CN109970579A - 一种制备盐酸氨溴索的方法 - Google Patents

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陈昌略
怀哲明
虞选旺
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Abstract

本发明公开了一种制备盐酸氨溴索的方法，包括(1)、以邻氨基二溴苯甲醛，反式对氨基环己醇为原料，4‑二甲氨基吡啶为催化剂，在反应溶剂中进行缩合反应，反应结束后经后处理得化合物(I)；(2)、以便宜易得的甲酸或甲酸盐为还原剂，以钯碳、氯化钯、雷尼镍或铂碳为催化剂，化合物(I)在反应溶剂中进行还原反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅱ)；(3)、化合物(Ⅱ)与盐酸在反应溶剂中进行反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅲ)。本发明以邻氨基二溴苯甲醛，反式对氨基环己醇为原料，经过缩合，甲酸或甲酸盐还原，再由盐酸成盐，制得盐酸氨溴索。本发明的合成方法安全环保，污染小，经济效益好，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种制备盐酸氨溴索的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体是盐酸氨溴索的制备方法，属于医药合成技术领域。
背景技术
盐酸氨溴索
通用名：沐舒坦。
化学名：(E)-2-氨基-3,5-二溴-N-(4-羟基-环己基)苄胺盐酸盐
英文名：Ambroxol Hydrochloride
结构式：
盐酸氨溴索，毒性低，具有较强的祛痰和改善肺功能的作用。最早于20世纪60年代初在德国上市，原研厂家德国勃林格殷格翰公司。盐酸氨溴索是溴己新的代用品，临床用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗，可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰。做为祛痰药,有良好的黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用,可促进肺表面活性物质的分泌、呼吸液的分泌和纤毛运动等。
盐酸氨溴索的合成方法有很多，但是成熟的工业化工艺不是很多。经过大量文献查阅，对工业化不同的反应类型进行了总结，根据主要原料母体的不同进行了分类，主要有四类方法.：
1、以邻氨基二溴甲苯为原料，经过甲基的氧化，酯化后，再与(E)-对氨基环己醇缩合反应，还原，成盐得到产品盐酸氨溴索。
反应方程式如下：
这条路线主要缺点是，需要经过氧化，酯化，还原成盐四步反应制得盐酸氨溴索。氧化和还原属于危险化学工艺，特别是这条工艺的还原，需要使用四氢基铝锂做还原剂，成本高，危险性高。
2、2011年彭新华，赵胜南，冀亚飞，王超等通过与(E)-对氨基环己醇缩合，加氢还原，成盐得到产品。路线收率高，无苛刻反应条件，易于规模化生产。
反应方程式如下：
这条工艺路线的缺点是，使用硼氢化钠还原，也属于危险工艺，相对四氢基铝锂安全性好很多。但是这条工艺收率只有70％，经济性不是很好。
3、1985年西班牙的Liebenow W Grafe I教授，以邻氨基二溴甲苯为起始原料，通过溴化，与(E)-对氨基环己醇缩合反应，成盐得盐酸氨溴索。
反应方程式如下：
这条工艺安全性比较好，但是需要使用溴素，双氧水等危险性较高的化学品，属于重点监控化学品。在使用和储存时需要重点监控。特别溴素一旦泄漏周边群众都需要转移，社会影响极大。
4、1996年于书海，田世雄等人，主要是先酯化，然后与(E)-对氨基环己醇反应，加氢还原，溴化，成盐得产品。
反应方程式：
这条工艺路线主要缺点是，最后溴化使产品中带有氢溴酸氨溴索，使质量不合格。反应过程中也需要使用溴素，四氢基铝锂等属于重点监管的危化品。盐酸氨溴索的合成主要这四种类型，此外还有很多其他路线，因为安全环保或成本等问题基本上没有太大工业化价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种安全环保，污染小，经济效益好，适合工业化生产的盐酸氨溴索的合成路线。
为解决以上技术问题，本发明公开了一种制备盐酸氨溴索的方法，该方法包括
(1)、以邻氨基二溴苯甲醛，反式对氨基环己醇为原料，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，在反应溶剂中进行缩合反应，反应结束后经后处理得化合物(I)，为白色粉末状氨溴索碱；
(2)、以甲酸或甲酸盐(主要是甲酸铵)为还原剂，以钯碳、氯化钯、雷尼镍或铂碳为催化剂，化合物(I)在反应溶剂中进行还原反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅱ)，为氨溴索；
(3)、化合物(Ⅱ)与盐酸在反应溶剂中进行反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅲ)，为目标产物盐酸氨溴索，
反应方程式为：
进一步地，步骤(1)所述反应溶剂为甲苯。
进一步地，步骤(1)的反应温度为80-120℃，反应时间为1-12小时，优选4-8小时。
进一步地，步骤(2)的反应溶剂为丙酮、甲醇、乙醇或水。
进一步地，步骤(2)的反应温度为0-50℃，反应时间为0.5-10小时，优选反应温度为20-50℃，优选反应时间为4-6小时。
进一步地，步骤(3)所述反应溶剂为水、甲醇或乙醇。
进一步地，步骤(3)的反应温度为0-50℃，反应时间为1-12h，优选反应温度为20-30℃，优选反应时间为2-4小时。
进一步地，步骤(1)中邻氨基二溴苯甲醛、反式对氨基环己醇与4-二甲氨基吡啶的摩尔用量比为1：0.95-1.1：0.001-0.05。
进一步地，步骤(2)中化合物(I)、甲酸或甲酸盐与催化剂摩尔用量比为 1：1-4：0.0001-0.05。
进一步地，步骤(3)中化合物(Ⅱ)与盐酸中氯化氢的摩尔用量比是1： 0.95-3。
本发明以邻氨基二溴苯甲醛，反式对氨基环己醇为原料，经过缩合，甲酸或甲酸盐还原，再由盐酸成盐，制得盐酸氨溴索。通过反复实验摸索，我们发现使用DMAP做催化剂，可以使缩合(化合物I)收率大幅提高；还原反应(化合物Ⅱ的制备)我们没有选择金属加氢这种工业化中容易产生安全问题的方式还原，也没有使用昂贵的，还原活性高的还原剂还原，我们采用了一种温和的还原试剂，以便宜易得的甲酸或甲酸盐加金属还原，使反应安全等级下降，收率高。通过这两步的创新，使整个工艺达到安全环保，污染小，操作简单，经济效益好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地阐述本发明的内容。本发明的实施并不限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通或改变都应在本发明的保护范围内。
实施例1：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇20.7g(0.18mol)，甲苯200ml，DMAP 0.5g(0.0041mol)，升温至100℃反应 5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱66g，收率98.5％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，甲醇300ml，置换氮气后加入甲酸30ml(0.652mol)，5％钯碳0.5g(0.00024mol)，升温到40℃，反应5小时，反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶 2h，过滤得氨溴索64g，收率97％。
在500ml反应瓶中加入64g(0.170mol)的氨溴索，甲醇300ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸62g(0.34mol)，2h滴加结束，保温0.5h。降温到10℃析晶1h，过滤得粗品。用甲醇200ml重结晶得盐酸氨溴素56g，收率80％。
实施例2：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇20.7g(0.18mol)，甲苯200ml，DMAP 0.75g(0.0065mol)，升温至100℃反应5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱66g，收率98.5％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，甲醇300ml，置换氮气后加入甲酸30ml(0.652mol)，5％钯碳2.1g(0.001mol)，升温到40℃，反应5小时反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶2h，过滤得氨溴索64g，收率97％。
在500ml反应瓶中加入64g(0.170mol)的氨溴索，乙醇300ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸62g(0.34mol)，2h滴加结束，保温0.5h。降温到10℃析晶1h，过滤得粗品。用乙醇200ml重结晶得盐酸氨溴素66.5g，收率 95％。
实施例3：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇20.7g(0.18mol)，甲苯200ml，DMAP 1.0g(0.0082mol)，升温至100℃反应 5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱66g，收率98.5％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，甲醇300ml，置换氮气后加入甲酸30ml(0.652mol)，氯化钯0.1g(0.00056mol)，升温到40℃，反应5小时反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶2h，过滤得氨溴索63.7g，收率96.5％。
在500ml反应瓶中加入63.7g(0.169mol)的氨溴索，乙醇300ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸77g(0.4225mol)，2h滴加结束，保温0.5h。降温到10℃析晶1h，过滤得粗品。用乙醇200ml重结晶得盐酸氨溴素66.3g，收率95％。
实施例4：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇20.7g(0.18mol)，甲苯200ml，DMAP 0.25g(0.00205mol)，升温至100℃反应5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱64.3g，收率95％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，甲醇300ml，置换氮气后加入甲酸铵33g(0.524mol)，5％钯碳0.5g(0.00024mol)，升温到 40℃，反应5小时反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶2h，过滤得氨溴索64g，收率97％。
在500ml反应瓶中加入64g(0.170mol)的氨溴索，乙醇300ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸36.5g(0.20mol)，2h滴加结束，保温0.5h。降温到10℃析晶1h，过滤得粗品。用乙醇200ml重结晶得盐酸氨溴素56g，收率 80％。
实施例5：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇20.7g(0.18mol)，甲苯200ml，DMAP 0.5g(0.0041mol)，升温至100℃反应 5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱66g，收率98.5％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，甲醇300ml，置换氮气后加入甲酸30ml(0.652mol)，5％钯碳0.5g(0.00024mol)，升温到40℃，反应5小时反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶2h，过滤得氨溴索64g，收率97％。
在500ml反应瓶中加入64g(0.170mol)的氨溴索，水300ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸62g(0.34mol)，2h滴加结束，保温0.5h。降温到 10℃析晶1h，过滤得粗品。用水100ml重结晶得盐酸氨溴素57g，收率80％。
实施例6：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇21.5g(0.187mol)，甲苯200ml，DMAP 1.0g(0.0082mol)，升温至110℃反应5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱66g，收率98.5％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，水100ml，置换氮气后加入甲酸32.2ml(0.70mol)，5％钯碳0.5g(0.00024mol)，升温到40℃，反应5小时反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶2h，过滤得氨溴索58.2g，收率88％。
在500ml反应瓶中加入32g的氨溴索(0.0875mol)，乙醇150ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸30.9g(0.169mol)，2h滴加结束，保温0.5h。降温到10℃析晶1h，过滤得粗品。用乙醇100ml重结晶得盐酸氨溴素33.2g，收率95％。
