CN103554224B - 一种特拉匹韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种特拉匹韦的制备方法。本发明所述制备方法以2‑甲酸吡嗪为起始原料，采用最小保护策略依次与L‑环己基甘氨酸、L‑叔亮氨酸和(1S,3aR,6aS)‑八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑羧酸进行合成最终得到化合物7，缩短了合成步骤。同时本发明采用化合物7与化合物8再与环丙烷缩合得到特拉匹韦避免了在合成的最后采用低收率的氧化反应，提高了合成收率，并且本发明所用原料价廉易得，反应条件温和，适合大规模生产。

Description

一种特拉匹韦的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种特拉匹韦的制备方法。
背景技术
特拉匹韦(telaprevir，VX-950)是由美国Vertex制药公司开发的用于治疗丙型肝炎的新药，于2011年5月23日获美国FDA批准上市，其商品名为Incivek。该药为口服片剂，是一种可逆性蛋白酶抑制剂，与聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林联合使用，可有效地抑制HVC病毒的复制，用于慢性丙型肝炎的治疗。
特拉匹韦英文化学名称：(1S,3aR,6aS)-N-[1(S)-[2-(cyclopropyl-amino)oxalyl]butyl]-2-[N-(pyrazin-2-ylcarbonyl)-L-cyclohexylglycyl-3-methyl-L-valyl]perhydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide；分子式：C36H53N7O6；相对分子质量：679.85；CAS登记号：402957-28-2，结构式如下：
专利US2005197299公开了一种特拉匹韦的合成方法以化合物Ⅰ为起始原料，经过氢化、脱水、水解等反应得到化合物Ⅷ，化合物Ⅷ和Ⅺ经过脱水缩合，氧化反应得到特拉匹韦，具体合成路线如下式所示：
然而上述专利US2005197299公开的方法多次使用钯碳，且化合物Ⅻ氧化形成特拉匹韦的收率较低，仅30～50%，成本较高，不适合规模化生产。
文献ChemCommun，2010，46(42):7918－7920和AngewChem，2010，49(12):2182－2184.报导了一种特拉匹韦的合成方法:以L-环己基氨乙酸甲酯和吡嗪羧酸为原料，经亲核取代、酯水解，再经过亲电取代、酯水解制得化合物2;以2-氨基-1-戊醇为原料经过Dess-Martin氧化、Passerini反应和脱水反应制得化合物3;最后，在单胺氧化酶作用下，将(3R，6S)-八氢环戊［c］吡咯氧化成化合物4，化合物4与化合物2、3进行缩合，合成特拉匹韦。具体合成路线如下式所示：
上述文献报导的方法需要使用到单胺氧化酶（MAO-N）,然而该试剂目前还没有实现商业化，因此该方法无法进行规模化生产。
另外专利CN201210363774和CN201210364829还公开了两种固相合成特拉匹韦的方法。固相方法因为需要过量投料，成本相对较高。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术的缺陷，提供一种收率高的特拉匹韦的制备方法。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种特拉匹韦的制备方法，包括：
步骤1：2-甲酸吡嗪依次与L-环己基甘氨酸、L-叔亮氨酸和(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸缩合最终得到化合物7；
步骤2：化合物7与化合物8发生缩合反应后得到化合物9，再和环丙胺缩合得到特拉匹韦；
优选的，步骤1所述缩合具体为在有机溶剂和缩合剂的作用下发生缩合反应。
优选的，步骤1所述缩合反应所述有机溶剂为THF、DMF或1,4-二氧六环。
优选的，步骤1所述缩合反应所述缩合剂为DCC和HONb。
优选的，步骤2所述化合物8的制备方法为化合物12溶于有机溶剂，在氧化剂的作用下发生氧化反应得到化合物13，然后化合物13在裂解剂的作用下脱除保护基得到化合物8；
优选的，步骤2所述化合物8的制备方法中所述有机溶剂为DCM。
优选的，步骤2所述化合物8的制备方法中所述氧化剂为DMP。
优选的，步骤2所述化合物8的制备方法中所述裂解剂为HCl/EA溶液。
优选的，步骤2所述化合物7和化合物8发生缩合反应具体为化合物7和HONb溶于1,4-二氧六环，在DCC存在下活化，然后和化合物8缩合得到化合物9。
