CN106905104B - 一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种2‑溴‑5‑氟三氟甲苯的合成方法，属于化学合成领域。以邻三氟甲基苯胺为起始原料，具体步骤包括：（1）桑德迈尔溴化反应；（2）硝化反应；（3）催化加氢还原反应；（4）重氮化氟代反应。上述一种2‑溴‑5‑氟三氟甲苯的合成方法，以邻三氟甲基苯胺为原料，经桑德迈尔反应溴代，硝化、加氢还原、最后经重氮化氟代合成了2‑溴‑5‑氟三氟甲苯，纯度达到99.0%以上，杂质种类少，产品质量和性能稳定。

Description

一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体为一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法。
背景技术
2-溴-5-氟三氟甲苯为淡黄色液体，是重要的医药、农药和新型液晶材料中间体，如它是合成抗肿瘤药物比卡鲁胺的重要中间体，比卡鲁胺是一种抗雄激素的非甾类固醇，具有良好的耐受性，服用后无明显副作用。随着2-溴-5-氟三氟甲苯用途不断扩大，市场需求量也日益扩大。2-溴-5-氟三氟甲苯合成方法国内外文献报道较少，专利公开号CN102951996报道了以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、催化加氢还原，最后通过桑德迈尔反应溴代合成了目标化合物，总收率76.1%。专利公开号CN 104447183报道了以间三氟甲基苯胺为原料，先用氨基保护试剂将氨基保护，再与溴化试剂进行苯环溴代，脱氨基保护基，最后经希曼反应氟代合成目标化合物，总收率82%，该方法所用起始原料间三氟甲基苯胺价格也较高，且用到了氨基保护剂，苯环溴代用到大量溶剂及氧化剂，这不仅增加了生产成本，还产生大量三废。专利公开号CN 104610015报道了以间氟三氟甲苯为原料，以硫酸溶液为溶剂，溴酸或溴酸盐为溴化试剂直接溴代得目标化合物，最高收率93.9%，该方法所用起始原料间氟三氟甲苯价格高，同样在苯环溴代反应中产生大量废酸，且不易处理。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法的技术方案，其以邻三氟甲基苯胺为原料，经桑德迈尔反应溴代，硝化、加氢还原、最后经重氮化氟代合成了2-溴-5-氟三氟甲苯，纯度达到99.0%以上，杂质种类少，产品质量和性能稳定。
本发明反应机理如下：
。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于：以邻三氟甲基苯胺为起始原料，具体步骤包括：
（1）桑德迈尔溴化反应
邻三氟甲基苯胺加入装有质量浓度为40%的氢溴酸烧瓶中成盐，然后冷却到0℃并开始滴加质量浓度为30%的NaNO2水溶液，控制温度不高于5℃，滴加完后保温搅拌25-35min，制备得淡黄色重氮盐澄清液；另一四口瓶中加入催化量的溴化亚铜、40%氢溴酸，常温下剧烈搅拌，将制备的重氮液倒入到四口反应瓶中，反应有大量气体产生，重氮液加完后继续搅拌15-25min，分相，下层有机相经碱洗、水洗后简单蒸馏得到黄色液体邻溴三氟甲苯；
（2）硝化反应
常温、搅拌下向98%浓硫酸中缓慢加入98%发烟硝酸，配成硝化混酸，控制50-60℃向硝化混酸中滴加邻溴三氟甲苯，加毕后保温搅拌，GC检测已无原料即为反应终点；分相，上层有机相经碱洗、水洗后简单蒸馏得亮黄色液体硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯；
（3）催化加氢还原反应
向高压加氢反应釜中依次加入溶剂甲醇、硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯、催化剂Raney Ni、脱卤抑制剂，用氢气置换后在0.8-1.0Mpa、80-90℃的温度下进行反应，直至反应不再吸氢为止；反应液冷却后滤除催化剂，脱除甲醇、脱除水分、简单蒸馏后得淡黄色液体氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺，催化剂Raney Ni和溶剂甲醇回收套用；
（4）重氮化氟代反应
将不锈钢反应釜冷却到-8℃～-12℃，依次向釜中加入无水氢氟酸、无水氟化钾、氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺，然后将亚硝酸钠在搅拌下分批加到反应体系中，并使反应体系温度不超过5℃，加完后继续搅拌25-35 min使重氮化反应完全；升温至58-62℃并维持此温度，氟化重氮盐开始缓慢分解并放出气体，尾气通过一冷却缓冲装置后碱液吸收；反应不再放出气体后反应结束，将釜内多余氢氟酸回收后冷却，回收的氢氟酸经脱水处理后套用；向釜内加入10%KOH溶液中和至中性，水蒸气蒸馏得无色液体2-溴-5-氟三氟甲苯粗品，经填料精馏柱减压精馏，于40mmHg下收集110℃-120℃馏分得无色透明液体即2-溴-5-氟三氟甲苯产品。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（1）中：滴加NaNO2水溶液完后保温搅拌28-30min，重氮液加完后继续搅拌18-20min。