CN101239946A - 敌球素的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种敌球素的制备方法，它以廉价的邻苯二酚为原料，二乙氧基化反应、硝化反应、碱解、癸氧基化、还原、缩合、关环、水解获得质量好，成本低的成品敌球素。本发明与现有生产工艺相比，弃用了价格昂贵且不易采购的原料3，4－二羟基硝基苯或邻羟基苯乙醚，改用国内大量供应且价格低廉的易得化工原料片碱、邻苯二酚、硫酸二乙酯、冰乙酸、硝酸、乙二醇单甲醚、氢氧化钾、溴癸烷、三氯氧磷、乙氧甲叉、氢氧化钠等，反应条件温和，综合成本比现有技术低50％。

Description

敌球素的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种家禽药的制备方法，尤其涉及敌球素的制备方法。

背景技术：

敌球素又名癸氧喹酯，它能防治由柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)、巨型艾美耳球虫(E.maxima)、堆型艾美耳球虫(E.acervulina)、毒害艾美耳球虫(E.necatrix)、布氏艾美耳球虫(E.brunetti)、变位艾美耳球虫(E.mivati)等引起的家禽球虫病。在球虫生活史的早期开始发挥作用，且持续作用时间最长。对危害最大的6种禽球虫都有良好的效果。在球虫的无性繁殖阶段发挥作用。进入子孢子细胞后，通过干扰DNA合成而阻止其发育。敌球素在球虫生活史的早期即开始发挥作用，从而避免家禽肠道受到损害，能够更加有效地帮助养殖户获得更高的经济效益。

产品性质：

中文名：敌球素，癸氧喹酯；

英文名：Decoquinate，DECCOX；

化学名：6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯；

Ethyl ester，6-decoxy-7-ethoxy-4-hydroxy quinoline-3-carbonylic acid

分子式：C₂₄H₃₅NO₅

含量：98％(HPLC)

性状：白色或者类白色固体粉末，熔点243～246。

敌球素现有工业化生产有以下几种方法：

①以3，4-二羟基硝基苯为原料

②以邻羟基苯乙醚为原料

在方法①中，由于3，4-二羟基硝基苯国内没有生产，进口成本非常高，关环是在250℃用二苯醚作溶剂，存在环境污染大，收率较低(只有50％)的缺陷。

在方法②中，以邻羟基苯乙醚为原料，虽然苯乙醚在国内有生产，但成本较高，需20万/吨，此法生产出成品成本较高，没有市场竞争力。

发明内容：

本发明的目的是提供一种敌球素的制备方法，它以廉价的邻苯二酚为原料，经乙基化硝化、关环等步骤获得质量好，成本低的成品。

本发明的制备步骤如下，以下所述原料份数是按重量计：

第一步：二乙氧基化反应，将20份水，20份片碱，11份邻苯二酚加入到反应釜中，滴加38.5份硫酸二乙酯；滴加完毕后回流反应3小时，冷却后分层，分去水层，得油层为化合物DEC16.6份；

第二步：硝化反应，将16.6份化合物DEC和60份冰乙酸加入到反应釜中，降温至10度以下，慢慢滴加11份65％硝酸，反应完毕后放料离心，得到化合物NEC8.6份，母液蒸馏回收冰乙酸；

第三步：碱解，将8.6份化合物NEC，35份乙二醇单甲醚，25份水和10份氢氧化钾投入反应釜，加热回流反应30小时，冷却至20度，放料离心，得到10份化合物红K，母液蒸馏回收乙二醇单甲醚和水的混合物；

第四步：癸氧基化，将10份化合物红K，20份溴癸烷和50份无水乙醇加入到反应釜中，加热回流反应24小时，趁热过滤除去废盐KBr，冷却至20度结晶，放料离心，得到3.23份化合物红A，母液蒸馏回收乙醇；

第五步：还原，将40份甲醇和3.23份化合物红A投入高压反应釜中，通入氢气，还原反应结束后，蒸馏回收溶剂甲醇，残留物为11.5份化合物氨基物；

第六步：缩合，将11.5份化合物氨基物和8.2份乙氧甲叉投入反应釜中，加热至80度反应4小时，蒸馏除去反应生成的乙醇，得到残留物为化合物缩合物16份；

第七步：关环，将16份化合物缩合物投入反应釜中，缓慢滴加50份三氯氧磷，滴加完毕后回流反应3小时，冷却后减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，然后缓慢加入200份水和10份30％氢氧化钠溶液调节pH值至中性，搅拌2小时，放料离心，得关环物粗品，粗品加入65份甲醇重结晶得到关环物精品16份；

第八步：水解，将16份关环物精品，165份冰乙酸，2份催化剂和4.5份氢氧化钾加入到反应釜中，加热回流反应6小时，冷至室温结晶，放料离心，得到成品敌球素，母液蒸馏回收冰乙酸。

