CN102127006A

CN102127006A - 一种盐酸多奈哌齐的生产方法

Info

Publication number: CN102127006A
Application number: CN 201010600277
Authority: CN
Inventors: 黄烈军; 郝小江; 穆淑珍; 张建新
Original assignee: Key Laboratory of Natural Product Chemistry of Guizhou Academy of Sciences
Current assignee: Key Laboratory of Natural Product Chemistry of Guizhou Academy of Sciences
Priority date: 2010-12-22
Filing date: 2010-12-22
Publication date: 2011-07-20
Anticipated expiration: 2030-12-22
Also published as: CN102127006B

Abstract

本发明公开了一种盐酸多奈哌齐的生产方法，属化工及制药领域，主要是解决盐酸多奈哌齐生产过程中关键中间产物N-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法，将原来旧工艺生产N-苄基-4-哌啶甲醛的收率不到20％，一下子提升到97.8％，从而使盐酸多奈哌齐的总收率不到20％提升到62.7％，本发明技术的应用将大大改善盐酸多奈哌齐的工业化生产。

Description

一种盐酸多奈哌齐的生产方法

技术领域：本发明属化工及制药领域，具体地说是一种盐酸多奈哌齐的生产方法，主要涉及盐酸多奈哌齐生产工艺中间体N-苄基-4-哌啶甲醛的制备。

技术背景：盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochloride，1)系由日本卫材制药公司开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年1月首次在美国上市，1999年10月以商品名安理申(Aricept)在中国上市。本品对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用于治疗阿尔茨海默病。2004年全球销售额达13.3亿美元，在AD治疗药物中处于领先地位，目前市场售价昂贵。多奈哌齐及其衍牛物的合成因而成为热点，最早的合成方法由日本卫材医药公司报道(U.S.Patent No.5100901)，总收率不到20％：

后来国外文献关于多奈呱齐的合成方法报道较多，其中合成路线短、收率较高的有几种方法，一种是5，6-二甲氧基-1-茚酮与N-苄基-4-哌啶基甲醛缩合，然后氢化还原的方法，该法的缺点是中间体N-苄基-4-哌啶基甲醛合成难度高，收率低(仅18％)，而且需要使用正丁基锂、二异丙氨基锂等昂贵试剂；另一种是5，6-二甲氧基-1-茚酮与4-甲酰基吡啶缩合，然后将双键和吡啶环同时氢化还原，但是另有报道该步还原的收率很低，仅为38％；第三种是将5，6-二甲氧基-2-乙氧羰基-1-茚酮与4-氯甲基吡啶反应，然后N-苄基化，最后选择性氢化还原吡啶环，该法缺点是原料4-氯甲基吡啶合成较难，而且氢化还原时需要采用昂贵的PtO₂催化剂。

综上所述，N-苄基-4-哌啶甲醛是合成多奈哌齐的重要中间体，文献报道的主要方法有：

1)N-苄基-4-哌啶基甲醛合成方法：第一步，以N-苄基4-哌啶酮为原料，与碘化三甲氧硫鎓和碱性试剂生成的硫叶立德反应生成中间体6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷；第二步，用溴化镁-乙醚催化重排生成N-苄基-4-哌啶基甲醛(盛荣，胡永洲.多奈哌齐的合成研究，中国药学杂志[J].2005，40，18：1421-1423)。但反应步骤较多，操作繁多，对于工业化价值不是很大。

2)Sugimoto等将丁基锂与氯甲醚三苯基磷盐反应生成甲氧亚甲基磷叶立德，然后将它与N-苄基-4-哌啶酮反应，得到中间体N-苄基-4-甲氧亚甲基-哌啶，最后用稀盐酸水解，经柱层析后得到纯的目标化合物。但是该方法使用的丁基锂不仅是一种易燃、易爆的物质，而且价格昂贵，同时该合成路线的反应生成产物复杂，需要柱层析分离，反应收率很低，两步合并计算仅为17.8％，因此方法给工业生产带来了较大的难度(Sngimoto H，Tsuchiya Y Higurashi K，et al.Cyclic amine compounds and pharmaceutical use[P].United States Patents Application.US 5100901.1992-03-31.)。

3)Miwa等同样以N-苄基-4-哌啶酮为原料，在LDA的作用下，与三甲硅基重氮甲烷反应得到亚胺中闻体，然后用稀盐酸水解得到产物。其中所用的LDA和三甲硅基重氮甲烷不仅价格昂贵，而且对反应条件要求苛刻(Miwa K；Aoyama T，Shioiri T.A new synthesis of aldehydes form ketons untilizing trimethylsilyldiazomethane.Synlett，1994，2，109)。

