CN108299491B - 3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑双烷基化的2‑3‑双烷基化‑2‑吲哚酮衍生物，结构式为式Ⅰ：
其中，R1和R2为卤素或H。还提供了该系列衍生物的制备方法，将N‑叔丁氧羰基‑2‑3‑双烷基化‑2‑吲哚酮衍生物与(E)‑1‑(三甲基甲硅烷)戊‑1,4‑二烯‑3‑酮通过迈克尔加成反应合成式I。本发明提供的3‑双烷基化的2‑3‑双烷基化‑2‑吲哚酮衍生物及其制备方法，解决了目前通过C3位上不带取代基的吲哚酮发生迈克尔加成反应时，只能得到C3位为螺环的3‑双烷基化‑2‑吲哚酮衍生物，大多数C3位为螺环的3‑双烷基化‑2‑吲哚酮衍生物只在药物活性领域有较多应用，在其他领域例如生物探针等鲜有研究，且螺环结构可塑性较差，不能以该结构为基础生成更多的化学结构的技术问题。
Description
技术领域
本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物及其制备方法。
背景技术
2-吲哚酮及其衍生物在广泛存在于天然化合物中，具有独特的化学和生理药理活性,在医药、农药等方面具有重要应用,如制备抗炎、抗肿瘤、抗癌、杀虫、除草等活性。通过人工合成可以得到大量的以2-吲哚酮为骨架的新化合物，一方面可以弥补天然资源的不足，另一方面为解决构效关系，更加合理的分析药物活性因素提供帮助。
目前，2-3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物与二烯酮的迈克尔加成主要有两大类，一、吲哚酮C3位上带有一个取代基时，吲哚酮与二烯酮发生一次迈克尔加成生成，可以得到C3位为直链的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物；二、吲哚酮C3位上不带取代基时，吲哚酮与二烯酮发生两次迈克尔加成生成，得到C3位为螺环的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物。在此基础上，人工合成出了很多新的2-3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，极大的丰富3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的种类，从中也发现了许多具有潜在药物活性的化合物。但是，在吲哚酮的C3位上不带取代基时，与二烯酮发生迈克尔加成反应而产生C3位为直链的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物目前还没有报道过。
发明内容
本发明提供了一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物及其制备方法，解决了目前通过C3位上不带取代基的吲哚酮发生迈克尔加成反应时，只能得到C3位为螺环的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，大多数C3位为螺环的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物只在药物活性领域有较多应用，在其他领域例如生物探针等鲜有研究，且螺环结构可塑性较差，不能以该结构为基础生成更多的化学结构的技术问题。
本发明提供了一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，其结构式为式Ⅰ：
其中，R1和R2为卤素或H。
优选的，所述3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物为
本发明还提供了一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将对甲硫酚与乙烯基三甲基硅烷为原料通过缩合反应生成三甲基(2-(对甲苯基硫基)乙基)硅烷；
步骤2：将所述三甲基(2-(对甲苯基硫基)乙基)硅烷通过氧化反应生成三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷；
步骤3：将所述三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷通过加成反应生成4-(对甲苯磺酰基)-6-(三甲基硅烷基)己-1-烯-3-醇；
步骤4：将所述4-(对甲苯磺酰基)-6-(三甲基硅烷基)己-1-烯-3-醇通过消除反应生成(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-醇；
步骤5：将所述(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-醇氧化成(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮；
步骤6：将式II通过酰化反应生成式III；
步骤7：将所述式III与所述(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮，通过迈克尔加成反应生成3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物。
优选的，步骤7中将所述式III与所述(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮，通过迈克尔加成反应生成所述3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，具体为在所述式III与所述(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮的混合溶液中加入相转移催化剂与碱，生成所述3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物。
优选的，所述式III与所述(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮的混合溶液的溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一种或多种。
优选的，所述相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂。
优选的，所述季铵盐相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
优选的，所述式III、所述(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮、所述碱和所述相转移催化剂的摩尔比为1:2:1:(0.01～1)。
优选的，所述碱为醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钾。
优选的，步骤7中所述迈克尔加成反应的时间为10min～30h。
本发明通过C3位上不带取代基的吲哚酮与二烯酮发生迈克尔加成反应而产生C3位为直链的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，以该3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物为中间体，在直链结构的基础上可通过化学反应来生成更多的化学结构，扩大了3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的应用领域。此外，本发明提供的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法操作简单，绿色环保，副反应少，产率高，通过本方法制备的C3位为直链的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，纯度较高，且无其他杂峰，为吲哚酮在有机合成以及药物研发等领域提供了研究基础。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明三甲基(2-(对甲苯基硫基)乙基)硅烷(II)的核磁共振氢谱图；
