CN112794850B - 一种吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法 - Google Patents

一种吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吡啶并嘧啶‑2,4,5‑三酮类化合物的合成方法，该方法包括如下步骤：

Description

一种吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种吡啶并嘧啶-三酮类化合物的合成方法，尤其涉及一种吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法。
背景技术
吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮是一类重要的结构骨架，含有该骨架的化合物具有广泛的生物活性，可以被应用到创新药物的研究和开发中。例如，Kumar等人开发的一类用于治疗急性和慢性疼痛的TRAP1抑制剂含有吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮骨架(WO 2010125469)。目前，文献报道的用于合成吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的方法比较少，主要方法是从含嘧啶二酮的中间体出发通过多步反应构建嘧啶酮，如：通过含邻位甲基和腈基取代的中间体与缩醛发生缩合反应，然后在酸催化下发生关环反应得到(Heterocycles 1998,47,871-882；EP 244352A2；WO 2010125469 A1)，合成路径如下：
Figure GDA0004078538860000011
该方法中氮原子上的取代基R1和R2需要在关环前引入，比较固定和单一，因此，不利于化合物库的快速构建。
发明内容
发明目的：本发明的目的为提供一种高效地构建含有取代的吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮骨架的化合物库的吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法。
技术方案：本发明的吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：
Figure GDA0004078538860000012
将1当量式I所代表的化合物溶于溶剂中，分批加入1-5个当量的硝酸铈铵，加完以后，搅拌反应；反应完成以后，进行猝灭反应，浓缩蒸除溶剂，然后依次经过萃取、干燥、浓缩、层析或重结晶纯化得到式II所代表的化合物；
其中R1为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基及芳基甲基、取代或非取代的杂环芳基及杂环芳基甲基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的磺酰基中的一种或几种；R2为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基及芳基甲基、取代或非取代的杂环芳基及杂环芳基甲基、取代或非取代的烷氧羰基、取代或非取代的磺酰基中的一种或几种；R3为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基及环烷基甲基、取代或非取代的芳基甲基、取代或非取代的杂环芳基甲基中的一种或几种；R4为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的环烷基甲基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳基甲基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的杂环芳基甲基中的一种或几种；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、巯基、烷氧基、烷氨基或烷巯基中的一种或几种取代。
进一步地，猝灭反应为加入饱和亚硫酸钠进行猝灭反应。溶剂为乙腈和水的混合溶剂。通过TLC监测反应是否完成。两步浓缩均为减压浓缩。纯化方法为柱层析或重结晶。方法的产率为40％-85％。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)合成吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物所使用的原料简单易得，大大降低合成成本；(2)合成吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的产率非常高，有利于产业化生产；(3)实际应用性比较高，可以快速地构建含有吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮骨架的化合物库，应用到创新药物研发等领域。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
1-乙基-3-苄基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,5(1H，3H，6H)-三酮(II-1)的制备
Figure GDA0004078538860000021
将1-乙基-3-苄基-5-甲基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-1a)(0.20g,0.50mmol)和硝酸铈铵(1.37g,2.50mmol)溶于7.40mL混合溶剂(乙腈：水＝5:1-1:1)中，室温搅拌反应2h，TLC显示反应完成后，加入饱和亚硫酸水溶液淬灭反应，减压浓缩蒸除有机溶剂，然后萃取、干燥、减压浓缩，最后通过柱层析纯化得到白色固体(0.12g)，收率：80％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s,1H),7.37–7.20(m,5H),6.36(d,J＝9.1Hz,1H),5.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.35–4.18(m,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z:298.28[M+H]+。
将1,5-二乙基-3-苄基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-1b)(0.21g,0.50mmol)和硝酸铈铵(1.37g,2.50mmol)溶于7.40mL混合溶剂(乙腈：水＝30:7)中，室温搅拌反应2h，TLC显示反应完成后，加入饱和亚硫酸水溶液淬灭反应，减压浓缩蒸除有机溶剂，然后萃取、干燥、减压浓缩，最后通过柱层析纯化得到白色固体(0.12g)，收率：76％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s,1H),7.37–7.20(m,5H),6.36(d,J＝9.1Hz,1H),5.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.35–
4.18(m,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z:298.28[M+H]+。
实施例2
1-乙基-3-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,5(1H，3H，6H)-三酮(II-2)的制备
Figure GDA0004078538860000031
参照I-1的合成方法，由1-乙基-3,5-二甲基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-2a)(0.16g,0.50mmol)或1,5-二乙基-3-甲基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-2b)(0.17g,0.50mmol)和硝酸铈铵(1.37g,2.50mmol)反应得到粗品，然后经过柱层析纯化得到纯净白色固体，收率：75-78％。MS(ESI)m/z:222.12[M+H]+。
实施例3
1,3-二乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,5(1H，3H，6H)-三酮(II-3)的制备
Figure GDA0004078538860000041
参照I-1的合成方法，由1,3-二乙基-5-甲基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-3a)(0.17g,0.50mmol)或13,5-三乙基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-3b)(0.18g,0.50mmol)和硝酸铈铵(1.37g,2.50mmol)反应得到粗品，然后经过柱层析纯化得到纯净白色固体，收率：73-76％。MS(ESI)m/z:236.15[M+H]+。
实施例4
1-甲基-3-苄基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,5(1H，3H，6H)-三酮(II-4)的制备
Figure GDA0004078538860000042
参照I-1的合成方法，由1,5-二甲基-3-苄基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-4a)(0.19g,0.50mmol)或1-甲基-3-苄基-5-乙基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-4b)(0.20g,0.50mmol)和硝酸铈铵(1.37g,2.50mmol)反应得到粗品，然后经过柱层析纯化得到纯净白色固体，收率：78-82％。MS(ESI)m/z:284.13[M+H]+。
实施例5
1,3-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,5(1H，3H，6H)-三酮(II-5)的制备
Figure GDA0004078538860000051
参照I-1的合成方法，由1,3,5-三甲基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-5a)(0.15g,0.50mmol)或1,3-二甲基-5-乙基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-5b)(0.16g,0.50mmol)和硝酸铈铵(1.37g,2.50mmol)反应得到粗品，然后经过柱层析纯化得到纯净白色固体，收率：70-75％。MS(ESI)m/z:208.10[M+H]+。
实施例6
1-甲基-3-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,5(1H，3H，6H)-三酮(II-6)的制备
Figure GDA0004078538860000061
参照I-1的合成方法，由1,5-二甲基-3-乙基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-6a)(0.16g,0.50mmol)或1-甲基-3,5-二乙基-2,4-二氧代-1,3,4,5,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(I-6b)(0.17g,0.50mmol)和硝酸铈铵(1.37g,2.50mmol)反应得到粗品，然后经过柱层析纯化得到纯净白色固体，收率：68-72％。MS(ESI)m/z:222.11[M+H]+。

Claims (1)

1.一种吡啶并嘧啶-2,4,5-三酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0004078538850000011
将1当量式I所代表的化合物溶于溶剂中，分批加入1-10个当量的硝酸铈铵，加完以后，搅拌反应；反应完成以后，进行猝灭反应，浓缩蒸除溶剂，然后依次经过萃取、干燥、浓缩、层析或重结晶纯化得到式II所代表的化合物；其中R1为苄基、甲基或乙基；R2为甲基或乙基；R3为甲基或乙基；R4为叔丁基。
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