CN107903204B - 一种多奈哌齐的合成方法 - Google Patents
一种多奈哌齐的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107903204B CN107903204B CN201711270164.6A CN201711270164A CN107903204B CN 107903204 B CN107903204 B CN 107903204B CN 201711270164 A CN201711270164 A CN 201711270164A CN 107903204 B CN107903204 B CN 107903204B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- donepezil
- synthesizing
- compound
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种多奈哌齐的合成方法,包括以下步骤:在反应器中依次加入5,6‑二甲氧基茚满酮、1‑苄基‑4‑哌啶甲醇、催化剂、碱和溶剂;氩气氛围中磁力搅拌反应,在油浴锅里充分反应,反应结束后,真空旋转蒸发、色谱分离、干燥得目标产物。本发明方法避免了传统合成方法中使用试剂所造成的大量副产物问题,因为它们便宜、易于储存和环保,是可再生的替代石油基化合物。本发明方法采用NNN型钳形金属钌(II)化合物作为催化反应的催化剂,反应一步完成,操作简便,反应效率高,符合绿色化学可持续发展的要求。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成及应用技术领域,具体涉及一种多奈哌齐的合成方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)亦称老年性痴呆,是老年人的常见病之一,主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等。老年性痴呆是一种慢性精神致残及致死性疾病,因此,研究防治老年痴呆药物是医药界的一大课题。
多奈哌齐(donepezil)化学名称为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶,主要用于治疗轻度和中度阿尔茨海默病。AD是一种以记忆力减退为主要表现,伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明:AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向丧失、行为和个性改变的原因,这种胆碱能理论已被组织学研究证实。多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂,其治疗作用是可逆性的抑制乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。其开发具有重要意义和良好市场前景。近年来,合成多奈哌齐的方法有很多,但是过程过于繁琐,且效率不高。
发明内容
针对现有技术中存在的问题,本发明提供一种多奈哌齐的合成方法,该方法简单易行,反应效率高,易于纯化。
为解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:
一种多奈哌齐的合成方法,包括下述步骤:在反应器中依次加入5,6-二甲氧基茚满酮、1-苄基-4-哌啶甲醇、催化剂、碱和溶剂;氩气氛围中磁力搅拌反应,在油浴锅里充分反应;反应结束后,真空旋转蒸发、色谱分离、干燥得目标产物,所述多奈哌齐的结构式为:
所述的反应器为干燥洁净的Schlenk管,Schlenk管采用标准技术,整个反应是在惰性气体氩气的保护下进行的。
所述5,6-二甲氧基茚满酮与1-苄基-4-哌啶甲醇的物质的量之比为1:1.0~1:1.2。
所述催化剂采用钳形金属钌(II)化合物,所述钳形金属钌(II)化合物的用量为5,6-二甲氧基茚满酮的物质的量的0.5%,所述钳形金属钌(II)化合物的结构式为;
所述碱选用叔丁醇钾、氢氧化钾、氨基钠、苯酚钠、甲醇钠、三水合磷酸钾、乙醇钠、碳酸铯、六氟磷酸铵中的一种。
所述碱的物质的量与6-二甲氧基茚满酮的物质的量之比为0.25-0.5:1。
所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、叔戊醇中的一种。
所述油浴锅里充分反应的反应温度为120℃,反应时间为12 h。
所述色谱分离采用的洗脱剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚。
典型的合成步骤如下:在氩气氛围下,加入一定量的5,6-二甲氧基茚满酮,随后再加入相应量的1-苄基-4-哌啶甲醇、钳形钌化合物、碱及溶剂,120℃在油浴锅里反应12 h。经TLC确定,原料已经反应完全,真空旋转蒸发,薄层色谱分离纯化,计算多奈哌齐的产率。
本发明的有益效果:本发明为合成多奈哌齐提供了一种简便易行的方法。与传统工艺相比有着显著的优点:(1)新方法采用了醇作为形成C-C键的起始原料(便宜、易于处理和环保);(2)本方法避免了传统方法中使用各种各样的氧化剂而造成的大量副产物问题;(3)本方法使用了过渡金属钳形催化剂钌(II)化合物,大大缩短了反应时间,提高了反应效率。钳形金属催化催化剂通过直接从底物中提取氢以提供醛或酮,并且暂时停止脱氢,然后将其返回到通过中间体羰基化合物与碳亲核试剂形成的不饱和产物中,从而达到实验目的。反应一步完成,且产率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例,对本发明做进一步说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围,该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
本实施例的多奈哌齐的合成方法,步骤如下:
在15 ml Schlenk管中,加入76.88 mg (0.4 mmol) 5,6-二甲氧基茚满酮、90.33mg (0.44 mmol) 1-苄基-4-哌啶甲醇、53.26 mg (0.5 equiv)三水合磷酸钾,0.5 ml甲苯,氩气氛围下磁力搅拌,在120℃温度,反应12 h。经TLC分析,No Reaction.