本发明与现有生产工艺相比，弃用了价格昂贵且不易采购的原料3，4-二羟基硝基苯或邻羟基苯乙醚，改用国内大量供应且价格低廉的易得化工原料片碱、邻苯二酚、硫酸二乙酯、冰乙酸、硝酸、乙二醇单甲醚、氢氧化钾、溴癸烷、三氯氧磷、乙氧甲叉、氢氧化钠，反应条件温和，综合成本比现有技术低50％。

附图说明：

图1为本发明的工艺流程图。

具体实施方式：

下面举例说明本发明的具体实施方式：

第一步：二乙氧基化反应，将200kg水，200kg片碱，110kg邻苯二酚加入到反应釜中，滴加385kg硫酸二乙酯；滴加完毕后回流反应3小时，冷却后分层，分去水层，油层为化合物DEC；

第二步：硝化反应，将166kg化合物DEC和600kg冰乙酸加入到反应釜中，降温至10度以下，慢慢滴加110kg65％硝酸，反应完毕后放料离心，得到化合物NEC，母液蒸馏回收冰乙酸；

第三步：碱解，将86kg化合物NEC，350kg乙二醇单甲醚，250kg水和100kg氢氧化钾投入反应釜，加热回流30小时，冷却至20度，放料离心，得到化合物红K，母液蒸馏回收乙二醇单甲醚和水的混合物；

第四步：癸氧基化，将100kg化合物红K，200kg溴癸烷和500kg无水乙醇加入到反应釜中，加热回流24小时，趁热过滤除去废盐KBr，冷却至20度结晶，放料离心，得到化合物红A，母液蒸馏回收乙醇；

第五步：还原，将400kg甲醇和32.3kg化合物红A投入高压反应釜中，通入氢气约3立方米，还原反应结束后，蒸馏回收溶剂甲醇，残留物为化合物氨基物。

第六步：缩合，将115kg化合物氨基物和82kg乙氧甲叉投入反应釜中，加热至80度反应4小时，蒸馏除去反应生成的乙醇，得到残留物为化合物缩合物；

第七步：关环，将160kg化合物缩合物投入反应釜中，缓慢滴加500kg三氯氧磷，滴加完毕后回流反应3小时，冷却后减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，然后缓慢加入2000kg水和100kg30％氢氧化钠溶液调节pH值至中性，搅拌2小时，放料离心，得关环物粗品，粗品加入650kg甲醇重结晶得到关环物精品；

第八步：水解，将160kg关环物精品，1650kg冰乙酸，20kg催化剂和45kg氢氧化钾加入到反应釜中，加热回流反应6小时，冷却至室温结晶，放料离心，得到成品敌球素，母液蒸馏回收冰乙酸。

Claims (1)

1. 一种敌球素的制备方法，其特征是：它以邻苯二酚为原料，具体制备工艺步骤如下，以下所述原料份数是按重量计：

第一步：二乙氧基化反应，将20份水，20份片碱，11份邻苯二酚加入到反应釜中，滴加38.5份硫酸二乙酯；滴加完毕后回流反应3小时，冷却后分层，分去水层，得油层为化合物DEC16.6份；

第二步：硝化反应，将16.6份化合物DEC和60份冰乙酸加入到反应釜中，降温至10度以下，慢慢滴加11份65％硝酸，反应完毕后放料离心，得到化合物NEC8.6份，母液蒸馏回收冰乙酸；

第三步：碱解，将8.6份化合物NEC，35份乙二醇单甲醚，25份水和10份氢氧化钾投入反应釜，加热回流反应30小时，冷却至20度，放料离心，得到10份化合物红K，母液蒸馏回收乙二醇单甲醚和水的混合物；

第四步：癸氧基化，将10份化合物红K，20份溴癸烷和50份无水乙醇加入到反应釜中，加热回流反应24小时，趁热过滤除去废盐KBr，冷却至20度结晶，放料离心，得到3.23份化合物红A，母液蒸馏回收乙醇；

第五步：还原，将40份甲醇和3.23份化合物红A投入高压反应釜中，通入氢气，还原反应结束后，蒸馏回收溶剂甲醇，残留物为11.5份化合物氨基物；

第六步：缩合，将11.5份化合物氨基物和8.2份乙氧甲叉投入反应釜中，加热至80℃反应4小时，蒸馏除去反应生成的乙醇，得化合物缩合物16份；

第七步：关环，将16份化合物缩合物投入反应釜中，缓慢滴加50份三氯氧磷，滴加完毕后回流反应3小时，冷却后减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，然后缓慢加入200份水和10份30％氢氧化钠溶液调节pH值至中性，搅拌2小时，放料离心，得关环物粗品，粗品加入65份甲醇重结晶得到关环物精品16份；

第八步：水解，将16份关环物精品，165份冰乙酸，2份催化剂和4.5份氢氧化钾加入到反应釜中，加热回流反应6小时，冷至室温结晶，放料离心，得到成品敌球素，母液蒸馏回收冰乙酸。

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