4)Kanazawa等以4-哌啶甲酸乙酯为原料，先经过N-苄基化，然后用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(SMEAH)和甲基哌嗪进行选择性还原，得到目标化合物(Kanazawa R，Tokoroyama T.Modified sodium bi[2-me-thoxyethoy]aluminum hydride reagents for the partial reduction of lactones and esters.Synthesis，1976，526-527.)；Taichi等将甲基哌嗪改成吡咯烷，同时加入叔丁醇醇钾，提高了反应收率。但是他们所使用的还原剂SMEAH制备复杂，易燃、易爆，难以存放，同样给工业化生产带来不便(Taichi A，Toyokazu H，Shigeto N，et al.Large scale synthesis of N-benzyl-4-formylpiperidine through partial reduction of esters using aluminum hydride reagents modified with pyrrolidine[J].Tetrahedron，2001，57：2701.)。

5)何兵明等用4-哌啶甲酸甲酯与苄氯反应制得1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯，用KBH₄/ZnCl₂还原+得到1-苄基-4-哌啶甲醇，再经Swern氧化得到1-苄基-4-哌啶甲醛，收率仅为46.8％(何兵明，邱友春，陈捷，张福利.盐酸多奈哌齐的合成[J].中国医药工业杂志.2005，36(11)：657-659.)。反应两步用到无水，并且收率也不高，给工业化生产带来不便。

综上所述，目前合成多奈哌齐的工艺中，2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮的还原成盐技术比较成熟，且收率都能满足工业化生成要求，因而提高制备N-苄基-4-哌啶甲醛的收率是提高合成多奈哌齐产率的关键。

发明内容：本发明的目的是克服现有合成多奈哌齐技术的不足，提供一种高效合成N-苄基-4-哌啶甲醛的新方法，然后直接用于合成盐酸多奈哌齐，由于N-苄基-4-哌啶甲醛的产率大大增高，从而使盐酸多奈哌齐的产量也大大提高，使工艺变得更简单，成本更低，有利于工业化生产。

本发明一种盐酸多奈哌齐的生产方法，依次包括下列步骤：

一、N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备：由4-哌啶甲酸甲酯或4-哌啶甲酸乙酯与氯化苄反应而得：

R为甲基-CH₃或乙基-CH₂CH₃

二、N-苄基-4-哌啶甲醛的制备：由N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯与二异丁基氢化铝反应而得：

R为甲基-CH₃或乙基-CH₂CH₃

三、2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮的制备：由N-苄基-4-哌啶甲醛与二甲氧基-1-茚酮反应而得：

四、盐酸多奈哌齐的制备：由2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮经Pd-c催化氢化和HCl成盐反应而得：

其特征在于步骤二N-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法是以4-哌啶甲酸甲酯或4-哌啶甲酸乙酯为原料，在容器中，将4-哌啶甲酸甲酯或4-哌啶甲酸乙酯溶解在有机溶剂中，在干冰/丙酮作冷却溶媒的条件下与二异丁基氢化铝进行选择性还原反应，还原反应完成后缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液，分解多余的二异丁基氢化铝和纯化生成的醛，然后撤掉冷却溶媒，反应容器自然升温至室温，用NaOH或KOH稀溶液调节反应容器中溶液PH＝8-9后，用有机萃取剂对产物进行萃取，有机萃取相经减压浓缩得到产物。

步骤二中，所指的有机溶剂为甲苯、正己烷或二氯甲烷；有机萃取剂为乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。

步骤二中优选的有机溶剂选用甲苯，优选的萃取剂选用乙醚。

步骤二中，反应条件为：N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯与二异丁基氢化铝的摩尔比为1∶1.5～2，每1gN-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯用有机溶剂15～20mL溶解，每1gN-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯加亚硫酸氢钠饱和水溶液25～55ml，调PH的NaOH或KOH水溶液浓度为1-3M。

步骤二具体操作为：在反应容器中，加入N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，向反应容器中通氮气，置换反应容器中空气，然后加入甲苯或正己烷或二氯甲烷有机溶剂使原料溶解，在丙酮/干冰为冷却溶媒下冷却3～5分钟，使反应体系降温后，加入含二异丁基氢化铝的甲苯或正己烷溶液，在不高于-78℃反应2～3小时，缓慢加入亚硫酸氢钠饱和水溶液，加完后撤掉冷却溶媒，容器自然升温至室温，用NaOH或KOH溶液调PH＝8-9，再用有机溶剂对产物进行萃取，萃取液经水洗，无水硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得N-苄基-4-哌啶甲醛。

苄基-4哌啶甲酸甲酯，可参照何兵明等(盐酸多奈哌齐的合成[J].中国医药工业杂志.2005，36(11：657-659.)的方法实现。)

