CN106749067A - 一种药物中间体2‑芳基取代四唑化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2‑芳基取代四唑化合物的合成方法，所述方法包括在催化剂、碱和配体的存在下，四唑化合物与芳基化合物在氧气和有机溶剂中反应，得到2‑芳基取代四唑化合物，实现了2‑芳基取代四唑化合物的高产率合成，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种药物中间体2-芳基取代四唑化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种生物活性中间体化合物的合成方法，更特别地涉及一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法，属于药物和有机化学合成技术领域。
背景技术
四唑结构的化合物在生物化学和制药工业上有非常重要的应用。2-芳基取代四唑类化合物表现出显著的生物学性质，例如丝氨酸蛋白酶抑制作用，G蛋白偶联受体激动作用等。其可以通过多种反应而进行基团的拓展和改变，从而在药物设计和官能团修饰中十分重要。
因此，开发2-芳基取代四唑类化合物的合成方法日益受到科学工作者的关注与重视，人们对其进行了大量的研究，并取得了一定的成果。迄今为止，现有技术中已经报道了多种有关2-芳基取代四唑化合物的合成方法。
然而，现有的这些方法却仍存在着一些缺陷，例如产物产率较低、环境污染、操作复杂、成本高昂等，并且由于四唑具有爆炸性，四唑类药物的合成受到限制，严重影响其大规模生产和应用。
为了克服现有技术中2-芳基取代四唑化合物合成方法存在的上述产率较低、环境污染、操作复杂、成本高昂等缺陷，本发明人对该类化合物的制备方法进行了深入的研究，从而获得一种2-芳基取代四唑化合物的高产率合成方法。
本发明提供了一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法，所述方法通过特定的底物选择和独特的催化反应体系，从而实现了2-芳基取代四唑化合物的高产率合成，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
发明内容
为克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法，包括以下步骤：在催化剂、碱和配体的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在氧气和有机溶剂中反应，得到式(III)的2-芳基取代四唑化合物。
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或取代的芳基，所述取代基选自C1-C6烷基或卤素。
本发明提供了一种式(III)所示化合物的合成方法，所述方法包括：式(I)化合物和式(II)化合物在催化剂、碱和配体存在下，在氧气和有机溶剂中0-50℃下反应6-12小时，反应完毕后加入氨水溶液，并用二氯甲烷萃取有机相，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，将所得粘稠残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，即得所述式(III)化合物。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比1:1-2的银化合物与三苯基膦溴化亚铜的混合物。
其中，所述银化合物为对甲苯磺酸银、乙酸银、三氟乙酸银中的任意一种，最优选为三氟乙酸银。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺或吡啶中的任意一种，最优选为吡啶。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为结构式为L1的化合物。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、苯、1,4-二氧六环中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合溶剂。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1.2、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.2，例如可为1:0.1、1:0.12或1:0.18。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-5，例如可为1:1.5、1:2或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.05-0.2，例如可为1:0.12、1:0.16或1:0.18。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为0-50℃，例如20-30℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-12小时，例如6小时、8小时、10小时。
在本发明的所述合成方法中，上述使用的所有物料都可以通过多种商业渠道而购买得到，再此不再进行详细描述。
综上所述，本发明提供了一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法，所述方法通过本发明的催化剂和配体的综合协同和相互促进，从而实现了2-芳基取代四唑化合物的高产率合成，适合大规模生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在0℃下，在反应器中加入20 ml体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1 mmol上式(I)化合物、2.0 mmol上式(II)化合物、0.06 mmol 三氟乙酸银和0.1mmol三苯基膦溴化亚铜、0.2 mmol配体L1和3.0 mmol 吡啶，在氧气下室温搅拌反应8小时。反应完成后，加入8％氨水溶液并用二氯甲烷萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比2:3的二氯甲烷与己烷的混合物，即得上述式(III)化合物，产率为92.6%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 8.10−8.07 (2H, m), 7.59−7.49(3H, m);
实施例2
