CN104788326A - 一种盐酸氨溴索的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体公开了一种盐酸氨溴索的合成方法。本发明主要以邻硝基苯甲醛为起始原料，经溴化后得到2-硝基-3，5-二溴苯甲醛，所得2-硝基-3，5-二溴苯甲醛再与反式-4-氨基环己醇反应，再经还原、盐酸盐成盐最终制得盐酸氨溴索。本发明所采用的合成方法原料成本低、操作简单、安全环保、简化了生产工序，且提高了产品收率及产品纯度，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸氨溴索的合成方法。
技术背景
盐酸氨溴索(CAS：23828-92-4)，化学名称：反式-4-[（2-氨基-3.5-二溴苄基）氨基]环已醇盐酸盐，英文名称：Ambroxol Hydrochloride，其化学结构式如下：
。
盐酸氨溴索是由德国Boehritl geritlgelhein公司研发并于1984年首先上市，盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。现已成为世界许多国家批准使用的一种良好的祛痰新药。
盐酸氨溴索的合成方法已报道多种，大多步骤繁多，不适合工业生产；或者产率较低，耗费了大量的原料，成本高。
专利DE 2207460用反式-4-氨基环己醇与化合物4反应得到化合物3，后经LiAlH4在四氢呋喃中还原得到化合物2，最后用Br2溴化得到产品，反应方程式如下：
。
该方法用到LiAlH4还原反应，不仅成本较高并且危险性较高，最后溴化反应的副产物较多影响产品质量，因而不利于规模化生产。
专利DE 2218647用反式-4-氨基环己醇与化合物5反应得到化合物6，后经NaBH4还原得到产品。该方法操作相对简单，收率适中，但主要原料价格昂贵，成本较高。
熊庆生等在《一种合成盐酸氨溴索的新方法》中公开了用邻硝基苯甲醛为原料与反式-4-氨基环己醇反应得到化合物9，后经氢化还原硝基和C=N基团得到化合物8，最后用HBr/H2O2进行溴化，用盐酸处理得到盐酸氨溴索，反应方程式为：
。
该路线虽然原料易得，但最后合成成品时副反应较多，产品纯度差并且收率低，不适宜规模化生产。
CN103012167A公开的盐酸氨溴索的制备方法中，以2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与反式-4-氨基环己醇为原料，采用“一锅法”进行，该路线尽管操作简便、反应时间短，但是采用氢化铝锂或硼氢化钠进行还原反应，增加了反应的危险性，且提高了成本，不适于工业化生产。
袁春虎等在《盐酸氨溴索工艺革新》中公开的盐酸氨溴索的合成方法，以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛为原料，两步法得到盐酸氨溴索。尽管该方法反应路线较短，但是反应时间较长，且采用硼氢化钠水溶液，增加了反应的危险性。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提出了一种盐酸氨溴索的合成方法。该方法原料成本低、操作简单、产品收率高、纯度高，适合工业化生产。
本发明主要以邻硝基苯甲醛为起始原料，经溴化后得到2-硝基-3，5-二溴苯甲醛，所得2-硝基-3，5-二溴苯甲醛再与反式-4-氨基环己醇反应生成化合物III，化合物III经还原、盐酸盐成盐最终制得盐酸氨溴索，反应路线如下：
。
其具体步骤为：
（1）将邻硝基苯甲醛，甲醇依次加入到反应瓶中，搅拌，保持温度在20～80℃下滴加溴素，滴加完毕后在此温度下继续反应3h，反应结束后过滤，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到化合物IV；
（2）将步骤（1）所得化合物IV、反式-4-氨基环己醇和甲苯依次加入到反应瓶中，搅拌，升温至回流，反应3-8h，反应结束后，降温，在0～5℃下析晶1h，过滤，甲苯洗涤，将固体50℃真空干燥得化合物III；
（3）将步骤（2）所得化合物III、有机溶剂Ⅰ和催化剂Pd/C加入高压反应釜中，换气后，充氢气至25kg压力，升温至70℃，保持20～25kg压力搅拌反应10h；反应结束后，降至室温，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物Ⅱ；
（4）将步骤（3）所得化合物Ⅱ和有机溶剂Ⅱ加入反应瓶中，搅拌，温度控制在0～5℃下滴加盐酸，滴加完毕后，在0～5℃下继续反应1h，过滤，固体经纯化水结晶后得到盐酸氨溴索。
本发明中，发明人经过长期试验摸索发现，以纯物质的摩尔比计，步骤（1）中邻硝基苯甲醛：溴素=1：1.1，步骤（2）中化合物IV：反式-4-氨基环己醇=1：1.0-1.5，步骤（4）中化合物Ⅱ：盐酸=1：1.2；步骤（3）中化合物III与催化剂的质量比为1：0.01。在此范围内，所取得的效果最佳，产率最高。
在本发明中，步骤（1）中邻硝基苯甲醛与甲醇的质量体积比为1：2.5；步骤（1）所述反应温度控制在20-80℃，优选40～50℃，在此温度范围下，可使反应完全且产品纯度高，温度过低，会使反应不完全，温度过高，产品纯度降低。
