CN101844989B - 一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氯苯达诺及其盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：在酸性催化剂下，将邻氯苯乙酮与多聚甲醛、二甲胺盐酸盐在有机溶剂中进行曼尼希反应，制得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐；将所得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐与碱进行中和反应，制得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮；将所得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮与苯基锂在有机溶剂中进行加成反应，制得氯苯达诺；并将所制得的氯苯达诺与盐酸反应制成盐酸氯苯达诺。上述制备方法操作简便易控，安全性能高，并可进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法。
背景技术
氯苯达诺，英文名称为Clofedanol，别名为敌退咳、氯苯胺丙醇、Chlophedianol或DETIGON，由拜耳公司研制，属于一种镇咳药。该药物除具有中枢性镇咳作用外，还具有抗组织胺作用和阿托品样作用，它能减轻支气管痉挛和粘膜充血性水肿。其适用于治疗呼吸道急性感染引起的干咳或阵咳，常与祛痰药合用。
氯苯达诺的化学名称为1-邻氯苯基-1-苯基-3-二甲氨基-1-丙醇，结构式如(I)所示：
美国专利US3,031,377公开了一种如(II)所示制备氯苯达诺的方法：将邻氯苯基苯甲酮、氨基钠、乙腈在室温下反应12～15小时，制得β-苯基-β-邻氯苯基-1-羟基丙腈；然后在60～70℃、80～85个大气压下将其通过骨架钴催化氢化而制得1-苯基-1-邻氯苯基-3-氨基-1-丙醇；最后将上述催化氢化产物经甲基化得到氯苯达诺。不过，该方法存在如下缺点：(1)由于需要高压加氢，所以对制备设备要求高，操作难度大；(2)该方法使用到高安全风险的物料如NaNH2。
发明内容
针对现有技术所存在的上述缺点，本发明的目的在于提供一种操作简便易控、安全性能高并可工业化生产的制备氯苯达诺的方法。
实现本发明目的的实施方案为：本发明中制备氯苯达诺的方法如(III)所示：
上述制备氯苯达诺的方法按以下步骤进行：
(1)在酸性催化剂的催化作用下，将邻氯苯乙酮与多聚甲醛、二甲胺盐酸盐在有机溶剂中进行胺甲基化反应即曼尼希(Mannich)反应，制得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐；
(2)将第(1)步所得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐与碱进行中和反应，制得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮；
(3)将第(2)步所得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮与苯基锂在有机溶剂中进行加成反应，制得氯苯达诺。
其中，上述第(1)步中所采用的酸性催化剂为盐酸，优选浓盐酸；盐酸的加入量为邻氯苯乙酮质量的1～10％，优选为1～5％；有机溶剂为异丙醇、乙醇、或冰乙酸，优选异丙醇；反应温度为60～110℃，优选为70～90℃；反应时间为15～40小时，优选为20～25小时。
上述第(2)步中所采用的碱为强碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
在上述第(3)步中，苯基锂与1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮的投料摩尔比为1.1～2∶1，优选为1.1～1.5∶1，更优选为1.2∶1；反应温度为-25℃～20℃，优选为-15℃～10℃；反应时间为3小时～10小时，优选为5小时～7小时；有机溶剂为脂肪醚，优选2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或异丙醚，更优选2-甲基四氢呋喃。
本发明可以通过常规成盐方法将所制得的氯苯达诺与盐酸进行反应制成盐酸氯苯达诺。
与现有技术相比，本发明所述的制备氯苯达诺的方法有如下优点：
第一、起始原料易得，原料成本低。相比于现有技术所采用的邻氯苯基苯甲酮，第(1)步反应中所采用的反应原料邻氯苯乙酮易从市场采购，而且市场价格低廉，原料成本低。
第二、操作简易，反应易控。现有技术中涉及到在60～70℃、80～85个大气压下进行骨架钴催化氢化的反应，而本发明所涉及的反应步骤无需加压操作，对反应设备要求低，操作简便，反应条件温和，反应容易得到控制。
第三、安全性能高。本发明的制备路线所使用的反应物料安全性能良好，避开了现有技术中所使用的高安全风险物料如NaNH2。
第四、可进行工业化生产。由于本发明的制备方法重现性好，工艺稳定，所以可进行大批量工业化生产。
具体实施方式
实施例1 1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐的制备