优选的，步骤2所述化合物9和环丙胺缩合具体为化合物9和环丙胺溶于DCM，在DCC存在下缩合得到特拉匹韦。
本发明所述制备方法以2-甲酸吡嗪为起始原料，采用最小保护策略依次与L-环己基甘氨酸、L-叔亮氨酸和(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸进行合成最终得到化合物7，缩短了合成步骤。同时本发明采用化合物7与预先氧化制得的化合物8缩合后再与环丙烷缩合得到特拉匹韦避免了在合成的最后采用低收率的氧化反应，提高了合成收率，并且本发明所用原料价廉易得，反应条件温和，适合大规模生产。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种特拉匹韦的制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种特拉匹韦的制备方法，包括：
步骤1：2-甲酸吡嗪依次与L-环己基甘氨酸、L-叔亮氨酸和(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸缩合最终得到化合物7；
步骤2：化合物7与化合物8发生缩合反应后得到化合物9，再和环丙胺缩合得到特拉匹韦；
本发明所述特拉匹韦的制备方法步骤1以2-甲酸吡嗪为起始原料，依次与L-环己基甘氨酸、L-叔亮氨酸和(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸进行合成最终得到化合物7。
优选的，步骤1所述缩合具体为在有机溶剂和缩合剂的作用下发生缩合反应。
其中，所述有机溶剂优选为THF、DMF或1,4-二氧六环。所述缩合剂优选为DCC和HONb。
因此，本发明所述制备方法步骤1所述缩合的反应原理为含有羧基的化合物和HONb在DCC存在下进行反应，得到活化的羧酸酯，在将羧酸酯与含有的氨基化合物混合发生缩合反应得到相应的酰胺。其中，所述在DCC存在下进行反应的具体条件优选为冰浴搅拌1h，撤掉冰浴，室温搅拌2h。
上述反应完成后过滤，收集滤液得到活化的羧酸酯，然后加入到含有的氨基化合物与Na2CO3的混合溶液中发生缩合反应得到相应的酰胺。其中所述缩合反应的具体条件优选为室温反应2h～12h。进一步的，所述过滤收集得到活化的羧酸酯优选在冰浴的条件下加入到含有的氨基化合物与Na2CO3的混合溶液中。
在具体实施例中，本发明所述制备方法步骤1具体包括：
步骤a：2-甲酸吡嗪（化合物2）和HONb在DCC存在下冰浴搅拌1h，撤掉冰浴，室温搅拌2h，过滤，收集滤液；
步骤b：L-环己基甘氨酸（化合物1）和Na2CO3混合，冰浴条件下，滴加步骤a所得滤液，滴加完毕后，室温反应2h得到化合物3；
步骤c：化合物3和HONb在DCC存在下冰浴搅拌1h，撤掉冰浴，室温搅拌2h，过滤，收集滤液；
步骤d：L--叔亮氨酸（化合物4）和Na2CO3混合，冰浴条件下，滴加步骤c所得滤液，滴加完毕后，室温反应2h得到化合物5；
步骤e：化合物5和HONb在DCC存在下冰浴搅拌1h，撤掉冰浴，室温搅拌2h，过滤，收集滤液；
步骤f：(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸（化合物6）和Na2CO3混合，冰浴条件下，滴加步骤e所得滤液，滴加完毕后，室温反应2h得到化合物7。
其中，步骤1具体反应式如下：
进一步的，所述羧酸酯与含有的氨基化合物混合发生缩合反应得到的酰胺需要经过纯化获得。其中，所述纯化具体为真空浓缩掉THF，滤掉不溶物或有机溶剂萃取，水相中加入EA，饱和柠檬酸调PH至3，搅拌0.5h，分出有机相，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，重结晶即得。
在一些实施例中，所述化合物3的纯化具体为真空浓缩掉THF，加入EA，饱和柠檬酸调PH至3，搅拌0.5h，分出有机相，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的油状物用乙醚重结晶即得。
在一些实施例中，所述化合物5的纯化具体为真空浓缩掉THF，石油醚萃取2次，水相中加入EA，饱和柠檬酸调PH至3，搅拌0.5h，分出有机相，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的泡沫状固体用PE-EA重结晶即得。
在一些实施例中，所述化合物7的纯化具体为真空浓缩掉THF，加入EA,饱和柠檬酸调PH至3，搅拌0.5h，分出有机相，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的泡沫状固体用THF-PE重结晶即得。
本发明所述制备方法步骤2化合物7与预先氧化制得的化合物8缩合再与环丙烷缩合得到特拉匹韦，具体反应式如下：
