CN108191633A - 一种合成对甲氧基苯乙酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，该方法包括如下步骤：向溶剂中加入丙二酸酯、碱及对甲氧基卤苯，使对甲氧基卤苯与丙二酸酯在碱性条件下进行烷基化反应，反应完毕，加水淬灭反应，浓缩出大部分溶剂后，直接加酸并加热进行脱羧水解反应，然后降温析晶、过滤、烘干，即得到对甲氧基苯乙酸。具有如下优点：1、本发明方法所用原料更加易得且便于存储，极大地减少了原料及运行成本；2、本发明方法反应步骤少，中间反应过程易于控制，易于规模化生产。3、本发明方法三废产量少，减少了环境污染，保护了生态环境。同时，所制备的产品纯度高，可达99%以上；产率高，可达95%以上。

Description

一种合成对甲氧基苯乙酸的方法
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，具体涉及一种合成对甲氧基苯乙酸的方法。
背景技术
对甲氧基苯乙酸通常为白色晶体，熔点84-86℃，易溶于水及多种有机溶剂。是一种重要的有机合成中间体，例如，是合成抗抑郁药物文法拉新(Venlafaxine)的重要中间体；是合成中枢性镇咳药右美沙芬(Dextromethorphan)的重要中间体；是合成抗肿瘤、抗真菌药物菲并联啶类生物碱的重要中间体，同时，也是合成葛根素、异黄酮类心血管药物的重要中间体。目前，合成对甲氧基苯乙酸的常规方法如下：
方法一：以对甲氧基苄氯及氰化钠等为原料经过氰化、水解、精制等步骤得到目标产物，具体的反应方程式如下：
该方法使用原料氰化钠为剧毒品。
方法二：以对甲氧基苯乙酮、硫磺及哌嗪等为原料，进过Willgerodt-Kindler重排、水解等步骤得到目标产物，具体的反应方程式如下：
该方法生成的副产物含硫，恶臭剧毒，对环境危害大。
方法三：以对甲氧基苄氯等为起始原料，在催化剂作用下和一氧化碳反应生成对甲氧基苯乙酸钠，后经水解反应得到目标产物，具体的反应方程式如下：
该方法使用的催化剂价格昂贵，一氧化碳不容易操作。
方法四：以对甲氧基苯甲醛或者对甲氧基扁桃酸为起始原料，经卡宾反应、还原反应生成目标产物，具体的反应方程式如下：
该方法需要使用氢化反应，且催化剂价格昂贵，对反应设备要求也比较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够有效克服现有合成方法储多不足的合成对甲氧基苯乙酸的方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：该方法包括如下步骤：向溶剂中加入丙二酸酯、碱及对甲氧基卤苯，使对甲氧基卤苯与丙二酸酯在碱性条件下进行烷基化反应，反应完毕，加水淬灭反应，浓缩出大部分溶剂后，直接加酸并加热进行脱羧水解反应，然后降温析晶、过滤、烘干，即得到对甲氧基苯乙酸。
上述对甲氧基卤苯包括对甲氧基溴苯、对甲氧基氯苯、对甲氧基碘苯、对甲氧基氟苯。
上述丙二酸酯包括丙二酸叔丁基乙酯、丙二酸叔丁基甲酯。
上述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、氢化钠、钠、钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠；优选氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯。
上述溶剂包括甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1.4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃；优先乙醇、甲醇、四氢呋喃。
上述对甲氧基卤苯、碱、丙二酸酯的摩尔比为1:1:1-1:2:3；其中丙二酸酯与碱的优选摩尔比为1:1-1:2.；丙二酸酯与对甲氧基卤苯的优选摩尔比为1:1-1:2。
上述溶剂体积为对甲氧基卤苯体积的3-20倍。
上述烷基化反应温度为0-120℃；优选0-80℃。
上述烷基化反应时间为1-24小时；优选3-24小时。
上述脱羧水解所用酸包括盐酸，硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸；优选盐酸、硫酸、三氟乙酸。
上述脱羧水解所用酸用量为对甲氧基卤苯质量的2-20倍；优选2-10倍。
上述脱羧水解温度为30-100℃。
上述脱羧水解时间为3-24小时。
本发明方法各步骤采用的具体反应方程式如下：
本发明方法是采用全新思路而提出的合成对甲氧基苯乙酸的新方法，与现有诸多合成方法相比更加易于控制、高效、环保，其具有如下优点：
1、本发明方法所用原料更加易得且便于存储，极大地减少了原料及运行成本；
2、本发明方法反应步骤少，中间反应过程易于控制，易于规模化生产。
3、本发明方法三废产量少，减少了环境污染，保护了生态环境。同时，所制备的产品纯度高，可达99％以上；产率高，可达95％以上。
具体实施方式
实施例1：氩气保护下向反应瓶中加入丙二酸叔丁基甲酯61g(1.0eq)，四氢呋喃300毫升，冰浴下分批加入氢化钠8.4g(1.0eq)，加毕后，升至室温反应1小时，后于20度以下慢慢滴加对甲氧基氯苯(50g，1.0eq)的四氢呋喃溶液，约50分钟滴加完毕，滴毕后，升温至65度反应10小时，降温，加入水30毫升淬灭反应，浓缩除去大部分溶剂，加入浓盐酸200毫升，再次升温至100度搅拌反应16小时，浓缩除去大部分水，缓慢降温析晶，过滤，得到对甲氧基苯乙酸49.5g，产率85％，HPLC：99.3％。
实施例2：氩气保护下向反应瓶中加入丙二酸叔丁基甲酯46.6g(1.0eq)，四氢呋喃300毫升，冰浴下分批加入氢化钠6.4g(1.0eq)，加毕后，升至室温反应1小时，于20度以下慢慢滴加对甲氧基溴苯(50g，1.0eq)的四氢呋喃溶液，约50分钟滴加完毕，滴毕后，升温至65度反应10小时，降温，加入水30毫升淬灭反应，浓缩除去大部分溶剂，加入浓盐酸200毫升，再次升温至100度搅拌反应16小时，浓缩除去大部分水，缓慢降温析晶，过滤，得到对甲氧基苯乙酸42.6g，产率96％，HPLC：99.6％。
实施例3：氩气保护下向反应瓶中加入丙二酸叔丁基乙酯50.3g(1.0eq)，四氢呋喃300毫升，冰浴下分批加入氢化钠6.4g(1.0eq)，加毕后，升至室温反应1小时，于20度以下慢慢滴加对甲氧基溴苯(50g，1.0eq)的四氢呋喃溶液，约50分钟滴加完毕，滴毕后，升温至65度反应10小时，降温，加入水30毫升淬灭反应，浓缩除去大部分溶剂，加入浓盐酸200毫升，再次升温至100度搅拌反应16小时，浓缩除去大部分水，缓慢降温析晶，过滤，得到对甲氧基苯乙酸42.0g，产率95％，HPLC：99.5％。
实施例4：氩气保护下向反应瓶中加入丙二酸叔丁基乙酯66g(1.0eq)，四氢呋喃300毫升，冰浴下分批加入氢化钠8.4g(1.0eq)，加毕后，升至室温反应1小时，于20度以下慢慢滴加对甲氧基氯苯(50g，1.0eq)的四氢呋喃溶液，约50分钟滴加完毕，滴毕后，升温至65度反应10小时，降温，加入水30毫升淬灭反应，浓缩除去大部分溶剂，加入浓盐酸200毫升，再次升温至100度搅拌反应16小时，浓缩除去大部分水，缓慢降温析晶，过滤，得到对甲氧基苯乙酸47.8g，产率82％，HPLC：99.4％。