步骤（2）中，化合物IV与甲苯的质量体积比为1：10；反应时间为3-8h，优选5h，反应时间短反应不完全产品收率低，时间长易产生副反应，纯度差。为保证析晶完全，步骤（2）中反应结束后，在0～5℃下析晶1h。
步骤（3）中化合物III与有机溶剂Ⅰ的质量体积比为1：10，为保证产品收率，减少环境污染，降低成本，所述有机溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。
步骤（4）中，化合物Ⅱ与有机溶剂Ⅱ的质量体积比为1：10，同样地，为保证产品收率，减少环境污染，降低成本，所述有机溶剂Ⅱ为丙酮、乙醇或异丙醇，优选丙酮。步骤（4）中反应温度为0～5℃，温度过高产生副产物，产品纯度差；温度过低，反应较慢。
综上所述，本发明提供了一种盐酸氨溴索的合成方法，该方法采用邻硝基苯甲醛为起始原料，经溴化得到化合物IV，再与反式-4-氨基环己醇反应得到化合物III，再经还原得到化合物II，最后成盐得到盐酸氨溴索。该方法反应原料易得，将硝基与双键的还原集中到一步完成，简化了生产工序，安全环保，提高了收率、产品成本较低且纯度高，适宜规模化生产。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
（1）将20g邻硝基苯甲醛，50ml甲醇依次加入到反应瓶中，搅拌，保持温度在40℃下滴加溴素23.26g，滴加完毕后在此温度下继续反应3h，反应结束后过滤，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到化合物IV 39.37g，收率96.5%；
（2）将步骤（1）所得化合物IV 30.89g、反式-4-氨基环己醇12.67g和甲苯308.9ml依次加入到反应瓶中，搅拌，升温至回流，反应5h，反应结束后，降温，在3℃下析晶1h，过滤，甲苯洗涤，将固体50℃真空干燥得化合物III 40.16g，收率98.9%；
（3）将步骤（2）所得化合物III 38.00g、380ml甲醇和催化剂Pd/C 0.38g 加入高压反应釜中，换气后，充氢气至25kg压力，升温至70℃，保持20～25kg压力搅拌反应10h；反应结束后，降至室温，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物Ⅱ34.30g，收率96.9%；
（4）将步骤（3）所得化合物Ⅱ33.00g和330ml丙酮加入反应瓶中，搅拌，温度控制在0℃下滴加盐酸3.82g，滴加完毕后，在0℃下继续反应1h，过滤，固体经纯化水结晶后得到盐酸氨溴索35.12g，收率97.0%，纯度99.8%。
实施例2：
（1）将20g邻硝基苯甲醛，50ml甲醇依次加入到反应瓶中，搅拌，保持温度在50℃下滴加溴素23.26g，滴加完毕后在此温度下继续反应3h，反应结束后过滤，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到化合物IV 39.41g，收率96.6%；
（2）将步骤（1）所得化合物IV 30.89g、反式-4-氨基环己醇17.28g和甲苯308.9ml依次加入到反应瓶中，搅拌，升温至回流，反应3h，反应结束后，降温，在3℃下析晶1h，过滤，甲苯洗涤，将固体50℃真空干燥得化合物III 40.20g，收率99.0%；
（3）将步骤（2）所得化合物III 38.00g、380ml乙醇和催化剂Pd/C 0.38g 加入高压反应釜中，换气后，充氢气至25kg压力，升温至70℃，保持20～25kg压力搅拌反应10h；反应结束后，降至室温，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物Ⅱ33.89g，收率95.8%；
（4）将步骤（3）所得化合物Ⅱ33.00g和330ml乙醇加入反应瓶中，搅拌，温度控制在5℃下滴加盐酸3.82g，滴加完毕后，在5℃下继续反应1h，过滤，固体经纯化水结晶后得到盐酸氨溴索34.92g，收率96.5%，纯度99.7%。
实施例3：
（1）将20g邻硝基苯甲醛，50ml甲醇依次加入到反应瓶中，搅拌，保持温度在20℃下滴加溴素23.26g，滴加完毕后在此温度下继续反应3h，反应结束后过滤，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到化合物IV 38.57g，收率94.6%；
（2）将步骤（1）所得化合物IV 30.89g、反式-4-氨基环己醇14.97g和甲苯308.9ml依次加入到反应瓶中，搅拌，升温至回流，反应8h，反应结束后，降温，在3℃下析晶1h，过滤，甲苯洗涤，将固体50℃真空干燥得化合物III 39.73g，收率97.8%；
（3）将步骤（2）所得化合物III 38.00g、380ml异丙醇和催化剂Pd/C 0.38g 加入高压反应釜中，换气后，充氢气至25kg压力，升温至70℃，保持20～25kg压力搅拌反应10h；反应结束后，降至室温，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物Ⅱ34.07g，收率96.3%；
