CN102617434B - 一锅法制备维达列汀 - Google Patents

一锅法制备维达列汀 Download PDF

Info

Publication number
CN102617434B
CN102617434B CN201210088062.3A CN201210088062A CN102617434B CN 102617434 B CN102617434 B CN 102617434B CN 201210088062 A CN201210088062 A CN 201210088062A CN 102617434 B CN102617434 B CN 102617434B
Authority
CN
China
Prior art keywords
milliliters
reaction solution
grams
add
drip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210088062.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102617434A (zh
Inventor
林国强
田平
吴诺毅
孙彩云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Best Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS filed Critical Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority to CN201210088062.3A priority Critical patent/CN102617434B/zh
Publication of CN102617434A publication Critical patent/CN102617434A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102617434B publication Critical patent/CN102617434B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明涉及一锅法制备维达列汀的工艺，采用一锅法，从而减少了纯化步骤，提高了产品收率，特别适合于工业生产。

Description

一锅法制备维达列汀
技术领域
本发明涉及一锅法制备维达列汀的工艺，该工艺最大的特点是采用一锅法，从而减少了纯化步骤，提高了产品收率，尤其适用于工业大生产。
背景技术
维达列汀(Vildagliptin)是诺华公司(Novartis)开发的一个二肽基酶IV型(DDPIV)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。
现有的合成路线的关键集中在由酰胺化合物(3)转化为氰基化合物(4)时脱水剂的选用上：诺华公司(Novartis)申请的世界专利-WO2000034241以及捷克仿制药企业Zentiva公司申请的世界专利-WO2010022690均采用了三氟醋酸酐(Trifluoroacetic anhydride)为脱水剂；而西班牙Medichem S.A.公司申请的美国专利-US2008167479采用了三聚氰酰氯(Cyanuric trichloride)为脱水剂。
在现有的合成路线中由3到4的产率在50％～70％，产率较低，副产物较多，纯化不便。现有的合成路线均是采用先缩和再脱水，这样分子3的官能团较多，脱水时生成了较多的副产物。
发明内容
本发明的目的：提供一锅法制备维达列汀的工艺。本发明所述的工艺是按照下述步骤实施的：
其中，X1为卤素，羧酸基或磺酸基；X2，X3分别为卤素。
所述的一锅法的工艺，是通过如下述步骤(1)-(2)获得：
(1)在有机溶剂中和0℃-25℃条件下，化合物2、化合物6和碱反应6～24小时；
(2)在有机溶剂中和和室温～40℃下，将(1)的产物、四丁基碘化铵和3-胺基-1-金刚烷醇5反应6～72小时；推荐反应24～72小时；
所述化合物2、化合物5、化合物6、四丁基碘化铵和碱的摩尔比为1∶1∶1∶0.05～1；
所述的碱选自有机胺或无机碱；
所述的溶剂选自卤代烃类溶剂，醚类溶剂或四氢呋喃。
所述的有机胺可以选自三乙胺、二异丙基乙基胺或氮甲基吗啡啉；所述的无机碱可以选自一价金属碳酸盐或一价金属碳酸氢盐；所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；所述的醚类溶剂选自乙醚或叔丁基甲基醚。
化合物2和有机溶剂的摩尔比为1∶1～10。
本发明的工艺的推荐在惰性气体保护下进行。
本发明的反应产物建议采用有机溶剂提取分离、重结晶或柱层析进行纯化，得到纯化建议的维达列汀。
上述的步骤(1)产物可以不经过分离直接用于步骤(2)反应。
本发明所述的一锅法制备维达列汀的工艺操作简便，尤其适用于工业生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行具体说明，将有助于对本发明的理解，但并不限制本发明的内容。
实施例1维达列汀的制备一
在氮气的保护下向1L的三颈瓶中加入8毫升氯乙酰氯2和100毫升无水二氯甲烷。在冰浴冷却的条件下，向此反应混合液中滴加21克(S)-吡咯-2-氰基三氟醋酸盐6(由已知文献Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(21)，6672-6684制得)和33毫升三乙胺的200毫升无水二氯甲烷溶液，滴加完后，反应液升至室温继续搅拌6～24小时。再向反应液中加入1.8克四丁基碘化铵，然后再向反应液中滴加17克3-胺基-1-金刚烷醇5和20毫升三乙胺的100毫升无水二氯甲烷溶液，滴加完后反应液在30～40℃条件下继续搅拌72小时。向反应液中加入500毫升水，分液，水相用500毫升x3的二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到白色固体即维达列汀19.2克，产率63％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.84-4.87(m，0.2H)，4.76-4.78(m，0.8H)，3.36-3.69(m，4H)，2.07-2.38(m，6H)，1.52-1.83(m，14H)；
ESI-MS(m/z，％)：304.11(M+H+)，100％。
实施例2维达列汀的制备二
在氮气的保护下向1L的三颈瓶中加入8.7毫升溴乙酰溴2和100毫升无水氯仿。在冰浴冷却的条件下，向此反应混合液中滴加21克(S)-吡咯-2-氰基三氟醋酸盐6(由已知文献Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(21)，6672-6684制得)和40毫升二异丙基乙基胺的200毫升无水氯仿溶液，滴加完后，反应液升至室温继续搅拌10时。再向反应液中加入1.8克四丁基碘化铵，然后再向反应液中滴加17克3-胺基-1-金刚烷醇5和20毫升二异丙基乙基胺的100毫升无水氯仿溶液，滴加完后反应液继续搅拌24小时。向反应液中加入500毫升水，分液，水相用500毫升x3的氯仿萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到白色固体即维达列汀21克，产率69％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.84-4.87(m，0.2H)，4.76-4.78(m，0.8H)，3.36-3.69(m，4H)，2.07-2.38(m，6H)，1.52-1.83(m，14H)；
ESI-MS(m/z，％)：304.11(M+H+)，100％。