其中，所述化合物8的制备方法为化合物12溶于有机溶剂，在氧化剂的作用下发生氧化反应得到化合物13，然后化合物13在裂解剂的作用下裂解脱除保护基得到化合物8。
进一步的，所述有机溶剂优选为DCM；所述氧化剂优选为DMP；所述裂解剂优选为HCl/EA溶液。具体反应式如下：
优选的，所述氧化反应的条件为室温搅拌反应2h。所述裂解的条件为冰浴条件下反应2h。
进一步的，所述化合物13和化合物8均需要经过纯化获得。其中所述化合物13的纯化具体为将反应液加入分液漏斗，去掉水相，有机相用饱和NaHCO3和饱和食盐水各洗3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，EA-PE结晶得到。所述化合物8的纯化具体为过滤收集析出的固体，EA洗涤2次，PE洗涤2次，真空干燥后得到。
进一步的，步骤2所述化合物7和化合物8发生缩合反应具体为化合物7和HONb溶于1,4-二氧六环，在DCC存在下活化，然后和化合物8缩合得到化合物9。其中，所述在DCC存在下活化的具体条件优选为冰浴搅拌1h，室温反应4h。
上述反应完成后过滤，收集滤液然后加入到化合物8中发生缩合反应。所述缩合反应的具体条件优选为冰浴搅拌反应1h，室温反应2h。进一步的，所述过滤收集的滤液优选在冰浴的条件下加入到含有的化合物8的水溶液中。作为优选，所述含有的化合物8的水溶液加碱溶液调PH至9。
进一步的，步骤2所述化合物9和环丙胺缩合具体为化合物9和环丙胺溶于DCM，在DCC存在下缩合得到特拉匹韦。其中，所述缩合反应的具体条件优选为室温搅拌反应2h。
进一步的，所述化合物9和得到特拉匹韦均需要经过纯化获得。其中所述化合物9的纯化具体为反应液浓缩掉1,4-二氧六环，加入DCM，柠檬酸调PH至3，室温搅拌30min，将反应液转移至分液漏斗中，去掉水相，有机相用10%的柠檬酸洗3次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸干燥，真空浓缩后用DCM-Et2O结晶得到。所述特拉匹韦的纯化具体为将反应液-20℃放置4h以上，过滤，滤渣用冰冻DCM洗涤2次，真空浓缩，残留物用EA-正己烷结晶2次得到。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
说明书和权利要求书中所使用的缩写的含义列于下表中：
缩写及英文 含义
DCC N,N’-二环己基碳二亚胺
HONb N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺
DCM 二氯甲烷
Et2O 无水乙醚
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
THF 四氢呋喃
NaHCO3 碳酸氢钠
H2O 水
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁试剂
Na2SO3 亚硫酸钠
实施例1：化合物3的制备
将2-甲酸吡嗪（2.48g，20mmol）和HONb(3.942g，22mmol)溶解于50mL THF中，冰浴条件下加入DCC(4.539g，22mmol)，保持冰浴搅拌1h，撤掉冰浴，室温搅拌2h，过滤，滤液待用。
将L-环己基甘氨酸（3.144g，20mmol）和Na2CO3(2.12g，20mmol)溶解在100mL H2O中，冰浴条件下，一边搅拌一边滴加上述滤液，滴加完毕后，室温反应2h。停止反应，真空浓缩掉THF，加入50mL EA,饱和柠檬酸调PH至3，搅拌0.5h，分出有机相，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到的油状物用乙醚重结晶，得到4.27g白色粉末状固体，收率：81%，MS：264(M+1)，286(M+23)，纯度：97.5%。
实施例2：化合物5的制备
将化合物3（2.63g，10mmol）和HONb(1.97g，11mmol)溶解于30mL THF中，冰浴条件下加入DCC(2.269g，11mmol)，保持冰浴搅拌1h，撤掉冰浴，室温搅拌2h，过滤，滤液待用。
将L--叔亮氨酸（1.311g，10mmol）和NaHCO3(1.768g，20mmol)溶解在50mL H2O中，冰浴条件下，一边搅拌一边滴加上述滤液，滴加完毕后，室温反应3h。停止反应，真空浓缩掉THF，石油醚萃取2次，水相中加入25mLEA,饱和柠檬酸调PH至3，搅拌0.5h，分出有机相，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到的泡沫状固体用PE-EA重结晶，得到2.64g白色晶状固体，收率：70%，MS：377(M+1)，399(M+23)，纯度：98%。
