CN109180592B - 7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7‑氯‑2‑(3‑氯苯基)喹唑啉的合成方法，包括以下步骤：在反应器中依次加入（2‑氨基‑4‑氯苯基）甲醇、间氯苯甲腈、催化剂、碱和溶剂；空气氛围中磁力搅拌反应，在油浴锅里充分反应。本发明采用了醇作为形成C‑N键的起始原料（便宜、易于处理和环保）；本发明方法避免了传统方法中使用各种各样的氧化剂而造成的大量副产物问题；本发明方法采用NNN型钳形金属钌(II)化合物作为催化反应的催化剂，反应一步完成，大大缩短了反应时间，操作简便，反应效率高，符合绿色化学可持续发展的要求。

Description

7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法。
背景技术
喹唑啉是一类非常重要而且常见的氮杂环化合物，其衍生物常存在于各种生物碱和功能分子中，具有多种生物和药理活性:如抗癌，抗疟，抗炎，抗菌，抗惊厥，抗结核和抗高血压等特性。(Med.Chem.Res.,2013,23,1397.Drugs Future,2009,34,618.Eur.J.Med.Chem.,2014,80,447.J.Mol.Struct.,2017,1130,895.)由于喹唑啉在治疗和药理学应用中发挥的重要作用，近年来，对喹唑啉构建的研究也日益成熟。
已经报道的构建喹唑啉的方法，大部分需要等量的氧化剂、预功能化的底物或外部添加剂，这些都不具有环境友好性和原子经济性。(Chem.Commun.2013,49,6439-644.J.Org.Chem.2016,81,3000-3006.Chem.-Eur.J.2012,18,8882-8885.Org.Lett.2015,17,3434-3437.)因此，非常需要开发用于合成喹唑啉的高效和可持续方法。在此，本实验室合成制备了对称的具有吡啶中心骨架的2,6-双(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶NNN型钳形钌(II)化合物，该化合物高效的催化了(2-氨基-4-氯苯基)甲醇与间氯苯甲腈的反应。该方法对于喹唑啉合成和应用的研究将有重要意义。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，使用了过渡金属钳形催化剂钌(II)化合物，大大缩短了反应时间，提高了反应效率。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，包括以下步骤：在反应器中依次加入(2-氨基-4-氯苯基)甲醇、间氯苯甲腈、催化剂、碱和溶剂；空气氛围中磁力搅拌，在130℃条件下反应2h，反应结束后真空旋转蒸发，薄层色谱分离纯化得目标产物7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉，所述7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的结构式为：
Figure BDA0001851971950000021
所述的反应器为干燥洁净的高压管，高压管采用标准技术，整个反应是在空气条件下进行的。
所述的(2-氨基-4-氯苯基)甲醇与间氯苯甲腈的物质的量之比为2:1～1:1。
所述催化剂是钳形金属钌(II)化合物，所用的钳形金属钌(II)化合物的量为间氯苯甲腈的物质的量的1％，其结构通式为：
Figure BDA0001851971950000022
所述的碱与间氯苯甲腈的物质的量之比为(0.3-0.6):1。
所述的碱选用叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钠、六甲基二硅基胺基钾、甲醇钠、磷酸钾、乙醇钠、碳酸铯、三乙胺中的一种。
所述的溶剂为1，4-二氧六环、甲苯、叔戊醇中的一种或几种的混合物。
典型的合成步骤如下：在空气氛围下，加入一定量的(2-氨基-4-氯苯基)甲醇，随后再加入相应量的间氯苯甲腈、钳形钌化合物、碱及溶剂，130℃在油浴锅里反应2h。经TLC确定，原料间氯苯甲腈已经反应完全，真空旋转蒸发，薄层色谱分离纯化，计算7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的产率。
本发明方法与传统工艺相比有着显著的优点：(1)本发明采用了醇作为形成C-N键的起始原料(便宜、易于处理和环保)；(2)本方法避免了传统方法中使用各种各样的氧化剂而造成的大量副产物问题；(3)本发明方法采用NNN型钳形金属钌(II)化合物作为催化反应的催化剂，反应一步完成，大大缩短了反应时间，操作简便，反应效率高，符合绿色化学可持续发展的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
在15ml高压管中，加入59.10mg(0.375mmol)(2-氨基-4-氯苯基)甲醇、34.40mg(0.25mmol)间氯苯甲腈、8.42mg(0.3equiv)叔丁醇钾，1mL叔戊醇，空气氛围下磁力搅拌，在130℃温度，反应2h。经TLC分析，No Reaction.