步骤三和步骤四的制备可参考u.s.PatentNo.5100901。

本发明技术方案，合成盐酸多奈哌齐的总收率为62.7％。合成路线如下：

效果：本发明的方法，得到的N-苄基-4-哌啶甲醛收率为97.8％(旧工艺收率不到20％)，其特点是反应时间短，仅2-3小时即可完成，简单酸碱处理后可直接用于下一步反应，且稳定性好，设备投资少，收率高，盐酸多奈哌齐总收率为62.7％(旧工艺总收率不到20％)，适合工业化生产。本技术的应用将大大改善多奈哌齐的工业化生产。

具体实施方案：实施例一、步骤一：N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的制备：

150ml三颈瓶中加入4-哌啶甲酸甲酯(10.0g，69.8mmol)、NaHCO₃(6.459g，76.8mmol)及50％乙醇50ml，搅拌升温至43℃后滴加氯化苄(8.849g，69.8mmol)的乙醇20ml溶液，保温反应3h，用正己烷50ml×2萃取，水20ml×2洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥后减压浓缩至干，得无色油状N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯，14.70g，89.8％，直接用于后续反应。

步骤二：1-苄基-4-哌啶甲醛(4)的制备：

50ml两口反应瓶中加入N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(1.0克，4.3mmol)，氮气置换后加入甲苯20ml，外用干冰/丙酮冷却10分钟，然后加入二异丁基氢化铝7.15ml(8.28mmol，1.2M in Toluene)，保温反应2小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液50ml，常温后用2N(NaOH水溶液)调PH＝8-9，然后用50ml×3乙醚萃取，水洗50ml×3次，乙醚层用无水MgSO₄干燥，过滤，滤液减压蒸干，得无色油状物4(0.852)克，收率97.8％，直接用于后续反应。

步骤三：2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(6)的制备：

60％NaH(0.47g，11.8mmol)悬浮于无水THF(40ml)中，加入5，6-二甲氧基-1-茚酮(5)(1.89g，9.8mmol)，N2保护下室温搅拌1.5小时，加入1-苄基-4-哌啶甲醛(4)(2.0g，9.8mmol)，室温继续搅拌2小时后加水(0.5ml)终止反应。反应液减压蒸干，残留物用乙酸乙酯(40ml)溶解后用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干，残留物用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(6)(2.5g)，加上结晶母液回收得到的0.715g，共3.215g，收率为87.0％，直接用于后续反应。

步骤四：盐酸多奈哌齐(1)的制备：

50ml三颈瓶中加入2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(6)(1.0g，2.6mmol)、THF(30ml)和10％Pd/C(0.01g)。常压下以通氢气还原3小时，滤除Pd/C，滤液减压蒸除THF，剩余淡黄色固体中加入乙醇(5ml)及浓盐酸(0.4g)，搅拌加热溶解后减压蒸干，剩余的白色固体用乙醇-乙醚(2∶1，4.5ml)重结晶，得白色晶体盐酸多奈哌齐(1)0.884g，收率为82％。

实施例二：步骤一：N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯制备

150ml三颈瓶中加入4-哌啶甲酸乙酯(10.0g，63.6mmol)、NaHCO₃(5.877g，70.0mmol)及50％乙醇50ml，搅拌升温至43℃后滴加含氯化苄(8.021g，63.6mmol)的乙醇溶液20ml，保温反应3h，用四正己烷50ml×3萃取二次，用20ml×3水洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩至干，得无色油状N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，12.92g，产率82.1％，直接用于后续反应。

步骤二：N-苄基-4-哌甲醛的制备：

50ml两口反应瓶中加入N-苄基-4-哌甲酸乙酯(1.0克，4.0mmol)，氮气置换后加入甲苯20ml，外用干冰/丙酮冷却10分钟，然后加入含二异丁基氢化铝6.74ml(1.2M in Toluene)，保温反应2小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液50ml，常温后用2N(NaOH水溶液)调PH＝8-9，然后用乙醚50ml×3萃取，水洗50×3次，乙醚层用无水MgSO₄干燥，过滤，滤液减压蒸干，得无色油状物4(0.804)克，收率97.8％，直接用于后续反应。

步骤三和步骤四通实施例一。

实施例三：N-苄基-4-哌甲醛的制备：

50ml两口反应瓶中加入N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(1.0克，4.3mmol)，氮气置换后加入甲苯10ml，-60℃却10分钟，然后加入二异丁基氢化铝(5.36ml，6.45mmol，1.2M in Toluene)，保温反应2小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液25ml，常温后用2N(NaOH水溶液)调PH＝8-9，然后用50ml×3乙醚萃取，水洗50ml×3次，乙醚层用无水MgSO₄干燥，过滤，滤液减压蒸干，得无色油状物4(0.628)克，收率72.1％，直接用于后续反应。

