CN117447324A - 一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法 - Google Patents

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    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
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Abstract

本发明提供了一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法，该方法为：在氩气气氛下，依次加入锌盐、手性配体、分子筛和有机溶剂混合后，于室温下搅拌反应配位30min，然后向体系内加入α,β‑不饱和酮酸酯化合物和丙二烯硼酸频哪醇酯，搅拌反应48h～72h，将反应产物浓缩旋干后，经硅胶柱色谱分离，得到α,α双取代手性丙二烯酯。本发明以α,β‑不饱和酮酸酯化合物、丙二烯硼酸频哪醇酯为反应原料，以锌盐、手性配体和分子筛为催化体系，于有机溶剂中通过1,2加成反应反应合成α,α‑双取代手性丙二烯酯，本发明的合成工艺路线具有底物普适性好、产率高、选择性好、易于实现工业化生产。

Description

一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法。
背景技术
近年来，在现代有机化学中，丙二烯类化合物作为一类特殊的结构越来越受到人们的关注。它们的合成用途不仅表现为大量的区域和立体选择性的C-C键的形成(例如Diels-Alder反应等)，而且它们还容易将它们的轴向手性有效地转移到一个或几个新的立体中心。这些特点，以及在各种天然产物和药理活性化合物中出现的丙二烯结构，引起了人们对丙二烯的立体选择性合成的浓厚兴趣。现有技术也有关于合成手性联烯的相关报道，但是大部分是基于丙二烯的轴手性来进行的。
如2011年，Daniel R.Fandrick等人利用醛或酮为前体，在二乙基锌的催化下，与丙二烯硼酸频哪醇酯发生烯丙基化反应，得到一系列丙二烯类化合物(Organic letters13.20(2011):5616-9.)。
该反应生成的终产物没有ee值。
又如2015年，ThanaphatThaima和Stephen G.Pyne利用频那醇烯基硼酸酯与水杨醛与伯胺和仲胺发生反应，分别生成高丙醇胺和α-烯丙胺产物。(Organic letters 17.4(2015):778-81.)。
该反应描述了第一个关于频那醇烯基硼酸酯的硼-曼尼希(Petsis)反应的研究。
再如2015年，Yasuhiro Yamashita等人利用锌酰胺催化的酮与丙二烯硼酸频哪醇酯的区域选择性烯丙基化反应。(Organic letters17.24(2015):6042-5.)。
该反应实现了酮与丙二烯硼酸频哪醇酯烯丙基化反应的高区域选择性，但是同样没有ee值。
因此，如何在有效生成丙二烯的同时控制反应的区域选择性和对映体选择性，同时避免副产物的生成是一项重要的挑战。目前以丙二烯硼酸频哪醇酯作为原料，生成的产物大部分均为消旋产物，如何获得具有光学活性丙二烯类化合物，已经成为不对称合成领域的急需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法，该方法以α,β-不饱和酮酸酯化合物、丙二烯硼酸频哪醇酯为反应原料，以锌盐、手性配体和分子筛为催化体系，于有机溶剂中通过1,2加成反应反应合成α,α-双取代手性丙二烯酯，本发明的合成工艺路线具有底物普适性好、产率高、选择性好、易于实现工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法，该方法为：
在氩气气氛下，依次加入锌盐、手性配体、分子筛和有机溶剂混合后，于室温下搅拌反应配位30min，然后向体系内加入α,β-不饱和酮酸酯化合物和丙二烯硼酸频哪醇酯，搅拌反应48h～72h，将反应产物浓缩旋干后，经硅胶柱色谱分离，得到α,α双取代手性丙二烯酯；
所述锌盐为Zn(BF4)2·xH2O；
所述手性配体的结构式为
所述α,β-不饱和酮酸酯化合物的结构式为式中，R1为芳基；R2为烷基；
所述α,α双取代手性丙二烯酯的结构式为
优选地，所述R1包括4-苯甲基、4-氟苯基、3-苯甲醚基、4-联苯基、苯基或者2-萘基；所述R2包括甲基或者乙基。
优选地，所述有机溶剂为甲苯。
优选地，所述分子筛为4A分子筛。
优选地，所述锌盐、手性配体、α,β-不饱和酮酸酯化合物和丙二烯硼酸频哪醇酯的用量比为6.0mg:9.3mg:(50.08～66.55)mg：88μL。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明的的α,α-双取代手性丙二烯酯的制备方法，以α,β-不饱和酮酸酯化合物、丙二烯硼酸频哪醇酯为反应原料，以锌盐、手性配体和分子筛为催化体系，于有机溶剂中通过1,2加成反应反应合成α,α-双取代手性丙二烯酯，本发明的合成工艺路线具有底物普适性好、产率高(83％-95％)、选择性好(丙二烯酯、炔丙基酯比值大于14:1，ee值高达96％)、易于实现工业化生产等优点。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
在氩气气氛下，在室温的条件下，在10mLSchlenk反应管中依次加入6.0mg锌盐四氟硼酸锌水合物Zn(BF4)2·xH2O、9.3mg手性配体、10mg分子筛用注射器注入1.0mL甲苯，混合后，于室温下搅拌反应配位30min，然后向体系内加入51.05mg的α,β-不饱和酮酸酯化合物和88μL丙二烯硼酸频哪醇酯，搅拌反应48h，将反应产物浓缩旋干后，经硅胶柱色谱(洗脱液：1/10v:v乙酸乙酯/石油醚)分离，得到α,α双取代手性丙二烯酯；
所述分子筛为4A分子筛；所述丙二烯硼酸频哪醇酯的结构式为
所述手性配体的结构式为
所述α,β-不饱和酮酸酯化合物具体为对甲苯基烯基酮酸酯，结构式为
所述α,α双取代手性丙二烯酯的结构式为
Ⅲ-1的产率为93％，ee值为95％，丙二烯酯、炔丙基酯比值＝25:1。纯品结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(d,J＝7.5Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),6.84(d,J＝15.8Hz,1H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),5.49(t,J＝6.6Hz,1H),5.06–4.95(m,2H),3.82(s,3H),3.61(s,1H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ205.91,172.98,136.85,132.38,129.22,128.26,125.84,125.71,93.86,78.73,74.18,52.33,20.19.
该化合物是化学、生物学、医学的重要中间体。
实施例2
在氩气气氛下，在室温的条件下，在10mLSchlenk反应管中依次加入6.0mg锌盐四氟硼酸锌水合物Zn(BF4)2·xH2O、9.3mg手性配体、10mg分子筛用注射器注入1.0mL甲苯，混合后，于室温下搅拌反应配位30min，然后向体系内加入52.05mg的α,β-不饱和酮酸酯化合物和88μL丙二烯硼酸频哪醇酯，搅拌反应48h，将反应产物浓缩旋干后，经硅胶柱色谱(洗脱液：1/10v:v乙酸乙酯/石油醚)分离，得到α,α双取代手性丙二烯酯；
所述分子筛为4A分子筛；所述丙二烯硼酸频哪醇酯的结构式为
所述手性配体的结构式为
所述α,β-不饱和酮酸酯化合物具体为对氟苯基烯基酮酸酯，结构式为
所述α,α双取代手性丙二烯酯的结构式为
