CN113121438A - 一种异喹啉酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种异喹啉酮类化合物的制备方法。具体地，本发明一种制备式2化合物的方法，所述的方法包括步骤：式b化合物与甲基化试剂反应得到式2化合物。本发明所述的方法用于制备异喹啉酮类化合物(如罗沙司他)具有路线合理、方便易行、产率高、纯度高和适合工业化生产等优异效果。
Description
技术领域
本申请涉及药物化学领域，具体涉及一种异喹啉酮类化合物的制备方法。
背景技术
异喹啉酮类化合物在治疗肾性贫血方面具有优异的效果，如罗沙司他是一种治疗肾性贫血的疾病的一线药物。
罗沙司他，化学名[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，分子式为：C19H16N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：
罗沙司他是由珐博进(FibroGen)公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市。该药是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。罗沙司他为由慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。
然而，在的现有罗沙司他的制备技术中，反应路线往往需要在低温、高温、密闭加压条件下反应，反应条件苛刻，对工艺对设备要求较高，且反应路线长，副反应多，导致后续纯化困难，使得合成的罗沙司他的产率和纯度低，此外，现有的合成方法需要昂贵的催化剂，从而不利于工业化生产。
因此，本领域需要开发一种路线合理、方便易行、产率高、纯度高和适合工业化生产的异喹啉酮类化合物的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于开发一种路线合理、方便易行、产率高、纯度高和适合工业化生产的异喹啉酮类化合物(如罗沙司他)的合成方法。
本发明的第一方面，提供一种制备式2化合物的方法，所述的方法包括步骤：
(i)式b化合物与甲基化试剂反应得到式2化合物；
其中，X为O或NH；R为R1或R2；
R1为取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2为
其中n为1-6的正整数；
R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、或取代或未取代的3-12元杂环烷基；
所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；
所述的杂芳基、杂环烷基的杂环上各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，n为1、2、3、4、5或6。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1为甲基、苯基或萘基。
在另一优选例中，R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基。
在另一优选例中，R3和R4各自独立地为H。
在另一优选例中，n≥2时，各个R3相同或不同。
在另一优选例中，n≥2时，各个R4相同或不同。
在另一优选例中，当X为O时，R为R1。
在另一优选例中，当X为NH时，R为R2。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的甲基化试剂选自下组：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物选自下组：双氧水、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物为双氧水。
在另一优选例中，在所述的乙醛和过氧化物混合物中，所述的乙醛与所述的过氧化物的摩尔比为1-20:1，优选地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，最佳地3-7:1。
在另一优选例中，所述的甲基化试剂与式b化合物的摩尔比为0.5-25:1，优选地1-20:1，最优地2-15:1。
在另一优选例中，所述过氧化物与式b化合物的摩尔比为0.5-15:1，优选地1-10:1，更优地1-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述乙醛与式b化合物的摩尔比为1-30:1，优选地1-20:1，更优地1-15:1，更优地5-15:1，最优地8-12:1。
在另一优选例中，所述的过氧化叔丁醇与式b化合物的摩尔比为0.5-20:1，优选地1-10:1，更优地1-8:1，最优地2-6：1。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，将反应体系控制在-30℃～-5℃，较佳地-25℃～-15℃条件下，加入所述的甲基化试剂。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的反应在选自下组的溶剂存在下进行：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的反应在选自下组的还原剂存在下进行：铁盐。
在另一优选例中，所述的铁盐为二价铁盐(亚铁盐)。
在另一优选例中，所述的铁盐为硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁，或其组合。
在另一优选例中，所述的铁盐为硫酸亚铁。
在另一优选例中，所述的铁盐以铁盐的酸水溶液形式存在。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，所述的酸为硫酸。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，铁盐的浓度为0.1-1.0mmol/ml，较佳地0.3-0.6mmol/ml。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，酸为浓硫酸。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，酸和水的体积比为1:0.5-4，较佳地1:1-3，更佳地1:1.5-2.5。
在另一优选例中，所述还原剂与式b化合物的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述甲基化试剂与还原剂的摩尔比为0.5-20:1，优选地0.5-15:1，优选地0.5-10:1。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的反应的温度为-30℃～10℃，较佳地-30℃～0℃，更佳地-30℃～-5℃，更佳地-20℃～-5℃，最佳地-15℃～-5℃。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的反应的时间为2-12h，优选地2-8h，更优地3-5h。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，反应结束后，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液搅拌，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到式2化合物。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的式2化合物的收率≥85％。