向500ml四口瓶中依次加入45g(0.291mol)邻氯苯乙酮、40g(0.49mol)二甲胺盐酸盐、1ml浓盐酸、10g多聚甲醛和250ml异丙醇，加热至85℃。持续回流22小时后，将反应液减压浓缩至干。向浓缩物中加入250ml异丙醇，在温度为60℃下搅拌使其完全溶解。用冰水浴降至0℃，保温5小时。析晶，过滤，并于常压、温度为50℃下进行干燥，得到白色结晶固体61g，熔点为174.0℃，色谱纯度(HPLC)为95％。
实施例2 1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐的制备
向500ml四口瓶中依次加入45g(0.291mol)邻氯苯乙酮、40g(0.49mol)二甲胺盐酸盐、1ml浓盐酸、10g多聚甲醛和200ml冰醋酸，加热至90℃。持续回流22小时后，将反应液减压浓缩至干。向浓缩物中加入200ml冰醋酸，加热搅拌使其完全溶解后，降至室温，保温5小时。析晶，过滤，并于常压、温度为50℃下进行干燥，得到白色结晶固60g，熔点为173.8℃，色谱纯度(HPLC)为94％。
实施例3 1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮的制备
在500ml四口瓶中依次加入110g(0.443mol)1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐、61.6g 30％(0.462mol)的氢氧化钠溶液和100ml甲基叔丁基醚，控制温度在12℃下进行反应，直至反应体系的pH值等于9。静置分层，弃去水层，用100ml水洗涤有机层，然后加入3g无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩至干，即得到85g无色油状物1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，直接投入下步反应。
实施例4 氯苯达诺的制备
取36g(0.17mol)1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2-甲基四氢呋喃进行稀释，在温度为0℃下将上述稀释液滴入含有17g苯基锂的200ml 2-甲基四氢呋喃溶液中，约2.5小时滴加完毕，保温3.5小时。然后将反应液倾倒入5℃以下的250ml饱和氯化铵溶液中，并静置分层。用2×50ml水洗涤有机层，合并的水层再用100ml 2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机层。向其中加入200ml水，用盐酸调其pH值至2.5。静置分层，弃去有机层，水层再用2×100ml甲基叔丁基醚洗涤后，用氢氧化钠溶液调节水层的pH值至9，在温度为0℃下保温2小时。过滤，所得滤饼用130ml乙醇/水(w∶w＝2.5∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得25g氯苯达诺，色谱纯度(HPLC)：98％。
实施例5 氯苯达诺的制备
取36g(0.17mol)1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml甲基叔丁基醚进行稀释，在温度为0℃下将上述稀释液滴入含有17g苯基锂的200ml甲基叔丁基醚溶液中，约2.5小时滴加完毕，保温3.5小时。然后将反应液倾倒入5℃以下的250ml饱和氯化铵溶液中，并静置分层。用2×50ml水洗涤有机层，合并的水层再用100ml甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机层。向其中加入200ml水，用盐酸调其pH值至2.5。静置分层，弃去有机层，水层再用2×100ml甲基叔丁基醚洗涤后，用氢氧化钠溶液调节水层的pH值至9，在温度为0℃下保温2小时。过滤，所得滤饼用130ml乙醇/水(w∶w＝2.5∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得25g氯苯达诺，色谱纯度(HPLC)：97％。
实施例6 氯苯达诺的制备
取36g(0.17mol)1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2-甲基四氢呋喃进行稀释，在温度为-15℃下将上述稀释液滴入含有15.8g苯基锂的200ml 2-甲基四氢呋喃溶液中，约2.5小时滴加完毕，保温2小时。然后将反应液倾倒入5℃以下的230ml饱和氯化铵溶液中，并静置分层。用2×50ml水洗涤有机层，合并的水层再用100ml 2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机层。向其中加入200ml水，用盐酸调其pH值至2.5。静置分层，弃去有机层，水层再用2×100ml甲基叔丁基醚洗涤后，用氢氧化钠溶液调节水层的pH值至9，在温度为0℃下保温2小时。过滤，所得滤饼用100ml乙醇/水(w∶w＝2.5∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得23g氯苯达诺，色谱纯度(HPLC)：96％。
实施例7 氯苯达诺的制备
取36g(0.17mol)1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2-甲基四氢呋喃进行稀释，在温度为15℃下将上述稀释液滴入含有15.8g苯基锂的200ml 2-甲基四氢呋喃溶液中，约2.5小时滴加完毕，保温5小时。然后将反应液倾倒入5℃以下的230ml饱和氯化铵溶液中，并静置分层。用2×50ml水洗涤有机层，合并的水层再用100ml 2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机层。向其中加入200ml水，用盐酸调其pH值至2.5。静置分层，弃去有机层，水层再用2×100ml甲基叔丁基醚洗涤后，用氢氧化钠溶液调节水层的pH值至9，在温度为0℃下保温2小时。过滤，所得滤饼用100ml乙醇/水(w∶w＝2.5∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得23g氯苯达诺，色谱纯度(HPLC)：95％。
实施例8 氯苯达诺的制备
取36g(0.17mol)1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2-甲基四氢呋喃进行稀释，在温度为-15℃下将上述稀释液滴入含有25g苯基锂的300ml 2-甲基四氢呋喃溶液中，约2.5小时滴加完毕，保温5小时。然后将反应液倾倒入5℃以下的370ml饱和氯化铵溶液中，并静置分层。用2×70ml水洗涤有机层，合并的水层再用140ml 2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机层。向其中加入280ml水，用盐酸调其pH值至2.5。静置分层，弃去有机层，水层再用2×140ml甲基叔丁基醚洗涤后，用氢氧化钠溶液调节水层的pH值至9，在温度为0℃下保温2小时。过滤，所得滤饼用150ml乙醇/水(w∶w＝2.5∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得26g氯苯达诺，色谱纯度(HPLC)：97％。
实施例9 氯苯达诺的制备
取36g(0.17mol)1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml2-甲基四氢呋喃进行稀释，在温度为15℃下将上述稀释液滴入含有25g苯基锂的300ml 2-甲基四氢呋喃溶液中，约2.5小时滴加完毕，保温2小时。然后将反应液倾倒入5℃以下的370ml饱和氯化铵溶液中，并静置分层。用2×70ml水洗涤有机层，合并的水层再用140ml 2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机层。向其中加入280ml水，用盐酸调其pH值至2.5。静置分层，弃去有机层，水层再用2×140ml甲基叔丁基醚洗涤后，用氢氧化钠溶液调节水层的pH值至9，在温度为0℃下保温2小时。过滤，所得滤饼用150ml乙醇/水(w∶w＝2.5∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得24g氯苯达诺，色谱纯度(HPLC)：96％。
实施例10 氯苯达诺盐酸盐的制备
取25g氯苯达诺，向其中加入150ml丙酮，待溶清后，向其中通入氯化氢气体，直至其pH值为2.0。将其冷却至3℃，析晶1小时。过滤，滤饼用少量冰丙酮淋洗，烘干，即制得氯苯达诺盐酸盐18g，色谱纯度(HPLC)：＞98.5％。
Claims (1)
1.一种氯苯达诺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）向四口瓶中依次加入45g邻氯苯乙酮、40g二甲胺盐酸盐、1ml浓盐酸、10g多聚甲醛和250ml异丙醇，加热至85℃；持续回流22小时后，将反应液减压浓缩至干；向浓缩物中加入250ml异丙醇，在温度为60℃下搅拌使其完全溶解；用冰水浴降至0℃，保温5小时；析晶，过滤，并于常压、温度为50℃下进行干燥，制得白色结晶固体1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐；
（2）在四口瓶中依次加入110g 1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐、61.6g 30%的氢氧化钠溶液和100ml甲基叔丁基醚，控制温度在12℃下进行反应，直至反应体系的pH值等于9；静置分层，弃去水层，用100ml水洗涤有机层，然后加入3g无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩至干，制得无色油状物1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮；直接投入下步反应；
（3）取36g 1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮，向其中加入50ml 2-甲基四氢呋喃进行稀释，在温度为0℃下将上述稀释液滴入含有17g苯基锂的200ml 2-甲基四氢呋喃溶液中，约2.5小时滴加完毕，保温3.5小时；然后将反应液倾倒入5℃以下的250ml饱和氯化铵溶液中，并静置分层；用2×50ml水洗涤有机层，合并的水层再用100ml 2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机层；向其中加入200ml水，用盐酸调其pH值至2.5；静置分层，弃去有机层，水层再用2×100ml甲基叔丁基醚洗涤后，用氢氧化钠溶液调节水层的pH值至9，在温度为0℃下保温2小时；过滤，所得滤饼用130ml w：w=2.5：1的乙醇/水的混合液重结晶，过滤干燥制得氯苯达诺。
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