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（1）中：在重氮盐的制备中溴化氢，与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为3.0-3.5：1，优选3.2-3.4：1；在重氮盐分解溴代中溴化氢与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为0.2-0.3：1，优选0.0.24-0.28：1。重氮化反应中无机酸的一般作用有溶解芳胺、产生HNO2和维持反应介质强酸性。当摩尔比低于3：1时，酸量不足，生成的重氮盐容易和未反应的芳胺发生自偶合反应而生成大量的重氮氨基化合物。而当摩尔比大于3.5：1时，过量的酸造成浪费。当摩尔比为为3.0-3.5：1时，其反应选择性和收率相差无几。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（1）中：亚硝酸钠与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为1.05-1.1：1，优选1.08-1.0：1。当NaNO2的用量不足1.0当量时，易发生自偶合反应产生重氮氨基化合物。但是太过量的NaNO2因能氧化和亚硝基化等而引发一系列副反应，导致收率降低。另外亚硝酸钠溶液的滴加速度也很重要，NaNO2的加料速度，取决于重氮化反应速率的快慢，主要目的是保证整个反应过程中自始至终不缺少亚硝酸钠。投料过慢，来不及作用的芳胺会和重氮盐作用产生重氮氨基物的黄色沉淀；如果投料过快，会造成局部性亚硝酸钠过量，放热过快，难以控制，同时亚硝酸生产速率超过重氮化对其消耗速率，则使此部分亚硝酸分解损失，且产生有毒、刺激性气体NOx。因此，必须对亚硝酸钠加料速率进行控制好。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（1）中：催化剂溴化亚铜与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为0.15-0.50：1，优选0.2-0.4：1。溴化亚铜为该桑德迈尔溴代反应的催化剂。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（2）中：98%浓硫酸：98%发烟硝酸：邻溴三氟甲苯的摩尔比为1.3-1.6：1.1：1。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（3）中：所述的脱卤抑制剂为吗啉、哌嗪、邻硝基苯胺、磷酸三苯酯、三苯基亚磷酸中的一种，脱卤抑制剂用量为硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯质量的0.3%-0.4%，优选0.34%-0.38%。脱卤抑制剂主要作用是防止在硝基催化加氢还原时防止苯环上的卤素溴被催化还原而脱去。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（4）中：无水氢氟酸的用量与氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺摩尔比为19-25：1，优选20-24：1，更优选21-23：1。无水氢氟酸为该重氮化反应中的无机酸，其作用同步骤（1）中氢溴酸的作用，因该反应也以无水氢氟酸为溶剂，所以用量较大，当摩尔比低于19：1时，酸量不足，收率低。而当摩尔比大于25：1时，过量的酸会造成回收成本增加。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（4）中：无水氟化钾的用量为氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺质量的2.0%-5.0%，优选2.5%-4.5%，更优选3%-4%。氟化钾为该氟代反应的催化剂，用于提高氟代反应收率。
所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（4）中：亚硝酸钠的用量与氨基物的摩尔比为1.05-1.1：1，优选1.08-1.0：1。亚硝酸钠的作用同步骤（1）中亚硝酸钠的作用。
上述一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，以邻三氟甲基苯胺为原料，经桑德迈尔反应溴代，硝化、加氢还原、最后经重氮化氟代合成了2-溴-5-氟三氟甲苯，纯度达到99.0%以上，杂质种类少，产品质量和性能稳定；该方法所用原料邻三氟甲基苯胺价格便宜，间三氟甲基苯胺生产企业在生产间三氟甲基苯胺时都会有一定比例的邻三氟甲基苯胺副产品生成，纯度达99.5%，因邻三氟甲基苯胺应用范围小，市场需求量小，所以价格便宜。该方法涉及到的反应温度适中，所有的反应都在工业上已有应用且安全可控。
具体实施方式
实施例1
一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，以邻三氟甲基苯胺为起始原料，具体步骤包括：
（1）、桑德迈尔溴代反应
常温和搅拌下向900 mL氢溴酸（40%）中缓慢加入308 g （1.9mol）邻三氟甲基苯胺，加完后用冰浴冷却至0℃。将135 g（1.95mol）亚硝酸钠溶于290 mL水中，在搅拌下滴加到反应体系中，并使反应温度不超过5℃。滴加完毕后继续搅拌20 min，保温待用。向2 L四口瓶中加入28 g（0.34mol）溴化亚铜，80 mL氢溴酸（40%），常温下剧烈搅拌，将上述重氮液倒入到四口反应瓶中，反应有大量气体产生，重氮液加完后继续搅拌20 min，分液，下层有机相碱洗至中性、水洗后简单蒸馏得黄色液体产物邻溴三氟甲苯394 g，GC含量：99%，收率：91%。上层水相可回收氢溴酸和溴化亚铜套用。