（4）将步骤（3）所得化合物Ⅱ33.00g和330ml乙醇加入反应瓶中，搅拌，温度控制在3℃下滴加盐酸3.82g，滴加完毕后，在3℃下继续反应1h，过滤，固体经纯化水结晶后得到盐酸氨溴索34.01g，收率94.0%，纯度99.8%。
实施例4：
（1）将20g邻硝基苯甲醛，50ml甲醇依次加入到反应瓶中，搅拌，保持温度在80℃下滴加溴素23.26g，滴加完毕后在此温度下继续反应3h，反应结束后过滤，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到化合物IV 37.84g，收率92.8%；
（2）将步骤（1）所得化合物IV 30.89g、反式-4-氨基环己醇16.32g和甲苯308.9ml依次加入到反应瓶中，搅拌，升温至回流，反应6h，反应结束后，降温，在3℃下析晶1h，过滤，甲苯洗涤，将固体50℃真空干燥得化合物III 39.88g，收率98.2%；
（3）将步骤（2）所得化合物III 38.00g、380ml甲醇和催化剂Pd/C 0.38g 加入高压反应釜中，换气后，充氢气至25kg压力，升温至70℃，保持20～25kg压力搅拌反应10h；反应结束后，降至室温，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物Ⅱ33.16g，收率93.7%；
（4）将步骤（3）所得化合物Ⅱ33.00g和330ml异丙醇加入反应瓶中，搅拌，温度控制在3℃下滴加盐酸3.82g，滴加完毕后，在3℃下继续反应1h，过滤，固体经纯化水结晶后得到盐酸氨溴索34.63g，收率95.7%，纯度99.5%。
Claims (9)
1.一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：以邻硝基苯甲醛为起始原料，经溴化后得到2-硝基-3，5-二溴苯甲醛，所得2-硝基-3，5-二溴苯甲醛再与反式-4-氨基环己醇反应生成化合物III，化合物III经还原、盐酸盐成盐最终制得盐酸氨溴索，反应路线如下： 。
2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：其具体步骤为：
（1）将邻硝基苯甲醛，甲醇依次加入到反应瓶中，搅拌，保持温度在20～80℃下滴加溴素，滴加完毕后在此温度下继续反应3h，反应结束后过滤，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到化合物IV；
（2）将步骤（1）所得化合物IV、反式-4-氨基环己醇和甲苯依次加入到反应瓶中，搅拌，升温至回流，反应3-8h，反应结束后，降温，在0～5℃下析晶1h，过滤，甲苯洗涤，将固体50℃真空干燥得化合物III；
（3）将步骤（2）所得化合物III、有机溶剂Ⅰ和催化剂Pd/C加入高压反应釜中，换气后，充氢气至25kg压力，升温至70℃，保持20～25kg压力搅拌反应10h；反应结束后，降至室温，过滤除去催化剂，减压浓缩得到化合物Ⅱ；
（4）将步骤（3）所得化合物Ⅱ和有机溶剂Ⅱ加入反应瓶中，搅拌，温度控制在0～5℃下滴加盐酸，滴加完毕后，在0～5℃下继续反应1h，过滤，固体经纯化水结晶后得到盐酸氨溴索。
3.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：以纯物质的摩尔比计，步骤（1）中邻硝基苯甲醛：溴素=1：1.1，步骤（2）中化合物IV：反式-4-氨基环己醇=1：1.0-1.5，步骤（4）中化合物Ⅱ：盐酸=1：1.2；步骤（3）中化合物III与催化剂的质量比为1：0.01。
4.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：步骤（1）中邻硝基苯甲醛与甲醇的质量体积比为1：2.5，所述反应温度为40～50℃。
5.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：步骤（2）中化合物IV与甲苯的质量体积比为1：10；反应时间为5h。
6.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：步骤（3）中化合物III与有机溶剂Ⅰ的质量体积比为1：10，所述有机溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇或异丙醇。
7.根据权利要求2所述的盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，化合物Ⅱ与有机溶剂Ⅱ的质量体积比为1：10，所述有机溶剂Ⅱ为丙酮、乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求2或6所述的盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂Ⅰ为甲醇。
9.根据权利要求2或7所述的盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂Ⅱ为丙酮。
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