图2为本发明三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷(III)的核磁共振氢谱图；
图3为本发明(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮(IV)的核磁共振氢谱图；
图4为本发明N-叔丁氧羰基-2-吲哚酮(VI)的核磁共振氢谱图；
图5为本发明N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-2-吲哚酮(A)的核磁共振氢谱图；
图6为本发明N-叔丁氧羰基-5-氟-2-吲哚酮(VIII)的核磁共振氢谱图；
图7为本发明N-叔丁氧羰基-5-氟-2-吲哚酮(VIII)的13C核磁共振波谱图；
图8为本发明N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-5-氟-2-吲哚酮(B)的核磁共振氢谱图；
图9为本发明N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-5-氟-2-吲哚酮(B)的13C核磁共振波谱图；
图10为本发明N-叔丁氧羰基-5-溴-2-吲哚酮(X)的核磁共振氢谱图；
图11为本发明N-叔丁氧羰基-5-溴-2-吲哚酮(X)的13C核磁共振波谱图；
图12为本发明N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-5-溴-2-吲哚酮(C)的核磁共振氢谱图；
图13为本发明N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-5-溴-2-吲哚酮(C)的13C核磁共振波谱图；
图14为本发明N-叔丁氧羰基-6-溴-2-吲哚酮(XII)的核磁共振氢谱图；
图15为本发明N-叔丁氧羰基-6-溴-2-吲哚酮(XII)的13C核磁共振波谱图；
图16为本发明N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-6-溴-2-吲哚酮(D)的核磁共振氢谱图；
图17为本发明N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-6-溴-2-吲哚酮(D)的13C核磁共振波谱图。
具体实施方式
本发明实施例提供了3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物及其制备方法，解决了目前通过C3位上不带取代基的吲哚酮发生迈克尔加成反应时，只能得到C3位为螺环的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，大多数C3位为螺环的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物只在药物活性领域有较多应用，在其他领域例如生物探针等鲜有研究，且螺环结构可塑性较差，不能以该结构为基础生成更多的化学结构的技术问题。
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，结构式为式Ⅰ：
其中，R1、R2＝卤素或H。
上述3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物优选为
本发明还提供了一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，具体步骤为：
步骤1：将对甲硫酚与乙烯基三甲基硅烷为原料通过缩合反应生成三甲基(2-(对甲苯基硫基)乙基)硅烷，该缩合反应的缩合剂优选为偶氮二异丁腈。
步骤2：将三甲基(2-(对甲苯基硫基)乙基)硅烷通过氧化反应生成三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷，该氧化反应的氧化剂优选为高碘酸钠。
步骤3：将三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷与丙烯醛通过加成反应生成4-(对甲苯磺酰基)-6-(三甲基硅烷基)己-1-烯-3-醇，具体为三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷与丙烯醛的混合溶液中加入碱，发生加成反应；
上述碱优选为甲基锂，上述混合溶液的溶剂优选为无水四氢呋喃。
步骤4：将4-(对甲苯磺酰基)-6-(三甲基硅烷基)己-1-烯-3-醇通过消除反应生成(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-醇，具体为在四氯化碳下回流发生消除反应。
步骤5：将(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-醇氧化成(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮，该氧化反应的氧化剂优选为活性二氧化锰。
步骤6：将式II通过酰化反应生成式III，具体为先后将碱与二碳酸二叔丁酯加入到式II的溶液中，上述碱优选为碳酸氢钠，式II溶液的溶剂优选为四氢呋喃。
其中，式Ⅱ中的卤代化合物均采用市售产品。
步骤7：将式III与(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮，通过迈克尔加成反应生成3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物。
进一步的，步骤7中将式III与(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮，通过迈克尔加成反应生成3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，具体为在式III与(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮的混合溶液中加入相转移催化剂与碱，生成3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物。
进一步的，式III与(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮的混合溶液，具体为将式III和(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮溶解于有机溶剂中，该有机溶剂优选为乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种的或多种，更优选为乙醚。
进一步的，上述相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂。
进一步的，上述季铵盐相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵，更优选为四丁基溴化铵。
进一步的，式III：(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮：碱：相转移催化剂的投料比优选为1:2:1:(0.01～1),更优选为1:2:1:0.3。
进一步的，上述碱为醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钾，更优选为醋酸钾。
进一步的，步骤7中迈克尔加成反应的时间优选为10min～30h，更优选为20min。