实施例2
本实施例的多奈哌齐的合成方法,步骤如下:
在15 ml Schlenk管中,加入76.88 mg (0.4 mmol) 5,6-二甲氧基茚满酮、82.1mg (0.4 mmol) 1-苄基-4-哌啶甲醇、1.55 mg (0.5 mol%)钳形金属钌(II)化合物、11.61mg (0.25 equiv) 苯酚钠,0.5 ml甲苯,氩气氛围下磁力搅拌,在120℃温度,反应12 h。经TLC分析,原料已经反应完全。真空旋转蒸发,薄层色谱分离纯化,产物多奈哌齐的质量为100.71 mg,产率为66%。
产物经1H NMR、13C NMR确认。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 5H),7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 207.7, 155.5,149.4, 148.7, 138.3, 129.2, 128.1, 126.9, 107.4, 104.4, 63.4, 56.2, 56.0,53.7, 53.7, 45.4, 38.7, 34.4, 33.3, 32.9, 31.8.
实施例3
本实施例的多奈哌齐的合成方法,步骤如下:
在15 ml Schlenk管中,加入76.88 mg (0.4 mmol) 5,6-二甲氧基茚满酮、98.5mg (0.48 mmol) 1-苄基-4-哌啶甲醇、1.55 mg (0.5 mol%)钳形金属钌(II)化合物、53.26mg (0.5 equiv)三水合磷酸钾,0.5 ml二氧六环,氩气氛围下磁力搅拌,在120℃温度,反应12 h。经TLC分析,原料已经反应完全。真空旋转蒸发,采用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行薄层色谱分离纯化,产物多奈哌齐的质量为114.44 mg,产率为75%。
实施例4
本实施例的多奈哌齐的合成方法,步骤如下:
在15 ml Schlenk管中,加入76.88 mg (0.4 mmol) 5,6-二甲氧基茚满酮、90.33mg (0.44 mmol)1-苄基-4-哌啶甲醇、1.55 mg (0.5 mol%)钳形金属钌(II)化合物、22.44mg (0.5 equiv) 叔丁醇钾,0.5 ml叔戊醇,氩气氛围下磁力搅拌,在120℃温度,反应12 h。经TLC分析,原料已经反应完全。真空旋转蒸发,薄层色谱分离纯化,产物多奈哌齐的质量为126.65 mg,产率为83%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的多奈哌齐的合成方法,其特征在于,所述的反应器为干燥洁净的Schlenk管,Schlenk管采用标准技术,整个反应是在惰性气体氩气的保护下进行的。
3.根据权利要求1所述的多奈哌齐的合成方法,其特征在于:所述的5,6-二甲氧基茚满酮与1-苄基-4-哌啶甲醇的物质的量之比为1:1.0~1:1.2。
4.根据权利要求1所述的多奈哌齐的合成方法,其特征在于:所述碱为叔丁醇钾、氢氧化钾、氨基钠、苯酚钠、甲醇钠、三水合磷酸钾、乙醇钠、碳酸铯、六氟磷酸铵中的一种。
5.根据权利要求1所述的多奈哌齐的合成方法,其特征在于:所述碱的物质的量与5,6-二甲氧基茚满酮的物质的量之比为0.25-0.5:1。
6.根据权利要求1所述的多奈哌齐的合成方法,其特征在于:在反应器中加入的溶剂,所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、叔戊醇中的一种。
7.根据权利要求1所述的多奈哌齐的合成方法,其特征在于:所述油浴锅里充分反应的反应温度为120℃,反应时间为12 h。
8.根据权利要求1所述的多奈哌齐的合成方法,其特征在于:所述色谱分离采用的洗脱剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711270164.6A CN107903204B (zh) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | 一种多奈哌齐的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711270164.6A CN107903204B (zh) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | 一种多奈哌齐的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107903204A CN107903204A (zh) | 2018-04-13 |
CN107903204B true CN107903204B (zh) | 2020-07-03 |
Family
ID=61854543
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711270164.6A Active CN107903204B (zh) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | 一种多奈哌齐的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107903204B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109180661A (zh) * | 2018-11-02 | 2019-01-11 | 郑州大学 | 6-氯-2-(噻吩基-2-基)喹唑啉的合成方法 |
CN111499559B (zh) * | 2019-01-31 | 2022-03-15 | 南京理工大学 | 一种在水中合成多奈哌齐的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5674059B2 (ja) * | 2011-01-24 | 2015-02-25 | 国立大学法人名古屋大学 | ルテニウム錯体を含む水素移動反応用触媒及び水素移動反応物の製造方法 |
