CN103980175B - 制备维达列汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备维达列汀的方法，包括步骤：1）在第一溶剂和还原剂存在下，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，得到式IV化合物；2）在第二溶剂、碱和卤代盐存在下，式IV化合物与式V化合物反应，得到式VI化合物；3）在第三溶剂存在下，式VI化合物通过脱苄基反应，得到维达列汀。本发明避免了以往合成方法中二取代等副产物的生成，且操作简单、成本低，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备方法，特别是涉及一种制备维达列汀（Vildagliptin）的方法。
背景技术
维达列汀的化学名称是：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，其结构式如下：
维达列汀是由瑞士诺华公司（Novartis）开发的一个二肽基酶IV型（DDPIV）抑制剂，可用来治疗2型糖尿病，无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。
在诺华公司的专利申请WO2004092127，ZentivaGroup公司的专利申请WO2010022690以及MedichenSA公司的专利申请US20080167479中均是通过先缩合再脱水合成维达列汀。这种路线（如下所示）会产生二取代副产物（式VII化合物）等，而且产率低，纯化不便。
在上述合成路线中进行最终步骤的对接反应时，由于式I化合物与式VII化合物的选择性难以控制，所以需要非常苛刻的控制条件才能达到式I化合物与式VII化合物≈4：1，且式I化合物与式VII化合物混合时，极难纯化。文献中所报道的纯化方式对式I化合物的损失非常大，致使纯化收率不到30%。专利申请WO2011012322和WO2011042765中公开了将式I化合物制备成各种盐后再与式VII化合物分离，最后解离成自由碱形式的终产物。
在专利申请WO2011101861中，公开了另外一条如下所示的合成维达列汀的路线，该方法使用取代的氨基乙酸（式VIII化合物）与手性氰基四氢吡咯（式IX化合物）经多肽缩合反应制备维达列汀。该反应的起始原料式VIII化合物自身发生多肽缩合生成了式X化合物等一系列杂质，从而影响产物纯化。
在专利申请WO2012004210中，针对上述路线进行了改进，使用了甲酰基保护的氨基乙酸（式XI化合物）与手性氰基四氢吡咯（式IX化合物）反应得到中间体（式XII化合物），再经水解脱除甲酰基得到维达列汀。在这条路线中，水解反应不仅能水解掉甲酰基，同样能够水解掉四氢吡咯环上的酰胺键以及氰基，造成收率的明显下降。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备维达列汀的方法。该方法最大的特点是避免了以往合成方法中二取代等副产物的生成，即副产物少，且操作简单、成本低，适用于工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明的制备维达列汀的方法，包括以下步骤：
1）在第一溶剂和还原剂存在下，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，得到式IV化合物；
其中，式Ⅲ、IV化合物中的A包括：氢或碳原子数为1～3的烷基取代基（如甲基、乙基等）；
式Ⅲ、IV化合物中的B包括：1～3个不定位的碳原子数为1～2的烷基取代基（如甲基、乙基）；
以下步骤2）、3）的化合物结构式中涉及的A、B的含义，如同上述；
2）在第二溶剂、碱和卤代盐存在下，式IV化合物与式V化合物反应，得到式VI化合物；
其中，式V化合物中的X为离去基团，包括：氯、溴、甲基磺酸酯基、苯磺酸酯基或对甲基苯基磺酸酯基；
3）在第三溶剂存在下，式VI化合物通过脱苄基反应，得到式I化合物维达列汀。
所述步骤1）中，式Ⅲ化合物包括取代苯甲醛、取代苯乙酮等系列的取代的苄位羰基化合物，优选为苯甲醛或苯乙酮，更优选为苯甲醛。
步骤1）中，第一溶剂包括：甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选为甲醇；式II化合物与第一溶剂的用量比为：1克式II化合物/5毫升第一溶剂～1克式II化合物/20毫升第一溶剂，优选为1克式II化合物/8毫升第一溶剂～1克式II化合物/13毫升第一溶剂；还原剂包括：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、Pd/C、水合肼中的一种或多种，优选为硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或它们的混合物，更优选硼氢化钠；还原剂与式II化合物的摩尔比为1：1.05～1：2.00，优选为1：1.10～1：1.30；式II化合物与式III化合物的摩尔比为1：0.90～1：2.20，优选为1：1.05～1：1.20；反应的条件为回流状态，反应时间为2～10小时，优选为4～7小时。
所述步骤2）中，第二溶剂包括：二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种，优选乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或它们的混合物；第二溶剂与式IV化合物的用量比为：3毫升第二溶剂/1克式IV化合物～15毫升第二溶剂/1克式IV化合物，优选为5毫升第二溶剂/1克式IV化合物～8毫升第二溶剂/1克式IV化合物；所述碱包括：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、氮甲基吗啡林中的一种或多种，优选为碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或多种，再优选为碳酸钾、碳酸钠中的一种或它们的混合物，更优选为碳酸钠；碱与式IV化合物的摩尔比为1.00：1～1.20：1，优选为1.05：1～1.10：1；卤代盐包括：溴化钾、溴化钠、碘化钾、碘化钠中的一种或多种，优选溴化钠，卤代盐与式IV化合物的摩尔比为0.05：1～0.30：1，优选为0.10：1～0.20：1；式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1：1.05～1：1.50，优选为1：1.05～1：1.15；反应温度为20℃～100℃，优选为50℃～85℃，反应时间为0.5～3小时。
所述步骤3）中，第三溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为甲醇；第三溶剂与式V化合物的用量比为：5毫升第三溶剂/1克式V化合物～15毫升第三溶剂/1克式V化合物，优选为8毫升第三溶剂/1克式V化合物～12毫升第三溶剂/1克式V化合物。
步骤3）中，脱苄基的方法包括：在催化剂下，通过氢解脱去苄基；其中，催化剂包括：Pd/C、雷尼镍、Pd(OH)2/C中的一种或多种，催化剂的用量为式VI化合物重量的0.5%～2.5%（w/w），当采用Pd/C时，优选采用质量百分数为5%（w/w）湿基的Pd/C、质量百分数为10%（w/w）湿基的Pd/C或质量百分数为20%（w/w）的湿基Pd/C，更优选为采用10%（w/w）湿基Pd/C；氢解中的氢源包括：氢气、甲酸铵或甲酸钠，优选氢气，当采用氢气时，氢气的压力为0.5～3atm；当采用甲酸铵或甲酸钠时，其与式VI化合物的摩尔比为1.00：1～2.50：1，优选使用1.20：1～1.50：1；脱苄基反应中的温度为20～55℃，优选为25～35℃，反应时间为2～24小时，优选为5～12小时。
本发明避免了以往现有制备方法的弊端，所采取的保护以及脱保护反应不会产生难以除去的杂质，也不会发生产物分解等不利于得到产物的副反应，而且在最终收率以及所产生废弃物料方面具有明显优势（总收率约50%），同时具有操作简单、成本低等优点，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
实施例中所用分析仪器及条件：
1）高效液相色谱：
色谱仪：DionexU3000，DAD检测器；
色谱柱：AgilentTC-C18（2），4.6*250mm，5μm；
流动相：0.02MKH2PO4和K2HPO4混合盐溶液/乙腈的体积比=60/40；
流速：1.0毫升/分钟；
检测波长：210nm；
柱温：30℃；
样品配制：流动相溶解（1毫克/毫升）；
进样量：5微升；
2）质谱仪：AgilentLC/MSQQQ(6410B)。
实施例中所用试剂如未特别说明，则为市售商品。
实施例1
50毫升三口瓶中依次加入1.68克3-氨基-1-金刚烷醇、10毫升无水甲醇、1.18克苯甲醛，加热升温至回流状态下搅拌反应，TLC（薄层层析）监控反应至原料转化完全，生成中间体。降温至0℃后，向反应体系中分批共加入0.48克硼氢化钠。加完后，在0℃～5℃之间反应1～2小时。TLC（薄层层析）监测反应完全后，旋蒸除去溶剂。向残余物中加入20毫升水和20毫升乙酸乙酯，分液得有机相。再用乙酸乙酯10毫升萃水相三次，合并有机相，用饱和食盐水20毫升洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，过硅胶柱纯化，用PE（石油醚）/EA（乙酸乙酯）的体积比=3：1洗脱，得到白色固体2.24克，收率86.9%。
产物（氨基保护的金刚烷醇）的图谱信息如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.40–7.15(m,5H),4.66(br,1H),3.75(s,2H),2.28(s,2H),1.84–1.34(m,12H)；
ESI-MS：258.2（M+1）。
实施例2
微型反应管中依次加入0.26克实施例1制备的产物（氨基保护的金刚烷醇）、0.17克(S)-(1)-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-甲腈、0.13克二异丙基乙基胺、0.017克碘化钾，氮气置换数次后，加入2毫升二氯甲烷，加热升温至回流状态下，搅拌反应6小时。TLC监测反应完全，降温至室温后，过滤，旋干滤液，经硅胶柱色谱纯化，得到目标产物，其ESI-MS为：394.2（M+1）。
实施例3
微型反应管中依次加入0.26克实施例1制备的产物（氨基保护的金刚烷醇）、0.17克(S)-(1)-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-甲腈、0.11克碳酸钠、0.01克溴化钠，氮气置换数次后，加入2毫升乙腈，加热升温至回流状态下，搅拌反应6小时。TLC监测反应完全，降温至室温后，过滤，旋干滤液，经硅胶柱色谱纯化，得到目标产物，其ESI-MS为：394.2（M+1）。
实施例4
50毫升三口瓶中加入1.00克实施例2制备的产物、10毫升甲醇、0.03克10%（w/w）湿基的Pd/C，在1.5atm压力的氢气氛围中，室温搅拌反应，TLC监测反应完全后，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品经甲醇/乙酸乙酯的体积比=6:1的混合体系重结晶纯化，得到0.48克白色固体（维达列汀），收率61.5%，HPLC：99.4%，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：4.75(d,J=5.8Hz,1H),3.63–3.54(m,1H),3.51–3.42(m,1H),3.40(t,J=4.3Hz,2H),2.34–2.22(m,4H),2.21–2.11(m,2H),1.90(s,2H),1.67–1.49(m,12H)；ESI-MS：304.4（M+1）。
实施例5