为了更详细说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物及其制备方法进行具体地描述。
实施例1
1、三甲基(2-(对甲苯基硫基)乙基)硅烷(II)的合成
将5mmol对甲硫酚(1)与6mmol乙烯基三甲基硅烷(2)加入到圆底烧瓶中，加入0.05mmol缩合剂偶氮二异丁腈，升温到100℃，搅拌12h。待反应结束后冷却至室温，将所得产物进行硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯＝250:1为洗脱剂进行分离纯化，得到1041mg无色液体，产率为93％。
该产物三甲基(2-(对甲苯基硫基)乙基)硅烷(II)的核磁共振氢谱，如图1所示，为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),2.90(t,J＝8.8Hz,2H),2.30(s,3H),0.88(t,J＝8.8Hz,2H),0(s,9H)。
2、三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷(III)的合成
在200ml的烧杯中加入10mmol三甲基(2-(对甲苯基硫基)乙基)硅烷(II)和34ml甲醇，将烧杯放在0℃下搅拌均匀。将10mmol氧化剂高碘酸钠溶解于14ml水中制成高碘酸钠水溶液，在烧杯中缓慢加入高碘酸钠水溶液，在0℃下搅拌30min后，升温至室温继续搅拌12h，反应结束后将甲醇旋干，过滤，除去滤渣，用二氯甲烷溶液洗涤滤渣两次，滤液用二氯甲烷溶液萃取三次，收集并旋干滤液得到产物三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷(III)，并用硅胶柱层析以正己烷：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂进行分离纯化，得到1961mg黄色液体,产率为82％。
该产物三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷(III)的核磁共振氢谱，如图2所示，为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),2.84-2.66(m,2H),2.43(s,3H),0.86-0.74(m,2H),0(s,9H)。
3、(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮(IV)的合成
(1)将10mmol三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷(III)在氮气环境下加入到圆底烧瓶中，并加入30ml无水四氢呋喃，在-70℃下逐滴加入11mmol甲基锂，搅拌30min后，缓慢加入11mmol丙烯醛，反应在-70℃下反应，用TLC(薄层色谱)跟踪反应，待原料反应完，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取三次，收集有机相并旋干溶剂，得到4-(对甲苯磺酰基)-6-(三甲基硅烷基)己-1-烯-3-醇。
(2)用50ml四氯化碳溶解所得4-(对甲苯磺酰基)-6-(三甲基硅烷基)己-1-烯-3-醇，升温至回流温度，搅拌30min后，将四氯化碳旋干除去，得到(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-醇。
(3)将(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-醇溶解于100ml二氯甲烷中，加入300mmol活性二氧化锰，室温下搅拌3h，反应结束后除去二氯甲烷，得到产物，用硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯＝10：1为洗脱剂进行分离纯化，得到862mg黄色液体，即(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮，总产率为56％。
该产物1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮(IV)的核磁共振氢谱，如图3所示为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.03(d,J＝20Hz,1H),6.58(d,J＝20Hz,1H),6.55(dd,J＝17.6Hz,1H),6.17(d,J＝17.6Hz,1H),5.70(d,J＝10.4Hz,1H),0(s,9H)。
4、N-叔丁氧羰基-2-吲哚酮(VI)的合成
将10mmol2-吲哚酮(V)溶解于15ml四氢呋喃溶液中，加入12mmol碳酸氢钠，在66℃下搅拌，再加入20mmol二碳酸二叔丁酯，用TLC跟踪反应至原料消失，用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相并旋干溶剂得到产物，用硅胶柱层析，以正己烷/乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂进行分离纯化，得到1628mg白色固体，即N-叔丁氧羰基-2吲哚酮(VI)，产率为70％。
该产物N-叔丁氧羰基-2-吲哚酮(VI)的核磁共振氢谱，如图4所示为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.78(d,J＝8Hz),7.30(t,J＝7.6Hz),7.24(d,J＝7.2Hz),3.65(s,2H),1.65(s,9H)。
5、N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-2-吲哚酮(A)的合成
将0.1mmolN-叔丁氧羰基-2-吲哚酮(VI)和0.1mmol(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮(IV)溶解于3ml乙醚溶液中，加入0.1mmol醋酸钾和0.03mmol四丁基溴化铵，常温下搅拌20min，反应结束后加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相并旋干溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂进行分离纯化，得到51.5mg白色固体，即N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-2-吲哚酮(A)产率为95％。
该产物N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-2-吲哚酮(A)的核磁共振氢谱，如图5所示为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.76(d,J＝8Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.80(d,J＝19.2Hz,2H),6.22(d,J＝19.2Hz,2H),2.44-2.34(m,2H),2.19-2.04(m,6H),1.57(s,9H),0(s,18H)；
该产物N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-2-吲哚酮(A)的13C核磁共振波谱，如图6所示为：
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝200.44,179.79,151.04，148.93,143.46，141.51，131.83，130.45，126.78，124.99，116.94，86.58，53.31，35.90，34.06，30.01，0.