Claims (10)

1.一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，该方法包括如下步骤：向溶剂中加入丙二酸酯、碱及对甲氧基卤苯，使对甲氧基卤苯与丙二酸酯在碱性条件下进行烷基化反应，反应完毕，加水淬灭反应，浓缩出大部分溶剂后，直接加酸并加热进行脱羧水解反应，然后降温析晶、过滤、烘干，即得到对甲氧基苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，其特征是：所述对甲氧基卤苯包括对甲氧基溴苯、对甲氧基氯苯、对甲氧基碘苯、对甲氧基氟苯。
3.根据权利要求1或2所述的一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，其特征是：所述丙二酸酯包括丙二酸叔丁基乙酯、丙二酸叔丁基甲酯。
4.根据权利要求1或2所述的一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，其特征是：所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、氢化钠、钠、钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠。
5.根据权利要求1或2所述的一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，其特征是：所述溶剂包括甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1.4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃；其体积为对甲氧基卤苯体积的3-20倍。
6.根据权利要求1或2所述的一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，其特征是：所述对甲氧基卤苯、碱、丙二酸酯的摩尔比为1:1:1-1:2:3。
7.根据权利要求1或2所述的一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，其特征是：所述烷基化反应温度为0-120℃；烷基化反应时间为1-24小时。
8.根据权利要求1或2所述的一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，其特征是：所述脱羧水解所用酸包括盐酸，硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸；其用量为对甲氧基卤苯质量的2-20倍。
9.根据权利要求1或2所述的一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，其特征是：所述脱羧水解所用酸用量为对甲氧基卤苯质量的2-20倍。
10.根据权利要求1或2所述的一种合成对甲氧基苯乙酸的方法，其特征是：所述脱羧水解温度为30-100℃；脱羧水解时间为3-24小时。
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