实施例3：化合物7的制备
将化合物5（1.88g，5mmol）和HONb(0.985g，5.5mmol)溶解于20mL THF中，冰浴条件下加入DCC(1.135g，5.5mmol)，保持冰浴搅拌1h，撤掉冰浴，室温搅拌4h，过滤，滤液待用。
将(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸（0.776g，5mmol）和K2CO3(0.691g，5mmol)溶解在10mL H2O中，冰浴条件下，一边搅拌一边滴加上述滤液，滴加完毕后，室温反应12h。停止反应，真空浓缩掉THF，滤掉不溶物，加入10mL EA，饱和柠檬酸调PH至3，搅拌0.5h，分出有机相，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到的泡沫状固体用THF-PE重结晶，五氧化二磷干燥，得到2g白色晶状固体，收率：78%，MS：514(M+1)，526(M+23)，纯度：96%。
实施例4：化合物8的制备
将化合物12（2.47g，10mmol）溶解在50mL DCM中，室温条件下加入DMP试剂（4.67g，11mmol），搅拌反应2h，加入20mL10%Na2SO3终止反应，将反应液加入分液漏斗，去掉水相，有机相用饱和NaHCO3和饱和食盐水各洗3次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，EA-PE结晶得到1.94g化合13，收率：79%，MS:246(M+1)，268(M+23)，纯度：95.7%。
将在-20℃冰冻过夜的1N HCl/EA溶液加入到装有化合物13（1.23g，5mmol）的圆底烧瓶中，冰浴条件下反应2h，过滤收集析出的固体，EA洗涤2次，PE洗涤2次，真空干燥后得到836mg化合8的盐酸盐，收率92%，MS：146（M+1），188(M+23)，纯度：96.1%。
实施例5：化合物9的制备
将化合物7（1.03g，2mmol）和HONb（394mg，2.2mmol）溶解在10mL1,4-二氧六环中，冰浴条件下加入DCC(454g，2.2mmol)，冰浴搅拌反应1h，恢复至室温反应4h，滤掉不溶物，滤液待用。
将化合物8的盐酸盐（363mg，2mmol）溶解在10mL水中，加NaHCO3调PH至9，冰浴条件下将上述滤液滴加到水溶液中，滴加完毕后继续冰浴搅拌反应1h，恢复至室温反应2h，浓缩掉1,4-二氧六环，加入10mL DCM，柠檬酸调PH至3，室温搅拌30min，将反应液转移至分液漏斗中，去掉水相，有机相用10%的柠檬酸洗3次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸干燥，真空浓缩后用DCM-Et2O结晶，得到1.08g化合物9，收率：84%，MS:642(M+1)，664(M+23)，纯度95.3%。
实施例6：特拉匹韦的制备
将化合物9（642mg，1mmol）和环丙胺（63mg，1.1mmol溶解在5mLDCM中，室温条件下加入DCC(227mg，1.1mmol)，搅拌反应2h。将反应液-20℃放置4h以上，过滤，滤渣用5mL冰冻DCM洗涤2次，真空浓缩，残留物用EA-正己烷结晶2次，得到483mg特拉匹韦，收率：71%，MS:680(M+1)，纯度：99.1%。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (1)

1.一种特拉匹韦的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1：2-甲酸吡嗪依次与L-环己基甘氨酸、L-叔亮氨酸和(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸缩合最终得到化合物7；
步骤2：化合物7与化合物8发生缩合反应后得到化合物9，再和环丙胺缩合得到特拉匹韦；
步骤1所述缩合具体为在有机溶剂和缩合剂的作用下发生缩合反应；
所述有机溶剂为THF、DMF或1,4-二氧六环；所述缩合剂为DCC和HONb；
步骤2所述化合物8的制备方法为化合物12溶于有机溶剂，在氧化剂的作用下发生氧化反应得到化合物13，然后化合物13在裂解剂的作用下脱除保护基得到化合物8；
其中，所述有机溶剂为DCM；所述氧化剂为DMP；所述裂解剂为HCl/EA溶液；
步骤2所述化合物7和化合物8发生缩合反应具体为化合物7和HONb溶于1,4-二氧六环，在DCC存在下活化，然后和化合物8缩合得到化合物9；
步骤2所述化合物9和环丙胺缩合具体为化合物9和环丙胺溶于DCM，在DCC存在下缩合得到特拉匹韦。
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