Ⅲ-1的产率为83％，ee值为94％，丙二烯酯、炔丙基酯比值＝20:1。纯品结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.34(m,2H),7.00(t,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝15.8Hz,1H),6.32(d,J＝15.8Hz,1H),5.52–5.45(m,1H),4.96–5.07(m,2H),3.84(s,3H),3.63(s,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ207.16,174.09,162.78(d,J＝247.4Hz),132.58,129.43,128.61(d,J＝8.1Hz),127.84,115.74(d,J＝21.7Hz),95.04,80.08,75.35,53.65.
实施例3
在氩气气氛下，在室温的条件下，在10mLSchlenk反应管中依次加入6.0mg锌盐四氟硼酸锌水合物Zn(BF4)2·xH2O、9.3mg手性配体、10mg分子筛用注射器注入1.0mL甲苯，混合后，于室温下搅拌反应配位30min，然后向体系内加入55.10mg的α,β-不饱和酮酸酯化合物和88μL丙二烯硼酸频哪醇酯，搅拌反应48h，将反应产物浓缩旋干后，经硅胶柱色谱(洗脱液：1/10v:v乙酸乙酯/石油醚)分离，得到α,α双取代手性丙二烯酯；
所述分子筛为4A分子筛；所述丙二烯硼酸频哪醇酯的结构式为
所述手性配体的结构式为
所述α,β-不饱和酮酸酯化合物具体为间甲氧苯基烯基酮酸酯，结构式为
所述α,α双取代手性丙二烯酯的结构式为
Ⅲ-1的产率为88％，ee值为96％，丙二烯酯、炔丙基酯比值＝17:1。纯品结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27–7.20(m,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(t,J＝2.0Hz,1H),6.88–6.79(m,2H),6.39(d,J＝15.8Hz,1H),5.49(t,J＝6.6Hz,1H),4.96–5.07(m,2H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.64(s,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ207.16,174.09,160.01,137.86,130.48,129.78,128.44,119.69,113.86,112.36,95.02,80.04,75.40,55.45,53.61.
该化合物是化学、生物学、医学的重要中间体。
实施例4
在氩气气氛下，在室温的条件下，在10mLSchlenk反应管中依次加入6.0mg锌盐四氟硼酸锌水合物Zn(BF4)2·xH2O、9.3mg手性配体、10mg分子筛用注射器注入1.0mL甲苯，混合后，于室温下搅拌反应配位30min，然后向体系内加入66.55mg的α,β-不饱和酮酸酯化合物和88μL丙二烯硼酸频哪醇酯，搅拌反应72h，将反应产物浓缩旋干后，经硅胶柱色谱(洗脱液：1/10v:v乙酸乙酯/石油醚)分离，得到α,α双取代手性丙二烯酯；
所述分子筛为4A分子筛；所述丙二烯硼酸频哪醇酯的结构式为
所述手性配体的结构式为
所述α,β-不饱和酮酸酯化合物具体为4-联苯基烯基酮酸酯，结构式为
所述α,α双取代手性丙二烯酯的结构式为
Ⅲ-1的产率为92％，ee值为96％，丙二烯酯、炔丙基酯比值＝20:1。纯品结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.54(m,4H),7.49–7.45(m,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.36–7.30(m,1H),6.92(d,J＝15.8Hz,1H),6.44(d,J＝16.2Hz,1H),5.48–5.54(m,1H),4.97–5.07(m,2H),3.83(s,3H),3.66(s,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ207.18,174.12,140.96,140.82,135.45,130.12,129.01,128.16,127.54(d,J＝11.8Hz),127.16,95.06,80.06,75.47,53.63.
实施例5
在氩气气氛下，在室温的条件下，在10mLSchlenk反应管中依次加入6.0mg锌盐四氟硼酸锌水合物Zn(BF4)2·xH2O、9.3mg手性配体、10mg分子筛用注射器注入1.0mL甲苯，混合后，于室温下搅拌反应配位30min，然后向体系内加入50.80mg的α,β-不饱和酮酸酯化合物和88μL丙二烯硼酸频哪醇酯，搅拌反应48h，将反应产物浓缩旋干后，经硅胶柱色谱(洗脱液：1/10v:v乙酸乙酯/石油醚)分离，得到α,α双取代手性丙二烯酯；
所述分子筛为4A分子筛；所述丙二烯硼酸频哪醇酯的结构式为
所述手性配体的结构式为
所述α,β-不饱和酮酸酯化合物具体为烯基酮酸乙酯，结构式为
所述α,α双取代手性丙二烯酯的结构式为
Ⅲ-1的产率为95％，ee值为95％，丙二烯酯、炔丙基酯比值＝20:1。纯品结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.28–7.24(m,1H),6.89(d,J＝15.8Hz,1H),6.40(d,J＝15.8Hz,1H),5.49(t,J＝6.6Hz,1H),5.06–4.96(m,2H),4.21–4.36(m,2H),3.67(s,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ207.19,173.68,136.53,130.43,128.80,128.33,128.15,127.05,95.11,79.97,75.18,63.00,14.41.
实施例6
在氩气气氛下，在室温的条件下，在10mLSchlenk反应管中依次加入6.0mg锌盐四氟硼酸锌水合物Zn(BF4)2·xH2O、9.3mg手性配体、10mg分子筛用注射器注入1.0mL甲苯，混合后，于室温下搅拌反应配位30min，然后向体系内加入60.06mg的α,β-不饱和酮酸酯化合物和88μL丙二烯硼酸频哪醇酯，搅拌反应72h，将反应产物浓缩旋干后，经硅胶柱色谱(洗脱液：1/10v:v乙酸乙酯/石油醚)分离，得到α,α双取代手性丙二烯酯；
所述分子筛为4A分子筛；所述丙二烯硼酸频哪醇酯的结构式为
所述手性配体的结构式为
所述α,β-不饱和酮酸酯化合物具体为2-萘烯基酮酸酯，结构式为
所述α,α双取代手性丙二烯酯的结构式为
Ⅲ-1的产率为83％，ee值为96％，丙二烯酯、炔丙基酯比值＝17:1。纯品结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81–7.75(m,4H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.05(d,J＝15.8Hz,1H),6.47–6.58(m,1H),5.50–5.57(m,1H),5.10–4.97(m,2H),3.84(s,3H),3.70(s,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ207.15,174.11,133.85,133.73,133.36,130.67,128.42,128.26,127.85,127.26,126.50,126.25,123.93,95.09,80.06,75.52,53.62.
该化合物是生物活性生物碱合成中有价值的中间体。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (5)