在0℃下，在反应器中加入20 ml体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1 mmol上式(I)化合物、1.8 mmol上式(II)化合物、0.06 mmol 三氟乙酸银和0.08mmol三苯基膦溴化亚铜、0.16 mmol配体L1和3.0 mmol 吡啶，在氧气下室温搅拌反应6小时。反应完成后，加入8％氨水溶液并用二氯甲烷萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比1:3的二氯甲烷与己烷的混合物，即得上述式(III)化合物，产率为95.5%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.29−8.20 (4H, m), 7.63−7.50 (6H, m)。
实施例3
在0℃下，在反应器中加入20 ml体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1 mmol上式(I)化合物、2.0 mmol上式(II)化合物、0.06 mmol 三氟乙酸银和0.06mmol三苯基膦溴化亚铜、0.14 mmol配体L1和3.0 mmol 吡啶，在氧气下室温搅拌反应10小时。反应完成后，加入8％氨水溶液并用二氯甲烷萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比6:1的二氯甲烷与己烷的混合物，即得上述式(III)化合物，产率为93.7%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.98 (2H, d, J = 9.6 Hz),7.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.89 (3H, s), 2.61 (3H, s)。
实施例4
在0℃下，在反应器中加入20 ml体积比2:1的二氯甲烷与乙腈的混合有机溶剂，依次向其中加入1 mmol上式(I)化合物、2.0 mmol上式(II)化合物、0.08 mmol 三氟乙酸银和0.1mmol三苯基膦溴化亚铜、0.2 mmol配体L1和3.0 mmol 吡啶，在氧气下室温搅拌反应8小时。反应完成后，加入8％氨水溶液并用二氯甲烷萃取，有机相除去溶剂，将所得残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，洗脱溶剂为体积比1:2的二氯甲烷与己烷的混合物，即得上述式(III)化合物，产率为93.5%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.04 (2H, d, J = 9.2 Hz),7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.64 (3H, s)。
实施例5-20：
分别将实施例1-4中的双组分催化剂中的三氟乙酸银替换为甲苯磺酸银，其它操作均相同，从而得到实施例5-8。
分别将实施例1-4中的双组分催化剂中的三氟乙酸银替换为乙酸银，其它操作均相同，从而得到实施例9-12。
分别将实施例1-4中的双组分催化剂替换为仅保留单一组分三氟乙酸银，其它操作均相同，从而得到实施例13-16。
分别将实施例1-4中的双组分催化剂替换为仅保留单一组分三苯基膦溴化亚铜，其它操作均相同，从而得到实施例17-20。
结果见下表1。
表1
上述结果表明，当单独使用银催化剂或铜催化剂时，产物产率有显著的降低，同时使用两种催化剂时产生协同作用，该类反应能够取得更好的产率结果，两种催化剂共同作用取得了优异的催化效果。
实施例21-24：
在实施例21-24中，分别将实施例1或3中的混合有机溶剂替换为单一溶剂，其它操作均相同，进行反应得到产物的产率分别相比于实施例1-4有所降低，如下表2所示，表明溶剂选择对于该反应的结果有一定的影响，当采用混合溶剂时能达到相对较好的效果。
表2
实施例25-28：
在实施例25-28中，将实施例1-4中的配体L1 省略(其它仍按照原实施例方法)，进行反应分别得到产物的产率为58.7-69.1%，相比于实施例1-4有很大程度的降低，这证明配体L1的存在，可以提高催化剂的催化效果，在很大程度上改善反应效果。表明催化反应体系中配体与催化剂产生配合作用，从而促进了催化效果，促进反应的进行，获得较高产率。
综上所述，本发明提供了一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法，实现了2-芳基取代四唑化合物的高产率合成，适合大规模生产，具有良好的应用前景。

Claims (9)

1.一种2-芳基取代四唑化合物的合成方法，包括以下步骤：在催化剂、碱和配体的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在氧气和有机溶剂中反应，得到式(III)的2-芳基取代四唑化合物，所述催化剂由银化合物与三苯基膦溴化亚铜组成；
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或取代的芳基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述银化合物为对甲苯磺酸银、乙酸银、三氟乙酸银中的任意一种，优选三氟乙酸银。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺或吡啶中的任意一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述配体为结构式为L1的化合物。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、苯、1,4-二氧六环中的任意一种或任意多种的混合物，优选二氯甲烷与乙腈的混合溶剂。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-3。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.2。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.05-0.2。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：式(I)化合物和式(II)化合物在催化剂、碱和配体存在下，在氧气和有机溶剂中0-50℃下反应6-12小时，反应完毕后加入氨水溶液，并用二氯甲烷萃取机相，减压蒸馏，将所得粘稠残余物经300-400目硅胶柱色谱分离，得所述式(III)化合物。
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