500毫升三口瓶中依次加入66.90克3-氨基-1-金刚烷醇、340毫升无水甲醇，搅拌均匀后滴加46.74克苯甲醛，滴加完毕后，加热升温至回流状态下搅拌反应。3小时后，TLC（薄层层析）监控反应至原料转化完全，生成中间体。将反应体系降温至0℃后，向反应体系中分批共加入18.2克硼氢化钠。加完后，在0℃～5℃之间反应1～2小时。TLC（薄层层析）监测反应完全后，旋蒸除去溶剂。向残余物中加入200毫升水和300毫升乙酸乙酯，分液得有机相。再用乙酸乙酯50毫升萃水相三次，合并有机相，用饱和食盐水100毫升洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得油状物粗品118.1克，经石油醚/乙酸乙酯的体积比=1：1的混合体系重结晶，得到白色固体95.5克，收率92.8%，ESI-MS：258.2（M+1）。
实施例6
50毫升三口瓶中依次加入5.16克实施例5制备的产物（氨基保护的金刚烷醇）、3.64克(S)-(1)-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-甲腈、2.24克碳酸钠、0.17克碘化钠，氮气置换数次后，加入30毫升乙腈，加热升温至回流状态下，搅拌反应6小时。TLC监测反应完全，降温至室温后，过滤，旋干滤液，经硅胶柱色谱纯化，得到固体6.23克，收率79.2%，ESI-MS：394.2（M+1）。
对比实施例：
100毫升三口瓶中依次加入9.12克3-氨基-1-金刚烷醇、7.24克(s)-(1)-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-甲腈、4.51克碳酸钠、0.33克碘化钠，氮气置换数次后，加入60毫升乙腈，加热升温至回流状态下，搅拌反应。TLC监控反应完全后，真空浓缩反应液，将所得残余物用30毫升水与30毫升乙酸乙酯分液，水相再用20毫升乙酸乙酯提取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂，得粗品5.2克，HPLC测得维达列汀：式VII化合物≈3：1。将粗品先经硅胶柱色谱纯化后，再经体积比=8:1的乙酸乙酯/甲醇混合溶剂重结晶，得2.0克白色固体（维达列汀），收率31.4%，HPLC：99.2%，ESI-MS：304.4（M+1）。
与对比实施例的结果，本发明所公开的技术能够有效的避免了以往合成方法中二取代等副产物的生成，且操作简单、成本低，适用于工业化生产。
Claims (11)
1.一种制备维达列汀的方法，其特征在于，步骤为：
1)在第一溶剂和还原剂存在下，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，得到式IV化合物；
其中，式Ⅲ、IV化合物中的A为：氢或碳原子数为1～3的烷基取代基；
式Ⅲ、IV化合物中的B为：1～3个不定位的碳原子数为1～2的烷基取代基；
所述步骤1)中，第一溶剂为：甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；
式II化合物与第一溶剂的用量比为：1克式II化合物/5毫升第一溶剂～1克式II化合物/20毫升第一溶剂；
还原剂为：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、Pd/C、水合肼中的一种或多种；其中，还原剂与式II化合物的摩尔比为1：1.05～1：2.00；
式II化合物与式III化合物的摩尔比为1：0.90～1：2.20；
反应的条件为回流状态；
反应时间为2～10小时；
2)在第二溶剂、碱和卤代盐存在下，式IV化合物与式V化合物反应，得到式VI化合物；
其中，式V化合物中的X为离去基团，为：氯、溴、甲基磺酸酯基、苯磺酸酯基或对甲基苯基磺酸酯基；
3)在第三溶剂存在下，式VI化合物通过脱苄基反应，得到式I化合物维达列汀。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式Ⅲ化合物为苯甲醛或苯乙酮。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式II化合物与第一溶剂的用量比为：1克式II化合物/8毫升第一溶剂～1克式II化合物/13毫升第一溶剂；
还原剂为硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或它们的混合物；还原剂与式II化合物的摩尔比为1：1.10～1：1.30；
式II化合物与式III化合物的摩尔比为1：1.05～1：1.20；
反应时间为4～7小时。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述第一溶剂为甲醇；
所述还原剂为硼氢化钠。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，第二溶剂为：二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种；第二溶剂与式IV化合物的用量比为：3毫升第二溶剂/1克式IV化合物～15毫升第二溶剂/1克式IV化合物；
碱为：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、氮甲基吗啡林中的一种或多种；碱与式IV化合物的摩尔比为1.00：1～1.20：1；
卤代盐为：溴化钾、溴化钠、碘化钾、碘化钠中的一种或多种；卤代盐与式IV化合物的摩尔比为0.05：1～0.30：1；
式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1：1.05～1：1.50；
反应温度为20℃～100℃；
反应时间为0.5～3小时。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述第二溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或它们的混合物；第二溶剂与式IV化合物的用量比为：5毫升第二溶剂/1克式IV化合物～8毫升第二溶剂/1克式IV化合物；
碱为碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或多种；碱与式IV化合物的摩尔比为1.05：1～1.10：1；
卤代盐与式IV化合物的摩尔比为0.10：1～0.20：1；