在另一优选例中，当X为O时，R为R1时，所述的式2化合物为式2a化合物，所述的方法包括步骤(a1)：
(a1)在第一溶剂中，在还原剂的存在下，式1化合物与甲基化试剂反应生成式2a化合物；
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的甲基化试剂选自下组：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物选自下组：双氧水、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物为双氧水。
在另一优选例中，在所述的乙醛和过氧化物混合物中，所述的乙醛与所述的过氧化物的摩尔比为1-20:1，优选地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，最佳地3-7:1。
在另一优选例中，所述过氧化物与式1化合物的摩尔比为0.5-15:1，优选地1-10:1，更优地1-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述乙醛与式1化合物的摩尔比为1-30:1，优选地1-20:1，更优地1-15:1，更优地5-15:1，最优地8-12:1。
在另一优选例中，所述的过氧化叔丁醇式1化合物的摩尔比为0.5-20:1，优选地1-10:1，更优地1-8:1，最优地2-6：1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的甲基化试剂与式1化合物的摩尔比为0.5-25:1，优选地1-20:1，最优地2-15:1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，将反应体系控制在-30℃～-5℃，较佳地-25℃～-15℃条件下，加入所述的甲基化试剂。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述第一溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述第一溶剂为乙酸。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的还原剂为铁盐。
在另一优选例中，所述的铁盐为二价铁盐(亚铁盐)。
在另一优选例中，所述的铁盐为硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁，或其组合。
在另一优选例中，所述的铁盐为硫酸亚铁。
在另一优选例中，所述的铁盐以铁盐的酸水溶液形式存在。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，所述的酸为硫酸。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，铁盐的浓度为0.1-1.0mmol/ml，较佳地0.3-0.6mmol/ml。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，酸为浓硫酸。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，酸和水的体积比为1:0.5-4，较佳地1:1-3，更佳地1:1.5-2.5。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述还原剂与式1化合物的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述甲基化试剂与还原剂的摩尔比为0.5-20:1，优选地0.5-15:1，优选地0.5-10:1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的反应的温度为-30℃～10℃，较佳地-30℃～0℃，更佳地-30℃～-5℃，更佳地-20℃～-5℃，最佳地-15℃～-5℃。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的反应的时间为2-12h，优选地2-8h，更优地3-5h。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，反应结束后，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液搅拌，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到式2a化合物。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的式2a化合物的收率≥85％。
在另一优选例中，当X为NH时，R为R2时，所述的式2化合物为式2b化合物，所述的方法包括步骤(a1-a2)：
(a1)在第一溶剂中，在还原剂的存在下，式1化合物与甲基化试剂反应生成式2a化合物；
(a2)在第二溶剂中，在第一碱的作用下，式2a化合物与式A化合物反应生成式2b化合物；
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述第二溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述第二溶剂为乙腈。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述第一碱选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶中的一种或多种，优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述式A化合物与所述式2a化合物的摩尔比为1-4:1，优选为1.3-2.5:1。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述的第一碱与所述的所述式2a化合物的摩尔比为0.5-8:1，优选地1-5：1，更优地1.5-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述的第一碱与所述的所述式A化合物的的摩尔比为0.5-8:1，优选地1-5：1，更优地1-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述的反应的时间为4-12h，较佳地4-8h。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述的反应的温度为30-90℃，优选地50-80℃，更优地60-70℃。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，反应结束后，将反应液冷却至室温，加水调节pH至弱酸性，搅拌析晶，得到式2b化合物。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述的式2b化合物的收率≥85％。
在另一优选例中，当X为NH时，R为R2时，所述的式2化合物为式2b化合物，所述的方法包括步骤(b1-b2)：
(b1)在第三溶剂中，在第二碱的作用下，式1化合物与式A化合物反应生成式1b化合物；
(b2)在第四溶剂中，在还原剂的存在下，式1b化合物与甲基化试剂反应生成式2b化合物
