CN109704972A

CN109704972A - 一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法

Info

Publication number: CN109704972A
Application number: CN201711022980.5A
Authority: CN
Inventors: 张天冬
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-10-26
Filing date: 2017-10-26
Publication date: 2019-05-03

Abstract

本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种2，3，4‑三氟硝基苯的制备方法。该方法以2，6‑二氯氟苯为原料，与HNO₃/H2SO₄反应，得到2，6‑二氯‑3‑硝基氟苯，再与无水氟化钾反应，得到2，3，4‑三氟硝基苯。本发明收率高，合成简单，适合工业化生产。

Description

一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法

技术领域

本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法。

背景技术

2 ,3 ,4-三氟硝基苯是医药工业的重要中间体，主要用于合成氧氟沙星和盐酸洛美沙星，为第三代喹诺酮类抗菌药 ,由于氟喹诺酮类药物具有良好的抗菌活性 ,广谱高效,无青霉素类药物过敏性、药物无积累作用 ,且吸收快、维持时间长等 ,被誉为超抗生素的抗菌药物 ,因而受到广泛重视。现在喹诺酮类药物的使用量已经位于抗感染药物前列 ,一些企业和研发机构纷纷开始仿制 ,该类药物已在国外大量上市 ,国内也有部分厂家投入中试或批量生产 ,主要产品有氟嗪酸 (商品名 Tarivid) ,洛美沙星 (Lam2floxacin)等。目前合成 2 ,3 ,4-三氟硝基苯的工艺路线有：①以 2 ,6-二氯溴苯胺为原料 ,经重氮化、氟分解 ,制成2 ,6-二溴氟苯 ,再经硝化成 2 ,4-二溴-3-氟硝基苯 ,最后氟化取代溴制成 2 ,3 ,4-三氟硝基苯；②以邻氯硝基苯为原料在催化剂的作用下氯化 ,经洗涤液洗涤后 ,减压精馏制备 2 ,3-二氯硝基苯 ;再在相转多催化剂的作用下与干燥的 KF 发生氟化反应 ;蒸馏分离得到的氟化产物经高温氯化、硝化 ;硝化产物经脱水处理后 ,再与KF 进行氟化反应 ,蒸馏制得 2 ,3 ,4-三氟硝基苯等，上述合成路线比较复杂，收率低，不适合工业化生产。

因此，研发一种新型的2，3，4-三氟硝基苯的制备方法成为目前亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法，该方法收率高，合成简单，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法，以 2，6-二氯氟苯为原料，与 HNO₃/ H2SO₄反应，得到 2，6-二氯-3-硝基氟苯，再与无水氟化钾反应，得到 2，3，4-三氟硝基苯。

该制备方法包括如下步骤：

步骤1，称取一定量的 2，6-二氯氟苯于烧瓶中，加热搅拌下加入部分浓硫酸及少量无水 Na₂SO₄，加热搅拌至 60～70 ℃使之完全溶解，然后冷却到 50～55 ℃，开始慢慢滴加混酸，反应 2 h，反应完毕后再静置 3～4 h，产物用 10 %NaOH 与冷水冲洗，水层用无水乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，常压蒸馏回收乙醚，再进行减压蒸馏取中馏分，得到淡黄色油状物即为 2，6-二氯-3-硝基氟苯；

步骤2，在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管的三口烧瓶中，加入溶剂、硝化物、PTC 及经干燥处理过的无水KF，加热搅拌，反应 7 h，冷却过滤，常压回收 DMF，再进行水蒸汽蒸馏，用乙酸乙酯萃取馏出液，用无水 Na₂SO₄干燥，常压回收乙酸乙酯后，进行减压蒸馏收集 92～93 ℃馏分，即得。

所述步骤1的反应温度控制在50～55 ℃。

所述步骤1中的馏程温度 117～119 ℃。

所述步骤2中的反应温度为 160～165 ℃。

与现有技术相比，本发明的效果在于：本发明不仅降低了成本, 保护了环境, 而且操作简单, 后处理方便。收率高，合成简单，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