1.一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法，其特征在于，该方法为：
在氩气气氛下，依次加入锌盐、手性配体、分子筛和有机溶剂混合后，于室温下搅拌反应配位30min，然后向体系内加入α,β-不饱和酮酸酯化合物和丙二烯硼酸频哪醇酯，搅拌反应48h～72h，将反应产物浓缩旋干后，经硅胶柱色谱分离，得到α,α双取代手性丙二烯酯；
所述锌盐为Zn(BF4)2·xH2O；
所述手性配体的结构式为
所述α,β-不饱和酮酸酯化合物的结构式为式中，R1为芳基；R2为烷基；
所述α,α双取代手性丙二烯酯的结构式为
2.根据权利要求1所述的一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法，其特征在于，所述R1包括4-苯甲基、4-氟苯基、3-苯甲醚基、4-联苯基、苯基或者2-萘基；所述R2包括甲基或者乙基。
3.根据权利要求1所述的一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法，其特征在于，所述分子筛为4A分子筛。
5.根据权利要求1所述的一种α,α双取代手性丙二烯酯的制备方法，其特征在于，所述锌盐、手性配体、α,β-不饱和酮酸酯化合物和丙二烯硼酸频哪醇酯的用量比为6.0mg:9.3mg:(50.08～66.55)mg：88μL。
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