CN113135931B - 一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，该化合物的结构式为：
Figure DDA0003020242840000011
合成方法包括：1)将化合物B溶于四氢呋喃中，室温下加入还原剂，并在40℃下反应得到中间体C；2)室温下，向中间体C的四氢呋喃溶液中加入反应试剂，得到化合物A。本发明提供的合成过程中所用试剂均可商业化低价购买，该反应策略同样适用于其他类型细胞松弛素类似中间体产物衍生物的合成，从而对该类生物碱结构修饰、构效关系研究、新药开发及大量制备奠定基础。

Description

一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，更具体的说是涉及一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法。
背景技术
结构复杂多样的天然产物一直以来都是小分子药物发现的重要来源，尽管天然产物结构丰富多样但其自然来源往往十分有限，难以对其化学性质及生物活性开展深入研究，因此，如何简洁、高效、大量地获得具有特定结构天然产物及其类似物成为天然产物化学合成、生物合成及有机合成方法学的重要研究内容。
细胞松弛素(cytochalasan)是一类具有显著生物学功能的真菌多聚氨基酸杂合次级代谢产物。至今，该家族已经有400多种不同化合物被成功分离鉴定。细胞松弛素名称起源于希腊语kyto—意为“细胞”和chalasis—意为“放松”，其名称揭示了该类化合物的重要的生物学功能为抑制肌动蛋白微丝的活性。细胞松弛素类化合物其结构多样性使其具有广泛的生物学作用。由于细胞松弛素的主要作用靶点为微丝蛋白，其特定的作用机制会干扰几种细胞过程，例如胞质分裂，细胞内运动以及胞吞和胞吞作用，所以它们表现出强大的细胞毒性和抗菌活性。已经报道细胞松弛素的生物活性包括杀线虫活性，防污剂，和抗炎活性，还包括诱导白血病细胞凋亡，抑制血管生成，以及抗多药耐药细菌的活性。甚至一些细胞松弛素还具有抗HIV和植物毒性作用，而这些作用似乎并不直接与微丝有关。由于细胞松弛素类化合物有效的抗肿瘤特性，细胞松弛素作为抗癌药物候选天然产物引起了相当大的兴趣。但是，由于严重和非选择性细胞毒性，到目前为止还没有该类化合物用作肌动蛋白靶向药物进入临床试验。
为此，人们希望对细胞松弛素进行修饰研究，来改进它的生物活性和毒副作用。然而，目前已报道的细胞松弛素合成方法，普遍存在步骤多、产率低、试剂毒性大、价格昂贵等缺点，不足以满足对其修饰改进的需要。
目前细胞松弛素类骨架化合物尚未有可行的化学合成方法报道，而现有的生物发酵提取方法存在成本高，产量低，周期长，产物难以分离，纯度低等缺点。其文献报道的分离方法基本是只能从几十甚至几百克粗提物中最终分离得到毫克级产品，生物发酵方法效率低下。
因此，如何提供一种简单、高效、经济的一种细胞松弛素类化合物的合成方法，能够快速的完成细胞松弛素的合成，实现克级数量的制备是本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种高效、经济的细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，与现有技术相比，此方法成本低，生产周期短，可克级制备高纯度产品，生产效率高。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，该化合物flavipesine A结构式如化合物A所示：
Figure BDA0003020242820000021
合成路径如下：
Figure BDA0003020242820000031
具体步骤如下：
(1)将化合物B溶于四氢呋喃中，加入还原剂，然后在40-50℃下搅拌2-3h，搅拌速率为100-1000rpm；然后在室温下，经过滤，浓缩，纯化后得到中间体C；
(2)在中间体C的四氢呋喃溶液中加入反应试剂并在室温下搅拌3-4h，搅拌速率为100-1000rpm；然后经淬灭，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，纯化后即得所述化合物A。
本发明中化合物B的合成方法可参见文献Long,X；Ding,Y；Deng,J.Angew.Chem.,Int.Ed.2018,130,14417–14420。
优选的，上述步骤(1)和(2)均在无水无氧条件下进行。
优选的，步骤(1)中还原剂为锌粉和醋酸铵。
优选的，步骤(1)中化合物B、锌粉和醋酸铵的摩尔比为(1：10：12)～(1：20：22)，所述化合物B溶于四氢呋喃后的溶液浓度为0.01-0.5mol/L。
优选的，步骤(1)中过滤为硅藻土过滤；浓缩为减压浓缩，真空度为50-600mbar；所述纯化为硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析中的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，乙酸乙酯和石油醚的体积比为(50：50)～(100：0)。
优选的，步骤(2)中反应试剂为三氟甲磺酸钪。
优选的，步骤(2)中间体C和三氟甲磺酸钪的摩尔比为(1：4)～(1：8)；所述中间体C的四氢呋喃溶液浓度为0.01-0.5mol/L。
优选的，步骤(2)中淬灭为采用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，淬灭温度为15～35℃，淬灭时间为10-15min；萃取为乙酸乙酯萃取；洗涤为采用饱和氯化钠水溶液洗涤；干燥为无水硫酸钠干燥；过滤为减压过滤，真空度为50-600mbar；浓缩为减压浓缩，真空度为50-600mbar；纯化为半制备HPLC纯化，半制备HPLC纯化中的洗脱剂为乙腈和水，乙腈和水的体积比为(80：20)～(85：15)。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种新颖、高效、经济的细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，相比于生物发酵提取，此方法成本低，生产周期短，可克级制备高纯度产品，生产效率高；整个合成过程中所用试剂均可商业化低价购买，该反应策略同样适用于其他类型细胞松弛素类似中间体产物衍生物的合成，从而对该类生物碱结构修饰、构效关系研究、新药开发及大量制备奠定基础。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明实施例2制备的中间体C氢谱图；
图2附图为本发明实施例2制备的中间体C碳谱图；
图3附图为本发明实施例2制备的化合物flavipesine A氢谱图；
图4附图为本发明实施例2制备的化合物flavipesine A碳谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明实施例1提供了本发明中所用到的化合物B的合成方法，具体如下：
Figure BDA0003020242820000051
冰浴下将对甲苯磺酸(2.27mmol)与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(2.34mmol)混合于15mL二氯甲烷溶液中，冰浴下继续搅拌(400rpm)10min后将这一混合物的二氯甲烷溶液加入到化合物D(0.38mmol)的7mL二氯甲烷溶液中，冰浴下继续搅拌(400rpm)1h，然后冰浴下用10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应(10min)，室温下用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤(500mbar)，并减压浓缩(150mbar)，得到的粗品用硅胶柱层析纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝30：70)得到化合物B(143mg,产率为94％)
化合物B的检测数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.25(d,J＝16.3Hz,1H),7.87(s,1H),6.46(d,J＝16.3Hz,1H),6.29(d,J＝11.2Hz,1H),5.40(s,1H),4.72(t,J＝7.2Hz,1H),3.70(d,J＝7.2Hz,1H),3.10(d,J＝4.3Hz,2H),2.69(d,J＝11.0Hz,1H),2.63–2.47(m,1H),2.33(d,J＝8.7Hz,2H),1.86–1.76(m,2H),1.77(s,3H),1.56–1.51(m,1H),1.29–1.25(m,2H),1.21(d,J＝7.3Hz,3H),1.18(s,3H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.79(d,J＝6.5Hz,3H)ppm；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ＝205.13,195.49,173.68,141.64,138.69,136.21,126.48,126.42,124.55,74.58,69.16,51.95,48.31,47.39,41.54,39.77,34.82,32.35,25.06,23.72,20.85,20.21,15.43,13.81ppm；
HRMS(m/z):[M+Na]+calcd for C24H33NO4Na+422.2307,found422.2302.
实施例2
一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，其合成路径具体如下：
Figure BDA0003020242820000061
具体步骤如下：
(1)室温下，将化合物B(0.075mmol)溶解在1.5mL无水四氢呋喃中，加入锌粉(0.90mmol)和醋酸铵(1.05mmol)，之后在40℃下搅拌(450rpm)2h，然后在室温下，经硅藻土过滤(500mbar)并减压浓缩(150mbar)得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为V乙酸乙酯：V石油醚＝50：50)得到中间体C(26.9mg,产率为89％)；
(2)室温下，将中间体C(0.05mmol)溶解在1mL无水四氢呋喃中，加入三氟甲磺酸钪(0.25mmol)，搅拌(450rpm)2h，然后在室温下用1mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应(10min)，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤(500mbar)，并减压浓缩(150mbar)得到粗品，粗品经半制备HPLC纯化(V乙腈：V水＝85：15)得到化合物A，即为flavipesine A(16.6mg，产率为83％)。
实施例3
Figure BDA0003020242820000062
(1)室温下，将化合物B(0.075mmol)溶解在0.15mL无水四氢呋喃中，加入锌粉(0.75mmol)和醋酸铵(0.90mmol)，之后在40℃下搅拌(450rpm)2h，然后在室温下经硅藻土过滤(500mbar)并减压浓缩(150mbar)得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝50：50)得到中间体C(22mg,产率为73％)；
(2)室温下，将中间体C(0.05mmol)溶解在0.1mL无水四氢呋喃中，加入三氟甲磺酸钪(0.20mmol)，搅拌(450rpm)2h，然后在室温下用1mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应(10min)，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤(500mbar)，并减压浓缩(150mbar)得到粗品，粗品经半制备HPLC纯化(V乙腈：V水＝85：15)得到化合物A，即为flavipesine A(15mg，产率为75％)。
实施例4
Figure BDA0003020242820000071
(1)室温下，将化合物B(0.075mmol)溶解在7.5mL无水四氢呋喃中，加入锌粉(1.5mmol)和醋酸铵(1.65mmol)，之后在40℃下搅拌(450rpm)2h，然后在室温下，经硅藻土过滤(500mbar)并减压浓缩(150mbar)得到粗品，得到的粗品用硅胶柱层析纯化(V乙酸乙酯：V石油醚＝50：50)得到中间体C(16mg,产率为53％)；
(2)室温下，将中间体C(0.05mmol)溶解在5mL无水四氢呋喃中，加入三氟甲磺酸钪(0.40mmol)，搅拌(450rpm)2h，然后在室温下用1mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应(10min)，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水硫酸钠干燥，减压过滤(500mbar)，并减压浓缩(150mbar)得到粗品，粗品经半制备HPLC纯化(V乙腈：V水＝85：15)得到化合物A，即为flavipesine A(13.6mg，产率为68％)。
实施例5
对实施例2中的合成的各化合物进行检测，检测数据如下：
其中，中间体C的检测数据如下：
图1为中间体C的氢谱图，具体谱峰值为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ＝6.44(s,1H),6.15(d,J＝11.0Hz,1H),5.35(s,1H),4.36(ddd,J＝18.9,11.9,3.1Hz,1H),4.22(s,1H),3.47(d,J＝5.1Hz,1H),3.25(d,J＝11.0Hz,1H),3.13(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),2.84(td,J＝12.1,3.6Hz,1H),2.69–2.57(m,2H),2.48–2.31(m,3H),2.24–2.14(m,2H),2.09–1.94(m,1H),1.74(s,3H),1.62–1.54(m,1H),1.36(s,3H),1.34–1.24(m,1H),1.27–1.18(m,2H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H).ppm；
图2为中间体C的碳谱图，具体谱峰值为：13C NMR(101MHz,Chloroform-d):δ＝209.81,209.25,176.48,139.56,137.02,126.11,125.08,74.59,68.79,55.35,51.19,48.96,42.30,37.27,35.52,33.90,32.91,30.64,25.24,23.79,21.53,18.70,13.58.ppm；
[α]26D＝-95(c＝0.25in CHCl3)；
IR(film):νmax＝3413,3194,2956,2941,2358,2331,1718,1685,1259,1057,1017,917,795,705cm-1；
HRMS(m/z):[M+H]+calcd for C24H36NO4:402.2644；found:402.2638.
化合物flavipesine A的检测数据如下：
图3为化合物flavipesine A的氢谱图，具体谱峰值为：1HNMR(400MHz,Methanol-d4):δ＝5.46(s,1H),4.88(overlapped,1H),4.43(s,1H),4.01(dd,J＝12.1,4.7Hz,1H),3.22(ddd,J＝9.6,4.5,2.3Hz,1H),3.15(d,J＝11.4Hz,1H),2.57(t,J＝7.0Hz,1H),2.34–2.25(m,2H),2.21–2.10(m,3H),2.00–1.87(m,2H),1.82–1.74(m,1H),1.75(s,3H),1.71–1.56(m,2H),1.48(ddd,J＝12.3,9.9,5.2Hz,1H),1.29–1.21(m,1H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H),1.22–1.09(m,1H),0.93(d,J＝3.6Hz,3H),0.91(d,J＝3.6Hz,3H)ppm；
图4为化合物flavipesine A的碳谱图，具体谱峰值为：13C NMR(151MHz,Methanol-d4):δ＝179.43,148.25,139.05,127.34,110.31,107.25,87.24,72.61,60.43,52.59,51.00,47.85,46.62,38.09,36.97,35.18,35.07,32.56,25.86,24.14,22.64,22.12,20.10,13.66ppm；
[α]26D＝+74.28(c＝0.54in MeOH)；
IR(film):νmax＝3401,3269,3081,2957,2936,2868,1678,1645,1455,1384,1303,1289,1055,902cm-1；
HRMS(m/z):[M+Na]+calcd for C24H35NO4Na+424.2458,found 424.2452.
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (5)

1.一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，所述化合物flavipesine A结构式如化合物A所示：
Figure FDA0003586022260000011
其特征在于，合成路径如下：
Figure FDA0003586022260000012
具体步骤如下：
(1)将化合物B溶于四氢呋喃中，加入还原剂，然后在40-50℃下搅拌2-3h，经过滤，浓缩，纯化后得到中间体C；
(2)在中间体C的四氢呋喃溶液中加入反应试剂并在室温下搅拌3-4h，然后经淬灭，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，纯化后即得所述化合物A；
其中，步骤(1)中所述还原剂为锌粉和醋酸铵；
步骤(2)中所述反应试剂为三氟甲磺酸钪。
2.根据权利要求1所述的一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物B、锌粉和醋酸铵的摩尔比为(1：10：12)～(1：20：22)，所述化合物B溶于四氢呋喃后的溶液浓度为0.01-0.5mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述过滤为硅藻土过滤；所述浓缩为减压浓缩，真空度为50-600mbar；所述纯化为硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析中的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为(50：50)～(100：0)。
4.根据权利要求1所述的一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述中间体C和三氟甲磺酸钪的摩尔比为(1：4)～(1：8)；所述中间体C的四氢呋喃溶液浓度为0.01-0.5mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述淬灭为采用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，淬灭温度为15～35℃，淬灭时间为10-15min；
所述萃取为乙酸乙酯萃取；
所述洗涤为采用饱和氯化钠水溶液洗涤；
所述干燥为无水硫酸钠干燥；
所述过滤为减压过滤，真空度为50-600mbar；
所述浓缩为减压浓缩，真空度为50-600mbar；
所述纯化为半制备HPLC纯化，所述半制备HPLC纯化中的洗脱剂为乙腈和水；所述乙腈和水的体积比为(80：20)～(85：15)。
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CN110863021A (zh) * 2019-12-02 2020-03-06 广西师范大学 一种细胞松弛素类化合物的制备方法和应用

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Flavipesines A and B and Asperchalasines E-H: Cytochalasans and Merocytochalasans from Aspergillus flavipes;Xiaotian Zhang 等;《Journal of Natural Products》;20190331;第82卷(第11期);第2994-3001页 *

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