步骤1，称取一定量的 2，6-二氯氟苯于烧瓶中，加热搅拌下加入部分浓硫酸及少量无水 Na₂SO₄，加热搅拌至 60～70 ℃使之完全溶解，

冷却，开始慢慢滴加混酸，反应 2 h，反应完毕后再静置 3～4 h，产物用 10 %NaOH 与冷水冲洗，水层用无水乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，常压蒸馏回收乙醚，再进行减压蒸馏取中馏分，馏程温度 117～119 ℃，得到淡黄色油状物即为 2，6-二氯-3-硝基氟苯，反应温度控制在50～55 ℃。

步骤2，在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管的三口烧瓶中，加入溶剂、硝化物、PTC 及经干燥处理过的无水KF，加热搅拌，反应 7 h，冷却过滤，常压回收 DMF，再进行水蒸汽蒸馏，用乙酸乙酯萃取馏出液，用无水 Na₂SO₄干燥，常压回收乙酸乙酯后，进行减压蒸馏收集 92～93 ℃馏分，即得，反应温度为 160～165 ℃，收率约为83%。

实施例2

步骤1，称取一定量的 2，6-二氯氟苯于烧瓶中，加热搅拌下加入部分浓硫酸及少量无水 Na₂SO₄，加热搅拌至 60～70 ℃使之完全溶解，然后冷却到 50～55 ℃，开始慢慢滴加混酸，反应 2 h，反应完毕后再静置 3～4 h，产物用 10 %NaOH 与冷水冲洗，水层用无水乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，常压蒸馏回收乙醚，再进行减压蒸馏取中馏分，馏程温度 117～119 ℃，得到淡黄色油状物即为 2，6-二氯-3-硝基氟苯，反应温度控制在50～55 ℃。

步骤2，在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管的三口烧瓶中，加入溶剂、硝化物、PTC 及经干燥处理过的无水KF，加热搅拌，反应 7 h，冷却过滤，常压回收 DMF，再进行水蒸汽蒸馏，用乙酸乙酯萃取馏出液，用无水 Na₂SO₄干燥，常压回收乙酸乙酯后，进行减压蒸馏收集 92～93 ℃馏分，即得，反应温度为 160～165 ℃，收率约为85%。

实施例3

步骤2，在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管的三口烧瓶中，加入溶剂、硝化物、PTC 及经干燥处理过的无水KF，加热搅拌，反应 7 h，冷却过滤，常压回收 DMF，再进行水蒸汽蒸馏，用乙酸乙酯萃取馏出液，用无水 Na₂SO₄干燥，常压回收乙酸乙酯后，进行减压蒸馏收集 92～93 ℃馏分，即得，反应温度为 160～165 ℃，收率约为84%。

实施例4

反应时间对反应的影响在其它条件相同的情况下 ,考察不同的氟交换反应时间对产物收率的影响，结果如下。

由以上结果可知 ,在用经干燥脱水处理过的氟化钾作卤素交换剂的条件下 ,保持其它反应条件不变 ,反应速度取决于两相界面的大小和反应物向界面的扩散速度以及产物离开反应界面的速度 ,除了必须具有良好的搅拌装置及搅拌速率 ,适当延长反应时间也有利于固液两相反应物的接触 ,提高两相的接触几率 ,产物的收率较高 ,从结果来看反应时间以 7 h 较适合。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法，其特征在于，以 2，6-二氯氟苯为原料，与 HNO₃/H2SO₄反应，得到 2 ，6-二氯-3-硝基氟苯，再与无水氟化钾反应，得到 2，3，4-三氟硝基苯。

2.根据权利要求1所述的一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

步骤1，称取一定量的 2，6-二氯氟苯于烧瓶中，加热搅拌下加入部分浓硫酸及少量无水 Na₂SO₄，加热搅拌至 60～70 ℃使之完全溶解，冷却，开始慢慢滴加混酸，反应 2 h，反应完毕后静置，产物用 10 %NaOH 与冷水冲洗，水层用无水乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，常压蒸馏回收乙醚，再进行减压蒸馏取中馏分，得到淡黄色油状物即为 2，6-二氯-3-硝基氟苯；

3.根据权利要求1所述的一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法，其特征在于，所述步骤1的反应温度控制在50～55 ℃。

4.根据权利要求1所述的一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的馏程温度 117～119 ℃。

5.根据权利要求1所述的一种2，3，4-三氟硝基苯的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的反应温度为 160～165 ℃。