实施例2
本实施例的7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，步骤如下：
在15ml高压管中，加入59.10mg(0.375mmol)(2-氨基-4-氯苯基)甲醇、34.40mg(0.25mmol)间氯苯甲腈、1.93mg(1mol％)钳形金属钌(II)化合物、8.42mg(0.3equiv)叔丁醇钾，1mL叔戊醇，空气氛围下磁力搅拌，在130℃温度，反应2h。经TLC分析，原料间氯苯甲腈已经反应完全。真空旋转蒸发，薄层色谱分离纯化，产物7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的质量为45.2mg，产率为66％。产物经1H NMR、13C NMR确认。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(d,J＝0.6Hz,1H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.50(dt,J＝7.0,1.7Hz,1H),8.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.52–7.42(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.6,160.3,151.2,140.6,139.4,134.9,130.9,129.9,128.9,128.8,128.4,127.8,126.8,122.1.
实施例3
本实施例的7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，步骤如下：
在15ml高压管中，39.40mg(0.25mmol)(2-氨基-4-氯苯基)甲醇、34.40mg(0.25mmol)间氯苯甲腈、1.93mg(1mol％)钳形金属钌(II)化合物、8.10mg(0.6equiv)甲醇钠，1mL 1，4-二氧六环和甲苯的混合溶液、空气氛围下磁力搅拌，在130℃温度，反应2h。经TLC分析，原料间氯苯甲腈已经反应完全。真空旋转蒸发，薄层色谱分离纯化，产物7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉为48.61mg，产率为71％。
实施例4
本实施例的7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，步骤如下：
在15ml高压管中，加入78.8mg(0.50mmol)2-氨基-4-氯苯基)甲醇、34.40mg(0.25mmol)间氯苯甲腈、1.93mg(1mol％)钳形金属钌(II)化合物、6.0mg(0.6equiv)叔丁醇钾，1ml 1，4-二氧六环、空气氛围下磁力搅拌，在130℃温度，反应2h。经TLC分析，原料间氯苯甲腈已经反应完全。真空旋转蒸发，薄层色谱分离纯化，产物7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉为49.6mg，产率为72％。
实施例5
本实施例的7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，步骤如下：
在15ml高压管中，加入59.1mg(0.375mmol)(2-氨基-4-氯苯基)甲醇、34.4mg(0.25mmol)间氯苯甲腈、1.96mg(1mol％)钳形金属钌(II)化合物、16.83mg(0.6equiv)叔丁醇钾，1ml叔戊醇空气氛围下磁力搅拌，在130℃温度，反应2h。经TLC分析，原料间氯苯甲腈已经反应完全。真空旋转蒸发，薄层色谱分离纯化，产物7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉为54.9mg，产率为80％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应器中依次加入（2-氨基-4-氯苯基）甲醇、间氯苯甲腈、催化剂、碱和溶剂；空气氛围中磁力搅拌，在130℃条件下反应2 h，反应结束后真空旋转蒸发，薄层色谱分离纯化得目标产物7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉，所述7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
所述催化剂是钳形金属钌(II)化合物，所用的钳形金属钌(II)化合物的量为间氯苯甲腈的物质的量的1 %，所述钳形金属钌(II)化合物的结构通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
2.根据权利要求1所述的7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述的反应器为干燥洁净的高压管，且整个反应是在空气条件下进行的。
3.根据权利要求1所述的7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述的（2-氨基-4-氯苯基）甲醇与间氯苯甲腈的物质的量之比为2:1~1:1。
4.根据权利要求1所述的7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，其特征在于，所述的碱与间氯苯甲腈的物质的量之比为（0.3-0.6）:1。
5.根据权利要求1所述的7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述的碱选用叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钠、六甲基二硅基胺基钾、甲醇钠、磷酸钾、乙醇钠、碳酸铯、三乙胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为1，4-二氧六环、甲苯、叔戊醇中的一种或几种的混合物。
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