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述第三溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述第三溶剂选为乙腈。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述第二碱选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述式A化合物与所述式1化合物的摩尔比为0.5-15，优选地1-10:1，更优地1-6:1，更优地1-4:1，最优地1.3-2.5:1。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的第二碱与所述的式1化合物的摩尔比为0.5-10，优选地1-8:1，更优地1-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的第二碱与所述式A化合物的摩尔比0.3-8:1，优选地0.5-5:1，更优地0.8-3:1，最优地1-1.6:1。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的反应为常压(1atm)反应。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的反应的温度为30-100℃，优选地40-80℃，更优地55-65℃。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的反应的时间为2-12h，优选地4-10h，更优地5-7h。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，反应结束后，反应液过滤，调节过滤pH至弱酸性，搅拌析晶，得到式Ib化合物。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的式2a化合物的收率≥85％。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的甲基化试剂选自下组：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物选自下组：双氧水、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物为双氧水。
在另一优选例中，在所述的乙醛和过氧化物混合物中，所述的乙醛与所述的过氧化物的摩尔比为1-20:1，优选地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，最佳地3-7:1。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的甲基化试剂与式1b化合物的摩尔比为0.5-25:1，优选地1-20:1，更优地0.5-20:1，更优地0.5-10:1，更优地0.5-6:1，最优地1-4：1。
在另一优选例中，所述过氧化物与式1b化合物的摩尔比为0.5-15:1，优选地1-10:1，更优地1-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述乙醛与式1b化合物的摩尔比为1-30:1，优选地1-20:1，更优地1-15:1，更优地5-15:1，最优地8-12:1。
在另一优选例中，所述的过氧化叔丁醇式1b化合物的摩尔比为0.5-20:1，优选地0.5-10:1，更优地0.5-6:1，最优地1-4：1。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述第四溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合。
在另一优选例中，所述第四溶剂为乙酸和四氢呋喃混合物。
在另一优选例中，所述第四溶剂为乙酸和四氢呋喃混合物，所述的乙酸与所述的四氢呋喃体积比为0.5-1.5：0.5-1.5，较佳地0.8-1.2：0.8-1.2。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的还原剂为铁盐。
在另一优选例中，所述的铁盐为二价铁盐(亚铁盐)。
在另一优选例中，所述的铁盐为硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁，或其组合。
在另一优选例中，所述的铁盐为硫酸亚铁。
在另一优选例中，所述的铁盐以铁盐的酸水溶液形式存在。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，所述的酸为硫酸。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，铁盐的浓度为0.1-1.0mmol/ml，较佳地0.3-0.6mmol/ml。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，酸为浓硫酸。
在另一优选例中，在铁盐的酸水溶液中，酸和水的体积比为1:0.5-4，较佳地1:1-3，更佳地1:1.5-2.5。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述还原剂与式1b化合物的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-2:1。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的反应的时间为2-12h，优选地2-8h，更优地3-5h。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的反应的温度为-30℃～10℃，较佳地-30℃～0℃，更佳地-30℃～-5℃，更佳地-20℃～-5℃，最佳地-15℃～-5℃。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述甲基化试剂与还原剂的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，将反应体系控制在-30℃～-5℃，较佳地-25℃～-15℃条件下，加入所述的甲基化试剂。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，反应结束后，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液搅拌，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到式2b化合物。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的式2b化合物的收率≥85％。
本发明第二方面，提供一种式2所述的化合物，
其中，X和R如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入的研究，意外地开发了一种异喹啉酮类化合物式2化合物的制备方法。本发明所述的式2化合物的制备方法具有反应步骤少、操作简便、原辅料成本低、环境友好、产率高、易于工业化等优势。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本实用新型所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”是基团上的氢原子被非氢原子基团，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物，即不会自发进行诸如环化、消除等转变的化合物。
如本文所用，“
”表示基团的连接位点。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C10烷基)指所述的烷基含有1-10个碳原子，例如，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的烷基和卤素如上所定义，当烷基前具有碳原子数限定(如卤代C1-C10烷基)指所述的烷基含有1-10个碳原子，例如，卤代C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的卤代烷基，代表性实例包括但不限于-CF3、-CHF2、单氟代异丙基、双氟代丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的环烷基具有3-12个环碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个环碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C6烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-6个碳原子。烷氧基的代表性示例包括(但不限于)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“烷硫基”指R-S-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷硫基前具有碳原子数限定，如C1-C6烷硫基指所述的烷硫基中的烷基具有1-6个碳原子。烷硫基的代表性示例包括(但不限于)：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，所述的卤代烷基素如上所定，例如，卤代C1-C6烷氧基指含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，代表性实例包括但不限于、单氟代甲氧基、单氟代乙氧基、双氟代丁氧基、或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷硫基”是指卤代烷基-S-，所述的卤代烷基素如上所定，例如，卤代C1-C6烷硫基指含有1-6个碳原子的卤代烷硫基，代表性实例包括但不限于、单氟代甲硫基、单氟代乙硫基、双氟代丁硫基、或类似基团。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的或部分不饱和的的环状基团(包含但不限于如4-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷基前有元数限定时，指的是杂环烷基的环原子个数，例如3-12元杂环烷基指的是具有3-12个环原子的杂环烷基，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环烷基可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的单环杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其它环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，是一种芳香环状烃类化合物基团，当芳基前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳基，则指所述的芳基具有6-12个环碳原子，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和或不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧、或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。如下是芳基代表性实例，包括但不限于：
术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系基团，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳基前有元数限定时，指的是杂芳基的环原子个数，例如5-12元杂芳基指的是具有5-12个环原子的杂芳基，代表性的例子包括但不限于：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。
如本文所用，术语“酯基”指具R-CO-O-基团或-CO-O-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酯基”是指C1-C3烷基-CO-O-结构的基团或者-CO-O-C1-C3烷基结构的基团，酯基的代表性示例包括(但不限于)：CH3COO-、C2H5COO-、C3H8COO-、(CH3)2CHCOO-、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H8，或类似基团。
如本文所用，术语“酰胺基”指具R-CO-N-基团或-CO-N-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酰胺基”是指C1-C3烷基-CO-N-结构的基团或者-CO-N-C1-C3烷基结构的基团，酰胺基的代表性示例包括(但不限于)：CH3CO-N-、C2H5CO-N-、C3H8CO-N-、(CH3)2CHCO-N-、-CO-N-CH3、-CO-N-C2H5、-CO-N-C3H8，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-OH。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换，其它类似定义的含义相同。
在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。术语“取代”是指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。
在本发明中，使用的缩写形式及其含义如下表1所述：
表1
式2化合物
本发明提供一种式2化合物，所述的式2化合物具有以下结构：
X为O或NH；R为R1或R2；
R1选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2为
其中n为1-6的正整数，R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，取代或未取代的3-12元杂环烷基；
所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；
所述的杂芳基、杂环烷基的杂环上各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，n为1、2、3、4、5或6。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1为甲基、苯基或萘基。
在另一优选例中，R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基。