-
2017
- 2017-12-05 CN CN201711270164.6A patent/CN107903204B/zh active Active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
New Type of 2,6-Bis(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)pyridine-Based Ruthenium Complexes: Active Catalysts for Transfer Hydrogenation of Ketones;Ke Li et al.;《Organometallics》;20150317;第34卷;第1170-1176页 * |
Recent Advances in α-Alkylation Reactions using Alcohols with Hydrogen Borrowing Methodologies;Yasushi Obora;《ACS Catalysis》;20140929;第4卷;第3972-3981页 * |
Ruthenium hydride/nitrogen tridentate ligandcatalyzed a-alkylation of acetamides with primary alcohols;Takashi Kuwahara et al.;《RSC Advances》;20130624;第3卷;第13702-13704页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107903204A (zh) | 2018-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wang et al. | Enantioselective hydrogenation of α-ketoamides over Pt/Al2O3 modified by cinchona alkaloids | |
CN107903204B (zh) | 一种多奈哌齐的合成方法 | |
WO2022222914A1 (zh) | 一种左旋烟碱的制备方法 | |
CN102127006B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的生产方法 | |
CN107903158B (zh) | 一种1,2,3-三苯基丙-1-酮的合成方法 | |
CN101481333A (zh) | 一种新的卡巴拉汀制备方法 | |
CN110317170B (zh) | 一种3-菲啶基甲酸丙酯类化合物的绿色合成方法 | |
CN107867988B (zh) | 一种1,3-二苯基-1-丙酮的合成方法 | |
CN109180592B (zh) | 7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法 | |
CN106631686A (zh) | 一种β‑苯乙醇的制备方法 | |
CN107857697B (zh) | 一种2-甲基-1,3-二苯基丙-1-酮的合成方法 | |
Bracher et al. | Totalsynthesen und antimikrobielle Aktivität von Pyridin-Alkaloiden aus Rubiaceen | |
CN112409288B (zh) | 一种合成洛沙平的方法 | |
CN114315494B (zh) | 一种(s)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法 | |
CN112552222B (zh) | 一种2-(2-(叔-丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)乙酸的制备方法 | |
CN109180575B (zh) | 2-环丙基-8-甲基喹唑啉的合成方法 | |
CN107628998B (zh) | 一类lepadin生物碱合成中间体的制备方法 | |
Volonterio et al. | Unusual nonchelation controlled allylation of a N-monoprotected α-amino aldehyde: stereoselective entry to nonracemic trifluoromethyl dipeptide isosteres | |
CN104768911A (zh) | 从β-二酮化合物中萃取不对称β-二酮化合物的方法 | |
Li et al. | An efficient DABCO-catalyzed ireland-claisen rearrangement of allylic acrylates | |
JP3413853B2 (ja) | 新規な15員環状化合物及びその製造方法 | |
Bartoli et al. | Highly diastereoselective synthesis of β-Hydroxy amides from β-keto amides | |
Magnier-Bouvier et al. | Samarium Diiodide as an Efficient Catalyst for the Conversion of N-Acyloxazolidinones into Esters | |
CN103613530A (zh) | 一种芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法 | |
CN117447324A (zh) | 一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |