CN106748858B - 一种乙醛酰胺化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种乙醛酰胺化合物的制备方法，所述方法包括式芳基炔基化合物与胺在氧化剂、催化剂和配体的存在下，在有机溶剂中反应，得到乙醛酰胺化合物。本发明的方法实现了乙醛酰胺化合物的高产率合成，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物活性中间体化合物的制备方法，更特别地涉及一种药物中间体乙醛酰胺化合物的制备方法，属于药物和有机化学合成技术领域。
背景技术
乙醛酰胺化合物是许多活性生物分子的重要组成结构和重要的合成中间体，可以很容易地合成得到其他活性化合物，特别是合成得到杂环化合物，其本身也表现出显著的生物活性，例如在抗肿瘤药物中应用。
乙醛酰胺化合物的制备方法日益受到科学工作者的关注与重视，人们对其进行了大量的研究，并取得了一定的成果。迄今为止，现有技术中已经报道了有关乙醛酰胺化合物的制备方法，然而，现有的这些方法却仍存在着一些缺陷，例如产物产率较低、操作复杂、成本高昂等，影响其大规模生产和应用。因此研究乙醛酰胺类化合物的新的制备方法，在制药工业上有非常重要的应用。为了克服现有技术中乙醛酰胺化合物制备方法存在的上述缺陷，本发明对乙醛酰胺化合物的制备方法进行了深入的研究，从而获得一种乙醛酰胺化合物的高产率制备方法。
本发明提供了一种乙醛酰胺化合物的制备方法，该方法通过本发明的底物选择、催化剂和配体的综合协同和相互促进，从而实现了乙醛酰胺化合物的高产率合成，适合大规模生产，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
发明内容
本发明提供了一种乙醛酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：式(I)化合物与胺在氧化剂、催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(II)的乙醛酰胺化合物。
其中，所述胺的结构式为NH2R'。
其中，R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；R'选自C1-C12烷基。
本发明提供了一种式(II)所示化合物的制备方法，所述方法包括：式(I)化合物与胺在氧化剂、催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中20-80℃下反应，反应完成后，将反应混合物浓缩并蒸发至干。将残余物溶于氯仿中，用水洗涤。有机将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发除去溶剂，将所得残余物经硅胶柱色谱分离，即得所述式(II)的乙醛酰胺化合物。
本发明提供了一种式(II)所示化合物的制备方法,包括：式(I')化合物与叔丁胺在氧化剂、铑催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(II')的乙醛酰胺化合物，
R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或硝基。
在本发明的所述制备方法中，所述卤素为卤族元素，例如F、Cl、Br或I。
在本发明的所述制备方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述制备方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述制备方法中，所述C1-C6卤代烷基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基被卤素原子部分取代或全部取代后得到的基团。
在本发明的所述制备方法中，所述催化剂为铑催化剂，选自三(三苯基膦)氯化铑、三乙酰丙酮铑、二(三苯基膦)羰基氯化铑、三苯基膦羰基乙酰丙酮铑，优选三苯基膦羰基乙酰丙酮铑。
在本发明的所述制备方法中，所述配体为结构式为L1或L2的化合物
在本发明的所述制备方法中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二乙胺、三乙胺或吡啶中的任意一种，优选三乙胺。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为二乙酸碘苯、双(三氟乙酸)碘苯或叔丁基过氧化氢中的任意一种，最优选为双(三氟乙酸)碘苯。
在本发明的所述制备方法中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈、苯、甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种或任意多种的混合物，优选二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或三氯甲烷。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定。
在本发明的所述制备方法中，所述式(I)化合物与胺的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1.2、1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述制备方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。
在本发明的所述制备方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-4，例如可为1:1.5、1:2或1:3。
在本发明的所述制备方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2.5、1:3或1:3.5。
在本发明的所述制备方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.05-0.5，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述制备方法中，反应温度为40-80℃，优选50-60℃。
在本发明的所述制备方法中，反应时间为6-12小时，优选8-10小时。
在本发明的所述制备方法中，上述使用的所有物料均可以通过多种商业渠道而购买得到，再此不再进行详细描述。
综上所述，本发明提供了一种乙醛酰胺化合物的制备方法，所述方法通过本发明的催化剂和配体的综合协同和相互促进，从而实现了乙醛酰胺化合物的高产率合成，适合大规模生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向反应器中加入20ml二甲基亚砜和1mmol上式(I-1)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.1mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮铑、0.1mmol配体L1、2mmol双(三氟乙酸)碘苯和1mmol三乙胺，60℃搅拌反应8小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并蒸发至干，将残余物溶于氯仿中，用水洗涤，有机将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发除去溶剂，将所得残余物经硅胶柱色谱分离，得上述式(II-1)化合物，产率为96.2％。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ9.58(s,1H,Ar-H)；8.12(d,8Hz,1H,Ar-H)；7.03(br s,2H,NH2)；6.79(br s,1H,CONH)；6.70(d,8Hz,1H,Ar-H)；1.40(s,9H,C(CH3)3)。