在另一优选例中，R3和R4各自独立地为H。
在另一优选例中，n≥2时，各个R3相同或不同。
在另一优选例中，n≥2时，各个R4相同或不同。
在另一优选例中，当X为O时，R为R1。
在另一优选例中，当X为NH时，R为R2。
式2化合物的制备方法
本发明提供一种本发明所述的式2化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(i)式b化合物与甲基化试剂反应得到式2化合物；
在本发明的一个优选例中，所述步骤(i)中，所述的甲基化试剂包括(但不限于)：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物包括(但不限于)：双氧水、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物为双氧水。
在另一优选例中，在所述的乙醛和过氧化物混合物中，所述的乙醛与所述的过氧化物的摩尔比为1-20:1，优选地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，最佳地3-7:1。
在另一优选例中，所述的甲基化试剂与式b化合物的摩尔比为0.5-25:1，优选地1-20:1，最优地2-15:1。
在另一优选例中，所述过氧化物与式b化合物的摩尔比为0.5-15:1，优选地1-10:1，更优地1-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述乙醛与式b化合物的摩尔比为1-30:1，优选地1-20:1，更优地1-15:1，更优地5-15:1，最优地8-12:1。
在另一优选例中，所述的过氧化叔丁醇与式b化合物的摩尔比为0.5-20:1，优选地1-10:1，更优地1-8:1，最优地2-6：1。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，将反应体系控制在-30℃～-5℃，较佳地-25℃～-15℃条件下，加入所述的甲基化试剂。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的反应在选自下组的溶剂存在下进行：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的反应在选自下组的还原剂存在下进行：铁盐。
在另一优选例中，所述的铁盐为二价铁盐(亚铁盐)。
在另一优选例中，所述的铁盐为硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁，或其组合。
在另一优选例中，所述还原剂与式b化合物的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述甲基化试剂与还原剂的摩尔比为0.5-20:1，优选地0.5-15:1，优选地0.5-10:1。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的反应的温度为-30℃～10℃，较佳地-30℃～0℃，更佳地-30℃～-5℃，更佳地-20℃～-5℃，最佳地-15℃～-5℃。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的反应的时间为2-12h，优选地2-8h，更优地3-5h。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，反应结束后，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液搅拌，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到式2化合物。
在本发明的一个优选例中，当X为O时，R为R1时，所述的式2化合物为式2a化合物，所述的方法包括步骤(a1)：
(a1)在第一溶剂中，在还原剂的存在下，式1化合物与甲基化试剂反应生成式2a化合物；
在一个优选例中，所述步骤(a1)中，所述的甲基化试剂包括(但不限于)：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物包括(但不限于)：双氧水、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物为双氧水。
在另一优选例中，在所述的乙醛和过氧化物混合物中，所述的乙醛与所述的过氧化物的摩尔比为1-20:1，优选地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，最佳地3-7:1。
在另一优选例中，所述过氧化物与式1化合物的摩尔比为0.5-15:1，优选地1-10:1，更优地1-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述乙醛与式1化合物的摩尔比为1-30:1，优选地1-20:1，更优地1-15:1，更优地5-15:1，最优地8-12:1。
在另一优选例中，所述的过氧化叔丁醇式1化合物的摩尔比为0.5-20:1，优选地1-10:1，更优地1-8:1，最优地2-6：1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的甲基化试剂与式1化合物的摩尔比为0.5-25:1，优选地1-20:1，最优地2-15:1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，将反应体系控制在-30℃～-5℃，较佳地-25℃～-15℃条件下，加入所述的甲基化试剂。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述第一溶剂包括(但不限于)：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述第一溶剂为乙酸。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的还原剂为铁盐。
在另一优选例中，所述的铁盐为二价铁盐(亚铁盐)。
在另一优选例中，所述的铁盐为硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述还原剂与式1化合物的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述甲基化试剂与还原剂的摩尔比为0.5-20:1，优选地0.5-15:1，优选地0.5-10:1。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的反应的温度为-30℃～10℃，较佳地-30℃～0℃，更佳地-30℃～-5℃，更佳地-20℃～-5℃，最佳地-15℃～-5℃。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的反应的时间为2-12h，优选地2-8h，更优地3-5h。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，反应结束后，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液搅拌，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到式2a化合物。
在另一优选例中，所述步骤(a1)中，所述的式2a化合物的收率≥85％。
在本发明的另一优选例中，当X为NH时，R为R2时，所述的式2化合物为式2b化合物，所述的方法包括步骤(a1-a2)：