实施例四：N-苄基-4-哌甲醛的制备：

50ml两口反应瓶中加入N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(1.0克，4.3mmol)，氮气置换后加入甲苯10ml，-80℃却10分钟，然后加入二异丁基氢化铝(5.36ml，6.45mmol，1.2M in Toluene)，保温反应3小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液25ml，常温后用2N(NaOH)调PH＝8-9，然后用50ml×3乙醚萃取，水洗50ml×3次，乙醚层用无水MgSO₄干燥，过滤，滤液减压蒸干，得无色油状物4(0.796)克，收率91.4％，直接用于后续反应。

实施例五：N-苄基-4-哌甲醛的制备：

50ml两口反应瓶中加入N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(1.0克，4.3mmol)，氮气置换后加入甲苯10ml，-70℃却10分钟，然后加入二异丁基氢化铝(5.36ml，6.45mmol，1.2M in Toluene)，保温反应2小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液25ml，常温后用2N(NaOH)调PH＝8-9，然后用50ml×3乙醚萃取，水洗50ml×3次，乙醚层用无水MgSO₄干燥，过滤，滤液减压蒸干，得无色油状物4(0.692)克，收率79.4％，直接用于后续反应。

实施例六：N-苄基-4-哌甲醛的制备：

50ml两口反应瓶中加入N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(1.0克，4.3mmol)，氮气置换后加入甲苯20ml，-78℃冷却10分钟，然后加入二异丁基氢化铝7.15ml(8.28mmol，1.2M in Toluene)，保温反应2小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液50ml，常温后用2N(NaOH)调PH＝8-9，然后用50ml×2乙醚萃取，水洗50ml×2次，乙醚层用无水MgSO₄干燥，过滤，滤液减压蒸干，得无色油状物4(0.852)克，收率97.8％，直接用于后续反应。

Claims

1.一种盐酸多奈哌齐的生产方法，依次包括下列步骤：

R为甲基-CH₃或乙基-CH₂CH₃

二、N-苄基-4-哌啶甲醛的制备：由N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4哌啶甲酸乙酯与二异丁基氢化铝反应而得：

R为甲基-CH₃或乙基-CH₂CH₃

其特征在于步骤二N-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法是以4-哌啶甲酸甲酯或4-哌啶甲酸乙酯为原料，在容器中，将4-哌啶甲酸甲酯或4-哌啶甲酸乙酯溶解在有机溶剂中，在干冰/丙酮作冷却溶媒的条件下与二异丁基氢化铝进行选择性还原反应，还原反应完成后缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液，分解多余的二异丁基氢化铝，然后撤掉冷却溶媒，反应容器自然升温至室温，用NaOH或KOH稀溶液调节反应容器中溶液PH＝8-9后，用有机萃取剂对产物进行萃取，有机萃取相经减压浓缩得到产物。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸多奈哌齐的生产方法，其特征是步骤二中，所指的有机溶剂为甲萃、正己烷或二氯甲烷；有机萃取剂为乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。

3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸多奈哌齐的生产方法，其特征是步骤二中优选的有机溶剂选用甲苯，优选的萃取剂选用乙醚。

4.根据权利要求1或2所述的一种盐酸多奈哌齐的生产方法，其特征是步骤二中，反应条件为：N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯与二异丁基氢化铝的摩尔比为1∶1.5～2，每1g N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯用有机溶剂15～20mL溶解，每1gN-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯加亚硫酸氢钠饱和水溶液50ml，调PH的NaOH或KOH水溶液浓度为1-3M。

5.根据权利要求1或2所述的一种盐酸多奈哌齐的生产方法，其特征是步骤二具体操作为：在反应容器中，加入N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，向反应容器中通氮气，置换反应容器中空气，然后加入甲苯或正己烷或二氯甲烷有机溶剂使原料溶解，在丙酮/干冰为冷却溶媒下冷却3～5分钟，使反应体系降温后，加入含二异丁基氢化铝的甲苯或正己烷溶液，在不高于-78℃反应2～3小时，缓慢加入亚硫酸氢钠饱和水溶液，加完后撤掉冷却溶媒，容器自然升温至室温，用NaOH或KOH溶液调PH＝8-9，再用有机溶剂对产物进行萃取，萃取液经水洗，无水硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得N-苄基-4-哌啶甲醛。

6.根据权利要求1或2所述的一种盐酸多派齐的生产方法，其特征是合成盐酸多奈哌齐的路线如下：