实施例2
向反应器中加入20ml二甲基亚砜和1mmol上式(I-2)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.15mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮铑、0.2mmol配体L1、3mmol双(三氟乙酸)碘苯和1.5mmol三乙胺，50℃搅拌反应8小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并蒸发至干，将残余物溶于氯仿中，用水洗涤，有机将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发除去溶剂，将所得残余物经硅胶柱色谱分离，得上述式(II-2)化合物，产率为95.3％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.44(s,1H,Ar-H)；7.18(d,8Hz,1H,Ar-H)；6.71(br s,1H,CONH)；6.59(d,8Hz,1H,Ar-H)；6.23(brs,2H,NH2)；1.42(s,9H,C(CH3)3)。
实施例3
向反应器中加入20ml二甲基亚砜和1mmol上式(I-3)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.1mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮铑、0.1mmol配体L2、2mmol双(三氟乙酸)碘苯和1.5mmol三乙胺，60℃搅拌反应8小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并蒸发至干，将残余物溶于氯仿中，用水洗涤，有机将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发除去溶剂，将所得残余物经硅胶柱色谱分离，得上述式(II-3)化合物，产率为93.8％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(s,1H,Ar-H)；7.12(d,8Hz,1H,Ar-H)；6.61(br s,1H,CONH)；6.56(d,8Hz,1H,Ar-H)；6.08(brs,2H,NH2)；2.19(s,3H,CH3)；1.41(s,9H,C(CH3)3)。
实施例4-5：
将实施例1中的催化剂三苯基膦羰基乙酰丙酮铑替换为三(三苯基膦)氯化铑，其它操作均相同，从而得到实施例4。
将实施例2中的催化剂三苯基膦羰基乙酰丙酮铑替换为三乙酰丙酮铑，其它操作均相同，从而得到实施例5。
结果如下表1所示。
表1
上述结果表明，使用铑催化剂时，产物也能获得较高的产率，而使用三苯基膦羰基乙酰丙酮铑作为催化剂时获得产物产率最高，三苯基膦羰基乙酰丙酮铑作为催化剂能够取得优异的催化效果，作为本发明制备方法催化剂的优选。
实施例6-7：
1、将实施例1中的双(三氟乙酸)碘苯替换为二乙酸碘苯，其它操作均相同，从而得到实施例6。
2、将实施例1中的双(三氟乙酸)碘苯替换为叔丁基过氧化氢，其它操作均相同，从而得到实施例7。
结果如下表2所示。
表2
可以看出，双(三氟乙酸)碘苯作为在氧化剂具有较好的产率效果，而其它氧化剂会导致产率的降低。
实施例8-10：
1、将实施例1中的三乙胺替换为氢氧化钠，其它操作均相同，从而得到实施例8。
2、将实施例1中的三乙胺替换为碳酸钾，其它操作均相同，从而得到实施例9。
3、将实施例1中的三乙胺替换为吡啶，其它操作均相同，从而得到实施例10。
结果如下表3所示。
表3
由此可见，使用三乙胺在本发明的制备方法中得到最好的效果，其它碱导致产率有显著的降低。
实施例10-12：
在实施例10-12中，分别将实施例1-3中的配体L1和L2省略，其它仍按照原实施例方法，进行反应分别得到产物的产率为42-55％，相比于实施例1-4有很大程度的降低，这表明配体的存在，可以在很大程度上改善反应，提高催化剂的催化效果，这是由于催化反应体系中配体与催化剂产生配合作用，从而促进反应的进行，能够获得较高产率。
上述实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。同时，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种乙醛酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：式(I)化合物与胺在氧化剂、铑催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(II)的乙醛酰胺化合物，
R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
所述胺的结构式为NH2R'；R'选自C1-C12烷基；
所述铑催化剂选自三(三苯基膦)氯化铑、三乙酰丙酮铑、二(三苯基膦)羰基氯化铑或三苯基膦羰基乙酰丙酮铑；所述配体为结构式为L1或L2的化合物所述氧化剂选自二乙酸碘苯、双(三氟乙酸)碘苯或叔丁基过氧化氢中的任意一种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述铑催化剂选自三苯基膦羰基乙酰丙酮铑。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂选自双(三氟乙酸)碘苯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二乙胺、三乙胺或吡啶中的任意一种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自三乙胺。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈、苯、甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种或任意多种的混合物。
7.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5。
8.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.05-0.5。
9.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：反应温度为40-80℃，反应时间为6-12小时。
10.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：式(I')化合物与叔丁胺在氧化剂、铑催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(II')的乙醛酰胺化合物，
R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或硝基。
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