(a1)在第一溶剂中，在还原剂的存在下，式1化合物与甲基化试剂反应生成式2a化合物；
(a2)在第二溶剂中，在第一碱的作用下，式2a化合物与式A化合物反应生成式2b化合物；
在另一优选例中，所述的步骤(a1)如上本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述第二溶剂包括(但不限于)：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述第一碱包括(但不限于)：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶中的一种或多种，优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述式A化合物与所述式2a化合物的摩尔比为1-4:1，优选为1.3-2.5:1。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述的第一碱与所述的所述式2a化合物的摩尔比为0.5-8:1，优选地1-5：1，更优地1.5-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述的第一碱与所述的所述式A化合物的的摩尔比为0.5-8:1，优选地1-5：1，更优地1-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述的反应的时间为4-12h，较佳地4-8h。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，所述的反应的温度为30-90℃，优选地50-80℃，更优地60-70℃。
在另一优选例中，所述步骤(a2)中，反应结束后，将反应液冷却至室温，加水调节pH至弱酸性，搅拌析晶，得到式2b化合物。
在本发明的另一优选例中，当X为NH时，R为R2时，所述的式2化合物为式2b化合物，所述的方法包括步骤(b1-b2)：
(b1)在第三溶剂中，在第二碱的作用下，式1化合物与式A化合物反应生成式1b化合物；
(b2)在第四溶剂中，在还原剂的存在下，式1b化合物与甲基化试剂反应生成式2b化合物
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述第三溶剂包括(但不限于)：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述第二碱包括(但不限于)：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述式A化合物与所述式1化合物的摩尔比为0.5-15，优选地1-10:1，更优地1-6:1，更优地1-4:1，最优地1.3-2.5:1。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的第二碱与所述的式1化合物的摩尔比为0.5-10，优选地1-8:1，更优地1-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的第二碱与所述式A化合物的摩尔比0.3-8:1，优选地0.5-5:1，更优地0.8-3:1，最优地1-1.6:1。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的反应为常压反应。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的反应的温度为30-100℃，优选地40-80℃，更优地55-65℃。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，所述的反应的时间为2-12h，优选地4-10h，更优地5-7h。
在另一优选例中，所述步骤(b1)中，反应结束后，反应液过滤，调节过滤pH至弱酸性，搅拌析晶，得到式Ib化合物。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的甲基化试剂包括(但不限于)：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物包括(但不限于)：双氧水、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物，或其组合。
在另一优选例中，所述过氧化物为双氧水。
在另一优选例中，在所述的乙醛和过氧化物混合物中，所述的乙醛与所述的过氧化物的摩尔比为1-20:1，优选地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，最佳地3-7:1。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的甲基化试剂与式1b化合物的摩尔比为0.5-25:1，优选地1-20:1，更优地0.5-20:1，更优地0.5-10:1，更优地0.5-6:1，最优地1-4：1。
在另一优选例中，所述过氧化物与式1b化合物的摩尔比为0.5-15:1，优选地1-10:1，更优地1-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述乙醛与式1b化合物的摩尔比为1-30:1，优选地1-20:1，更优地1-15:1，更优地5-15:1，最优地8-12:1。
在另一优选例中，所述的过氧化叔丁醇式1b化合物的摩尔比为0.5-20:1，优选地0.5-10:1，更优地0.5-6:1，最优地1-4：1。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述第四溶剂包括(但不限于)：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合。
在另一优选例中，所述第四溶剂为乙酸和四氢呋喃混合物。
在另一优选例中，所述第四溶剂为乙酸和四氢呋喃混合物，所述的乙酸与所述的四氢呋喃体积比为0.5-1.5：0.5-1.5，较佳地0.8-1.2：0.8-1.2。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的还原剂为铁盐。
在另一优选例中，所述的铁盐为二价铁盐(亚铁盐)。
在另一优选例中，所述的铁盐为硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述还原剂与式1b化合物的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-2:1。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的反应的时间为2-12h，优选地2-8h，更优地3-5h。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的反应的温度为-30℃～10℃，较佳地-30℃～0℃，更佳地-30℃～-5℃，更佳地-20℃～-5℃，最佳地-15℃～-5℃。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述甲基化试剂与还原剂的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-3:1。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，将反应体系控制在-30℃～-5℃，较佳地-25℃～-15℃条件下，加入所述的甲基化试剂。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，反应结束后，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液搅拌，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到式2b化合物。