实施例2
1、N-叔丁氧羰基-5-氟-2-吲哚酮(VIII)的合成
将4mmol5-氟-2-吲哚酮(VII)溶解于15ml四氢呋喃溶液中，加入12mmol碳酸氢钠，在66℃下搅拌，再加入8mmol二碳酸二叔丁酯，用TLC跟踪反应至原料消失，用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相并旋干溶剂得到产物，用硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂进行分离纯化，得到675mg白色固体，即N-叔丁氧羰基-5-氟-2-吲哚酮(VII)，产率为67％。
该产物N-叔丁氧羰基-5-氟-2-吲哚酮(VII)的13C核磁共振波谱，如图7所示为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.78(dd,J＝4.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.02-6.97(m,3H),3.65(s,2H),1.64(s,9H)
该产物N-叔丁氧羰基-5-氟-2-吲哚酮(VII)的核磁共振氢谱，如图6所示为：
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.51,160.91,158.50,149.13,136.99,124.96,124.87,116.34,116.26,114.69,114.46,111.90,111.65,84.56,36.64,28.09
2、N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-5-氟-2-吲哚酮(B)的合成
将0.1mmolN-叔丁氧羰基-5-氟-2-吲哚酮(VIII)和0.1mmol(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮(IV)溶解于3ml乙醚溶液中，加入0.1mmol醋酸钾和0.03mmol四丁基溴化铵,常温下搅拌20min,反应结束后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相并旋干溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析，以正己烷/乙酸乙酯＝5：1为洗脱剂进行分离纯化，得到44.1mg白色固体，即N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-5-氟-2-吲哚酮(B)，产率为79％。
本实施例所得产物的核磁共振氢谱，如图8所示为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.76(t,J＝4.8Hz,1H),6.92(td,J＝8.8Hz,J＝2.8Hz,1H),6.82(d,J＝19.2Hz,2H),6.78(dd,J＝2.8Hz,J＝8Hz,1H),6.23(d,J＝19.2Hz,2H),2.43-2.32(m,2H),2.18-1.97(m,6H),1.56(s,9H),0(s,18H)；
本实施例所得产物的13C核磁共振波谱，如图9所示为：
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝200.09,179.24,163.30,160.86,150.99,146.15,143.39,137.38,133.97,133.89,118.46,118.38,117.17,116.94,112.62,112.38,86.78,53.56,35.82,33.92,30.00,0.
实施例3
1、N-叔丁氧羰基-5-溴-2-吲哚酮(X)的合成
将4mmol5-溴-2-吲哚酮(IX)溶解于20ml四氢呋喃溶液中，加入4.8mmol碳酸氢钠，再加入8mmol二碳酸二叔丁酯,反应体系在66℃下搅拌，用TLC跟踪反应至原料消失，冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相并旋干溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂进行分离纯化得到670mg白色固体，产率为54％。
该产物N-叔丁氧羰基-5-溴-2-吲哚酮(X)的核磁共振氢谱，如图10所示为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),3.65(s,1H),1.64(s,9H)
该产物N-叔丁氧羰基-5-溴-2-吲哚酮(X)的13C核磁共振波谱图，如图11所示为：
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.10,149.00,140.05,131.08,127.31,125.26,117.20,116.69,84.79,36.25,28.09
2、N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-5-溴-2-吲哚酮(C)的合成
将0.1mmolN-叔丁氧羰基-5-溴-2-吲哚酮(X)和0.1mmol(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮(IV)溶解于3ml乙醚溶液中，加入0.1mmol醋酸钾和0.03mmol四丁基溴化铵,常温下搅拌20min,反应结束后加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相并旋干溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂进行分离纯化得到59.0mg白色固体，即N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-5-溴-2-吲哚酮(C),产率为95％。
本实施例所得产物的核磁共振氢谱，如图12所示为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd，J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),7.16(m,1H),6.82(d,J＝19.2Hz,2H),6.23(d,J＝19.2Hz,2H),2.42-2.31(m,2H),2.18-2.07(m,4H),2.05-1.97(m,2H),1.55(s,9H),0(s,18H)；
本实施例所得产物的13C核磁共振波谱，如图13所示为：
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝200.04,178.79,150.81,149.16,143.35,140.05,134.21,133.47,128.01,119.82,118.66,86.95,53.33,35.82,33.91,29.97,0
实施例4
1、N-叔丁氧羰基-6-溴-2-吲哚酮(XII)的合成