式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1：1.05～1：1.15；
反应温度为50℃～85℃。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或它们的混合物；
卤代盐为溴化钠。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，第三溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；第三溶剂与式V化合物的用量比为：5毫升第三溶剂/1克式V化合物～15毫升第三溶剂/1克式V化合物；
脱苄基的方法为：在催化剂下，通过氢解脱去苄基；其中，催化剂为：Pd/C、雷尼镍、Pd(OH)2/C中的一种或多种，催化剂的用量为式VI化合物重量的0.5％～2.5％；氢解中的氢源为：氢气、甲酸铵或甲酸钠；
脱苄基反应中的温度为20～55℃，反应时间为2～24小时。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述第三溶剂与式V化合物的用量比为：8毫升第三溶剂/1克式V化合物～12毫升第三溶剂/1克式V化合物；
所述催化剂中，当采用Pd/C时，采用质量百分数为5％湿基的Pd/C、质量百分数为10％湿基的Pd/C或质量百分数为20％湿基的Pd/C；
当氢源为氢气时，氢气的压力为0.5～3atm；当氢源为甲酸铵或甲酸钠时，其与式VI化合物的摩尔比为1.00：1～2.50：1；
脱苄基反应中的温度为25～35℃，反应时间为5～12小时。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述第三溶剂为甲醇；
当氢源为甲酸铵或甲酸钠时，其与式VI化合物的摩尔比为1.20：1～1.50：1所述Pd/C为质量百分数为10％湿基的Pd/C。
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| Ahmed F. Abdel-Magid等."Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures1".《J. Org. Chem.》.1996,第61卷(第11期),3849-3862. * |
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| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 277500 88, Wei Zhi Avenue, biological medicine industry base, Tengzhou City, Zaozhuang, Shandong. Patentee after: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 88 No. 277514 Shandong city of Zaozhuang province Tengzhou biological medicine industry base wise Avenue Patentee before: VIWIT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 277514 No.88, Weizhi Avenue, Tengzhou biomedical industrial park, Zaozhuang City, Shandong Province Patentee after: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 277500 88, Wei Zhi Avenue, biological medicine industry base, Tengzhou City, Zaozhuang, Shandong. Patentee before: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of vildagliptin Effective date of registration: 20200529 Granted publication date: 20160601 Pledgee: Tengzhou Branch of Zaozhuang Bank Co.,Ltd. Pledgor: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2020980002600 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20210823 Granted publication date: 20160601 Pledgee: Tengzhou Branch of Zaozhuang Bank Co.,Ltd. Pledgor: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2020980002600 |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 88, Weizhi Avenue, biomedical industrial park, Tengzhou City, Zaozhuang City, Shandong Province, 277500 Patentee after: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No. 88, Weizhi Avenue, biomedical industrial park, Tengzhou City, Zaozhuang City, Shandong Province, 277514 Patentee before: Weizhi Pharmaceutical Co.,Ltd. |