在另一优选例中，所述步骤(b2)中，所述的式2b化合物的收率≥85％。
本发明的主要优点包括：
1、本发明首次意外开发一种式2化合物(如罗沙司他)的制备方法，在所述的方法中，通过自由基反应，仅仅只要一步反应即可在异喹啉环1位上生成甲基基团，目前没有任何报道该技术，大大缩短了甲基化合成步骤，此外，式2化合物制备过程中涉及的氨解反应中，如式A化合物(如甘氨酸)的氨解反应，仅需在常压下加热即可完成，无需苛刻的合成条件，降低了制备工艺对设备的要求，简化了操作步骤，降低了安全隐患。
2、本发明所述的方法用于制备异喹啉酮类化合物(如罗沙司他)具有路线合理、方便易行、产率高、纯度高和适合工业化生产等优异效果
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(式1a-1化合物)(10g，33.9mmol)和乙酸(100ml)混合，缓慢滴加硫酸亚铁(68mmol)的硫酸水溶液(将硫酸亚铁用100ml水溶溶解，冰浴下滴加50ml浓硫酸得到硫酸亚铁的硫酸水溶液)，然后降温到-25℃加入乙醛(340mmol)，控温-25℃～-15℃，滴加双氧水(68mmol)滴毕后控温-15℃～-5℃反应3h，TLC板检测反应完成，加入硫代硫酸钠水溶液搅拌，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(式2a-1化合物)9.5g，收率90.7％，HPLC测定纯度98.1％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(m,3H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),3.90(s,3H).3.01(s,3H).
MSm/z(ESI)：310(M+1)。
实施例2
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸苯酯(式1a-2化合物)(12.1g，33.9mmol)和乙酸121ml、四氢呋喃121ml混合，缓慢滴加硫酸亚铁(68mmol)的硫酸水溶液(将硫酸亚铁用100ml水溶解，冰浴下滴加50ml浓硫酸得到硫酸亚铁的硫酸水溶液)，然后降温到-25℃，控温-25℃～-15℃滴加过氧化叔丁醇(135.6mmol)滴毕后控温-15℃～-5℃反应3h，TLC板检测反应完成，加入硫代硫酸钠水溶液搅拌，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(式2a-2化合物)10.8g，收率85.9％，HPLC测定纯度97.8％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(m,3H),7.36(m,3H),7.26(m,3H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H).3.13(s,3H).
MSm/z(ESI)：372(M+1)。
实施例3
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入乙腈中，缓慢滴加DBU(136mmol)，然后加入甘氨酸(7.66g，102mmol)，升温至65℃常压反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸22g，收率96％，HPLC测定纯度99.0％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝196.2Hz,2H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(m,3H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H).
MSm/z(ESI)：339(M+1)。
实施例4
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸苯酯(24.2g，68mmol)加入NMP中，缓慢滴加DIEA(252mmol)，然后加入甘氨酸(15.3g，204mmol)，滴毕后升温至100℃常压反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤，烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸21g，收率91％，HPLC测定纯度98.6％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝196.2Hz,2H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(m,3H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H).
MSm/z(ESI)：339(M+1)。
实施例5
将4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(10g，32.3mmol)加入乙腈中，缓慢滴加DBU(65mmol)，然后加入甘氨酸(3.64g，48.5mmol)，升温至65℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸10.5g，收率92％，纯度99.3％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝196.2Hz,2H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(m,3H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H),2.71(s,3H).
MSm/z(ESI)：353(M+1)。
实施例6
将4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸苯酯(12.0g，32.3mmol)加入NMP中，然后加入甘氨酸(4.85g，64.6mmol)，缓慢滴加DIEA(80.75mmol)，滴毕后升温至80℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，加水调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤，烘料得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸10g，收率87.6％，HPLC测定纯度99.1％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝196.2Hz,2H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(m,3H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H),2.71(s,3H).