（2）、硝化反应
常温和搅拌下向237 g浓硫酸（98%）中缓慢加入122 g 发烟硝酸，配成硝化混酸。50-60℃下向混酸中缓慢滴加上步产物邻溴三氟甲苯390 g，加毕后保温搅拌，GC检测已无原料即为反应终点。分液，上层有机相经碱洗至中性、水洗后简单蒸馏得亮黄色液体硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯454 g，GC含量： 95%，收率：93%。
（3）催化加氢还原反应
向1 L高压加氢反应釜中依次加入300 mL甲醇，284 g硝基产物，Raney Ni 20 g，邻硝基苯胺1.0 g。用氢气置换釜中的空气3-4次，然后在0.8-1.0Mpa的压力、80-90℃的温度下进行反应，直至反应不再吸氢为止。反应液冷却后滤除催化剂，脱除甲醇、脱除水分、简单蒸馏后得淡黄色液体氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺248 g，GC含量：95%，收率：98%。RaneyNi和溶剂甲醇可回收套用。
（4）重氮化氟代反应
将1 L不锈钢反应釜冷却到-10℃，依次向釜中加入380 g无水氢氟酸、5.8g无水氟化钾、248 g 上步氨基物，然后将72.4 g亚硝酸钠在搅拌下分批缓慢加到反应体系中，并使反应体系温度不超过5℃，加完后继续搅拌30 min使重氮化反应完全。升温至60℃并维持此温度，氟化重氮盐开始缓慢分解并放出气体，尾气通过一冷却缓冲装置后碱液吸收。反应不再放出气体后反应结束，将釜内多余氢氟酸回收后冷却至0℃，向釜内加入10%KOH溶液中和至中性，水蒸气蒸馏得无色液体2-溴-5-氟三氟甲苯粗品225 g，经填料精馏柱减压精馏，于40mmHg下收集110℃-120℃馏分得无色透明液体204.5 g，即2-溴-5-氟三氟甲苯产品，GC含量：99%，收率：85%。回收的氢氟酸经除水处理成无水氢氟酸后可套用。
实施例2
（1）、桑德迈尔溴代反应
常温和搅拌下向970 mL氢溴酸（40%）中缓慢加入308 g （1.9mol）邻三氟甲基苯胺，加完后用冰浴冷却至0℃。将140 g（2.03mol）亚硝酸钠溶于325 mL水中，在搅拌下缓慢滴加到反应体系中，并使反应温度不超过5℃。滴加完毕后继续搅拌20 min，保温待用。向2L四口瓶中加入23.5 g（0.34mol）溴化亚铜，65 mL氢溴酸（40%），常温下剧烈搅拌，将上述重氮液倒入到四口反应瓶中，反应有大量气体产生，重氮液加完后继续搅拌20 min，分液，下层有机相碱洗至中性、水洗后简单蒸馏得黄色液体产物邻溴三氟甲苯386 g，GC含量：99%，收率：89%。上层水相可回收氢溴酸和溴化亚铜套用。
（2）、硝化反应
常温和搅拌下向260 g浓硫酸（98%）中缓慢加入120 g 发烟硝酸，配成硝化混酸。50-60℃下向混酸中缓慢滴加上步产物邻溴三氟甲苯390 g，加毕后保温搅拌，GC检测已无原料即为反应终点。分液，上层有机相经碱洗至中性、水洗后简单蒸馏得亮黄色液体硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯450.4 g，GC含量： 95%，收率：92%。
（3）催化加氢还原反应
向1 L高压加氢反应釜中依次加入300 mL甲醇，284 g上步硝基产物，Raney Ni 20g，哌嗪1.0 g。用氢气置换釜中的空气3-4次，然后在0.8-1.0Mpa的压力、80-90℃的温度下进行反应，直至反应不再吸氢为止。反应液冷却后滤除催化剂，脱除甲醇、脱除水分、简单蒸馏后得淡黄色液体氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺250 g，GC含量：95%，收率：98.8%。Raney Ni和溶剂甲醇可回收套用。
（4）重氮化氟代反应
将1 L不锈钢反应釜冷却到-10℃，依次向釜中加入450 g无水氢氟酸、6.0g无水氟化钾、248 g 上步氨基物，然后将75.5g亚硝酸钠在搅拌下分批缓慢加到反应体系中，并使反应体系温度不超过5℃，加完后继续搅拌30 min使重氮化反应完全。升温至60℃并维持此温度，氟化重氮盐开始缓慢分解并放出气体，尾气通过一冷却缓冲装置后碱液吸收。反应不再放出气体后反应结束，将釜内多余氢氟酸回收后冷却至0℃，向釜内加入10%KOH溶液中和至中性，水蒸气蒸馏得无色液体2-溴-5-氟三氟甲苯粗品233 g，经填料精馏柱减压精馏，于40mmHg下收集110℃-120℃馏分得无色透明液体209 g，即2-溴-5-氟三氟甲苯产品，GC含量：99%，收率：86.8%。回收的氢氟酸经除水处理成无水氢氟酸后可套用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于：以邻三氟甲基苯胺为起始原料，具体步骤包括：
（1）桑德迈尔溴化反应