将4mmol6-溴-2-吲哚酮(XI)溶解于20ml四氢呋喃溶液中，加入4.8mmol碳酸氢钠，再加入8mmol二碳酸二叔丁酯，反应体系在66℃下搅拌，用TLC跟踪反应至原料消失，用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相并旋干溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂，进行分离纯化得到668mg白色固体，产率为54％。
该产物N-叔丁氧羰基-6-溴-2-吲哚酮(XII)的核磁共振氢谱，如图14所示为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝8.03(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),3.59(s,1H),1.64(s,9H)
该产物N-叔丁氧羰基-6-溴-2-吲哚酮(XII)的13C核磁共振波谱图，如图15所示为：
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.38,142.03,127.20,125.38,122.03,121.65,118.60,84.92,36.18,28.06
2、N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-6-溴-2-吲哚酮(D)的合成
将0.1mmolN-叔丁氧羰基-6-溴-2-吲哚酮(XII)和0.2mmol(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮(IV)溶解于3ml乙醚溶液中，加入0.1mmol醋酸钾和0.03mmol四丁基溴化铵，常温下搅拌20min，反应结束后加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相并旋干溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析，以正己烷：乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂进行分离纯化，得到60.0mg白色固体，即N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-6-溴-2-吲哚酮(D)，产率为97％。
本实施例所得产物的核磁共振氢谱，如图16所示为
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.23(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝19.2Hz,2H),6.21(d,J＝19.2Hz,2H),2.41-2.30(m,2H),2.17-1.99(m,6H),1.56(s,9H),0(s,18H)；
本实施例所得产物的13C核磁共振波谱，如图17所示为：
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝200.12,179.15,150.79,149.15,143.43,142.61,130.77,129.75,126.37,124.04,120.56,87.11,53.23,35.74,33.84,29.94,0
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，其特征在于，结构式为式Ⅰ：
所述3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物由式III化合物与（E）-1-（三甲基甲硅烷）戊-1,4-二烯-3-酮通过迈克尔加成反应制得；
其中，R1和R2为卤素或H。
2.根据权利要求1所述的一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，其特征在于，所述3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物为
3.一种如权利要求1所述的3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将对甲硫酚与乙烯基三甲基硅烷为原料通过缩合反应生成三甲基（2-（对甲苯基硫基）乙基）硅烷；
步骤2：将所述三甲基（2-（对甲苯基硫基）乙基）硅烷通过氧化反应生成三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷；
步骤3：将所述三甲基(2-(对甲苯磺酸基)乙基)硅烷通过加成反应生成4-（对甲苯磺酰基）-6-（三甲基硅烷基）己-1-烯-3-醇；
步骤4：将所述4-（对甲苯磺酰基）-6-（三甲基硅烷基）己-1-烯-3-醇通过消除反应生成（E）-1-（三甲基甲硅烷）戊-1,4-二烯-3-醇；
步骤5：将所述（E）-1-（三甲基甲硅烷）戊-1,4-二烯-3-醇氧化成（E）-1-（三甲基甲硅烷）戊-1,4-二烯-3-酮；
步骤6：将式II通过酰化反应生成式III；
步骤7：将所述式III与所述（E）-1-（三甲基甲硅烷）戊-1,4-二烯-3-酮，通过迈克尔加成反应生成3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物；
其中，R1和R2为卤素或H。
4.根据权利要求3所述的一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤7中将所述式III与所述（E）-1-（三甲基甲硅烷）戊-1,4-二烯-3-酮，通过迈克尔加成反应生成所述3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物，具体为在所述式III与所述（E）-1-（三甲基甲硅烷）戊-1,4-二烯-3-酮的混合溶液中加入相转移催化剂与碱，生成所述3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物。
5.根据权利要求4所述的一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述式III与所述（E）-1-（三甲基甲硅烷）戊-1,4-二烯-3-酮的混合溶液的溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂。
7.根据权利要求6所述的一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述季铵盐相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
8.根据权利要求4所述的一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述式III、所述（E）-1-（三甲基甲硅烷）戊-1,4-二烯-3-酮、所述碱和所述相转移催化剂的摩尔比为1:2:1:（0.01~1）。
9.根据权利要求4所述的一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钾。
10.根据权利要求3所述的一种3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤7中所述迈克尔加成反应的时间为10min~30h。
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