MSm/z(ESI)：353(M+1)。
实施例7
室温下将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(20g，59mmol)和乙酸200ml、四氢呋喃200ml混合，缓慢滴加硫酸亚铁(68mmol)的硫酸水(将硫酸亚铁用100ml水溶清，冰浴下滴加50ml浓硫酸得到硫酸亚铁的硫酸水溶液)溶液，然后降温到-25℃，控温控温-25℃～-15℃滴加过氧化叔丁醇(118.2mmol)滴毕后控温-15℃～-5℃反应3h，TLC板检测反应完成，加入硫代硫酸钠水溶液搅拌，过滤，烘料得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸19.3g，收率92.6％，HPLC测定纯度99.4％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝196.2Hz,2H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(m,3H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H),2.71(s,3H).
MSm/z(ESI)：353(M+1)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种制备式2化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(i)式b化合物与甲基化试剂反应得到式2化合物；
其中，X为O或NH；R为R1或R2；
R1为取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2为
其中n为1-6的正整数；
R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、或取代或未取代的3-12元杂环烷基；
所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；
所述的杂芳基、杂环烷基的杂环上各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子。
2.如权利要要求1所述的的方法，其特征在于，R1选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基；和/或
R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基。
3.如权利要要求1所述的的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：
所述步骤(i)中，所述的甲基化试剂选自下组：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合；和/或
所述步骤(i)中，所述的反应在选自下组的溶剂存在下进行：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合；和/或
所述步骤(i)中，所述的反应在选自下组的还原剂存在下进行：铁盐。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当X为O时，R为R1时，所述的式2化合物为式2a化合物，所述的方法包括步骤(a1)：
(a1)在第一溶剂中，在还原剂的存在下，式1化合物与甲基化试剂反应生成式2a化合物；
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：
所述步骤(a1)中，所述的甲基化试剂选自下组：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合；
所述步骤(a1)中，所述第一溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合；
所述步骤(a1)中，所述的还原剂为铁盐；
所述步骤(a1)中，所述还原剂与式1化合物的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-3:1；和/或
所述步骤(a1)中，所述甲基化试剂与还原剂的摩尔比为0.5-20:1，优选地0.5-15:1，优选地0.5-10:1。
6.如权利要要求1所述的的方法，其特征在于，当X为NH时，R为R2时，所述的式2化合物为式2b化合物，所述的方法包括步骤(a1-a2)：
(a1)在第一溶剂中，在还原剂的存在下，式1化合物与甲基化试剂反应生成式2a化合物；
(a2)在第二溶剂中，在第一碱的作用下，式2a化合物与式A化合物反应生成式2b化合物；
7.如权利要要求6所述的的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：
所述步骤(a1)中，所述的甲基化试剂选自下组：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合；
所述步骤(a1)中，所述第一溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合；
所述步骤(a1)中，所述的还原剂为铁盐；
所述步骤(a1)中，所述还原剂与式1化合物的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-3:1；
所述步骤(a1)中，所述甲基化试剂与还原剂的摩尔比为0.5-20:1，优选地0.5-15:1，优选地0.5-10:1；
所述步骤(a2)中，所述第二溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中，或其组合；和/或
所述步骤(a2)中，所述第一碱选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶中的一种或多种，优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，或其组合。
8.如权利要要求1所述的的方法，其特征在于，当X为NH时，R为R2时，所述的式2化合物为式2b化合物，所述的方法包括步骤(b1-b2)：
(b1)在第三溶剂中，在第二碱的作用下，式1化合物与式A化合物反应生成式1b化合物；
(b2)在第四溶剂中，在还原剂的存在下，式1b化合物与甲基化试剂反应生成式2b化合物
9.如权利要要求8所述的的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：
所述步骤(b1)中，所述第三溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合；
所述步骤(b1)中，所述第二碱选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合；和/或
所述步骤(b1)中，所述的反应为常压反应。
10.如权利要要求8所述的的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：
所述步骤(b2)中，所述的甲基化试剂选自下组：过氧化叔丁醇、乙醛和过氧化物混合物，或其组合；
所述步骤(b2)中，所述第四溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸、1，4-二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙三醇，或其组合；
所述步骤(b2)中，所述的还原剂为铁盐；
所述还原剂与式1b化合物的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-2:1；和/或
所述步骤(b2)中，所述甲基化试剂与还原剂的摩尔比为0.5-10:1，优选地0.5-8:1，更优地0.5-5:1，最优地1-3:1。
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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