实施例7：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇20.7g(0.18mol)，甲苯200ml，DMAP 0.5g(0.0041mol)，升温至100℃反应 5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱66g，收率98.5％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，丙酮300ml，置换氮气后加入甲酸16.1ml(0.35mol)，5％钯碳0.5g(0.00024mol)，升温到40℃，反应5小时反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶2h，过滤得氨溴索60g，收率91％。
在500ml反应瓶中加入60g的氨溴索(0.159mol)，乙醇300ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸72.5g(0.3975mol)，3h滴加结束，保温1h。降温到10℃析晶1h，过滤得粗品。用乙醇200ml重结晶得盐酸氨溴素62.5g，收率95％。
实施例8：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇20.7g(0.18mol)，甲苯200ml，DMAP 0.5g(0.0041mol)，升温至100℃反应 5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱66g，收率98.5％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，甲醇300ml，置换氮气后加入甲酸铵33g(0.524mol)，氯化钯0.1g(0.00056mol)，升温到40℃，反应5小时反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶2h，过滤得氨溴索62g，收率94％。
在500ml反应瓶中加入62g的氨溴索(0.164mol)，乙醇300ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸60g(0.329mol)，1.5h滴加结束，保温1h。降温到 10℃析晶2h，过滤得粗品。用乙醇200ml重结晶得盐酸氨溴素64.5g，收率95％。
实施例9：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇20.7g(0.18mol)，甲苯200ml，DMAP 0.5g(0.0041mol)，升温至100℃反应 5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱66g，收率98.5％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，甲醇300ml，置换氮气后加入甲酸30ml(0.652mol)，雷尼镍0.1g(0.0017mol)，升温到40℃，反应5小时反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶2h，过滤得氨溴索60g，收率91％。
在500ml反应瓶中加入60g的氨溴索(0.159mol)，乙醇300ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸58g(0.318mol)，2h滴加结束，保温1h。降温到 10℃析晶1h，过滤得粗品。用乙醇200ml重结晶得盐酸氨溴素62.4g，收率95％。
实施例10：盐酸氨溴索的制备
在500ml反应瓶中加入邻氨基二溴苯甲醛50g(0.18mol)，(E)-对氨基环己醇20.7g(0.18mol)，甲苯200ml，DMAP 0.5g(0.0041mol)，升温至100℃反应 5小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到20℃，析晶2小时。冷却抽滤，滤饼用少量溶剂淋洗，得白色粉末状氨溴索碱66g，收率98.5％。
在500ml的反应瓶中，加入66g的氨溴索碱(0.175mol)，甲醇300ml，置换氮气后加入甲酸30ml(0.652mol)，5％铂碳0.8g(0.00021mol)，升温到40℃，反应5小时反应结束后氮气置换。反应液浓缩至130ml后，在10℃冷却结晶2h，过滤得氨溴索65g，收率98.5％。
在500ml反应瓶中加入65g的氨溴索(0.172mol)，乙醇300ml，搅拌溶解后，在室温下滴加20％盐酸62.8g(0.344mol)，2h滴加结束，保温0.5h。降温到10℃析晶1h，过滤得粗品。用乙醇200ml重结晶得盐酸氨溴素67.5g，收率95％。

Claims (10)

1.一种制备盐酸氨溴索的方法，其特征在于：该方法包括
(1)、以邻氨基二溴苯甲醛，反式对氨基环己醇为原料，4-二甲氨基吡啶为催化剂，在反应溶剂中进行缩合反应，反应结束后经后处理得化合物(I)；
(2)、以甲酸或甲酸盐为还原剂，以钯碳、氯化钯、雷尼镍或铂碳为催化剂，化合物(I)在反应溶剂中进行还原反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅱ)；
(3)、化合物(Ⅱ)与盐酸在反应溶剂中进行反应，反应结束后经后处理得化合物(Ⅲ)，
反应方程式为：
2.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(1)所述反应溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1或2所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(1)的反应温度为80-120℃，反应时间为1-12小时。
4.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(2)的反应溶剂为丙酮、甲醇、乙醇或水。
5.根据权利要求1或4所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(2)的反应温度为0-50℃，反应时间为0.5-10小时。
6.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(3)所述反应溶剂为水、甲醇或乙醇。
7.根据权利要求1或6所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于步骤(3)的反应温度为0-50℃，反应时间为1-12小时。
8.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(1)中邻氨基二溴苯甲醛、反式对氨基环己醇与4-二甲氨基吡啶的摩尔用量比为1：0.95-1.1：0.001-0.05。
9.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(2)中化合物(I)、甲酸或甲酸盐与催化剂摩尔用量比为1：1-4：0.0001-0.05。
10.根据权利要求1所述制备盐酸氨溴索的方法,其特征在于：步骤(3)中化合物(Ⅱ)与盐酸中氯化氢的摩尔用量比是1：0.95-3。
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