Claims (1)

1.一锅法制备维达列汀的工艺，其特征是通过如下述步骤(1)或(2)分别获得：
(1)，在氮气的保护下向1L的三颈瓶中加入8毫升氯乙酰氯2和100毫升无水二氯甲烷在冰浴冷却的条件下，向此反应混合液中滴加21克(S)-吡咯-2-氰基三氟醋酸盐6和33毫升三乙胺的200毫升无水二氯甲烷溶液，滴加完后，反应液升至室温继续搅拌6-24小时；再向反应液中加入1.8克四丁基碘化铵，然后再向反应液中滴加17克3-胺基-1-金刚烷醇5和20毫升三乙胺的100毫升无水二氯甲烷溶液，滴加完后反应液在30-40℃条件下继续搅拌72小时；向反应液中加入500毫升水，分液，水相分别用500毫升的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到白色固体维达列汀；
(2)，在氮气的保护下向1L的三颈瓶中加入8.7毫升溴乙酰溴2和100毫升无水氯仿在冰浴冷却的条件下，向此反应混合液中滴加21克(S)-吡咯-2-氰基三氟醋酸盐6和40毫升二异丙基乙基胺的200毫升无水氯仿溶液，滴加完后，反应液升至室温继续搅拌10小时；再向反应液中加入1.8克四丁基碘化铵，然后再向反应液中滴加17克3-胺基-1-金刚烷醇5和20毫升二异丙基乙基胺的100毫升无水氯仿溶液，滴加完后反应液继续搅拌24小时；向反应液中加入500毫升水，分液，水相分别用500毫升的氯仿萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到白色固体维达列汀。
CN201210088062.3A 2012-03-29 2012-03-29 一锅法制备维达列汀 Active CN102617434B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210088062.3A CN102617434B (zh) 2012-03-29 2012-03-29 一锅法制备维达列汀

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210088062.3A CN102617434B (zh) 2012-03-29 2012-03-29 一锅法制备维达列汀

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102617434A CN102617434A (zh) 2012-08-01
CN102617434B true CN102617434B (zh) 2014-07-23

Family

ID=46557700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210088062.3A Active CN102617434B (zh) 2012-03-29 2012-03-29 一锅法制备维达列汀

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102617434B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015145467A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing vildagliptin

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980175B (zh) * 2013-02-07 2016-06-01 山东威智医药工业有限公司 制备维达列汀的方法
CN103435526B (zh) * 2013-08-22 2015-05-06 天津速研医药科技有限公司 一种维达列汀的合成方法
CN103804267B (zh) * 2014-02-21 2016-06-08 张家港威胜生物医药有限公司 一种维达列汀的合成工艺
CN114230503A (zh) * 2021-12-10 2022-03-25 山东安舜制药有限公司 一锅法合成维格列汀的方法
CN114031629A (zh) * 2021-12-10 2022-02-11 山东安舜制药有限公司 一种合成他唑巴坦中间体的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329593A (zh) * 1998-12-10 2002-01-02 诺瓦提斯公司 N－取代2－氰基吡咯烷类化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2008512A3 (cs) * 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
WO2011101861A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-25 Msn Laboratories Limited Process for preparation of dpp-iv inhibitors
IT1400714B1 (it) * 2010-07-06 2013-06-28 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329593A (zh) * 1998-12-10 2002-01-02 诺瓦提斯公司 N－取代2－氰基吡咯烷类化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015145467A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing vildagliptin

Also Published As

Publication number Publication date
CN102617434A (zh) 2012-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102617434B (zh) 一锅法制备维达列汀
CN103910672B (zh) Vismodegib的制备方法
AU2015371250B2 (en) Process of making cenicriviroc and related analogs
CN103342704B (zh) 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
CN105985225A (zh) 一种lcz-696及其中间体的制备方法
CN103910671B (zh) Vismodegib及其中间体的制备方法
CN106749259A (zh) 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
CN105061230A (zh) 一种盐酸达泊西汀的制备方法
CN107540574A (zh) R‑联苯丙氨醇的制备方法
CN103896940B (zh) 一种阿哌沙班的合成方法
CN105358529A (zh) 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
CN101735118B (zh) 一种使用硅烷为保护试剂合成叔丁基亚磺酰胺的工艺方法
CN108314688B (zh) 一种西他列汀的合成方法
CN109232562A (zh) 一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法
CN107365301B (zh) 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
CN102002012A (zh) 一种合成1,3-噁唑-2,4-二酮类化合物的方法
CN104193643A (zh) 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体
WO2006080401A1 (ja) フッ素化プロリン誘導体の製造方法
KR101557702B1 (ko) 미티글리니드 칼슘 이수화물의 제조방법
CN104926847B (zh) 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用
CN104860908B (zh) 一种合成bnc105的方法
CN109608378A (zh) 一种卡托普利异构体的制备方法
CN103554224B (zh) 一种特拉匹韦的制备方法
CN108658931A (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
CN106146545A (zh) 一种抗生素药物中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JIANGSU HAOSEN PHARMACEUTICAL LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY OF CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

Effective date: 20150121

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 200032 TO: 222047 LIANYUNGANG, JIANGSU PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150121

Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 200032 Shanghai city Xuhui District Fenglin Road No. 354

Patentee before: Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences

C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Patentee before: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Patentee after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.