邻三氟甲基苯胺加入装有质量浓度为40%的氢溴酸烧瓶中成盐，然后冷却到0℃并开始滴加质量浓度为30%的NaNO2水溶液，控制温度不高于5℃，滴加完后保温搅拌25-35min，制备得淡黄色重氮盐澄清液；另一四口瓶中加入催化量的溴化亚铜、40%氢溴酸，常温下剧烈搅拌，将制备的重氮液倒入到四口反应瓶中，反应有大量气体产生，重氮液加完后继续搅拌15-25min，分相，下层有机相经碱洗、水洗后简单蒸馏得到黄色液体邻溴三氟甲苯，在重氮盐的制备中溴化氢与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为3.0-3.5：1，在重氮盐分解溴代中溴化氢与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为0.2-0.3：1；亚硝酸钠与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为1.05-1.1：1；催化剂溴化亚铜与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为0.15-0.50：1；
（2）硝化反应
常温、搅拌下向98%浓硫酸中缓慢加入98%发烟硝酸，配成硝化混酸，控制50-60℃向硝化混酸中滴加邻溴三氟甲苯，加毕后保温搅拌，GC检测已无原料即为反应终点；分相，上层有机相经碱洗、水洗后简单蒸馏得亮黄色液体硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯；
（3）催化加氢还原反应
向高压加氢反应釜中依次加入溶剂甲醇、硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯、催化剂RaneyNi、脱卤抑制剂，用氢气置换后在0.8-1.0Mpa、80-90℃的温度下进行反应，直至反应不再吸氢为止；反应液冷却后滤除催化剂，脱除甲醇、脱除水分、简单蒸馏后得淡黄色液体氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺，催化剂RaneyNi和溶剂甲醇回收套用，所述的脱卤抑制剂为吗啉、哌嗪、邻硝基苯胺、磷酸三苯酯、三苯基亚磷酸中的一种，脱卤抑制剂用量为硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯质量的0.3%-0.4%；
（4）重氮化氟代反应
将不锈钢反应釜冷却到-8℃～-12℃，依次向釜中加入无水氢氟酸、无水氟化钾、氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺，然后将亚硝酸钠在搅拌下分批加到反应体系中，并使反应体系温度不超过5℃，加完后继续搅拌25-35min使重氮化反应完全；升温至58-62℃并维持此温度，氟化重氮盐开始缓慢分解并放出气体，尾气通过一冷却缓冲装置后碱液吸收；反应不再放出气体后反应结束，将釜内多余氢氟酸回收后冷却，回收的氢氟酸经脱水处理后套用；向釜内加入10%KOH溶液中和至中性，水蒸气蒸馏得无色液体2-溴-5-氟三氟甲苯粗品，经填料精馏柱减压精馏，于40mmHg下收集110℃-120℃馏分得无色透明液体即2-溴-5-氟三氟甲苯产品，无水氢氟酸的用量与氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺摩尔比为19-25：1；无水氟化钾的用量为氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺质量的2.0%-5.0%；亚硝酸钠的用量与氨基物的摩尔比为1.05-1.1：1。
2.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（1）中：滴加NaNO2水溶液完后保温搅拌28-30min，重氮液加完后继续搅拌18-20min。
3.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（1）中：在重氮盐的制备中溴化氢与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为3.2-3.4：1；在重氮盐分解溴代中溴化氢与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为0. 24-0.28：1。
4.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（1）中：亚硝酸钠与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为1.08-1.0：1。
5.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（1）中：催化剂溴化亚铜与邻三氟甲基苯胺的摩尔比为0.2-0.4：1。
6.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（2）中：98%浓硫酸：98%发烟硝酸：邻溴三氟甲苯的摩尔比为1.3-1.6：1.1：1。
7.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（3）中：所述的脱卤抑制剂用量为硝基物2-溴-5-硝基三氟甲苯质量的0.34%-0.38%。
8.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（4）中：无水氢氟酸的用量与氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺摩尔比为20-24：1。
9.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（4）中：无水氢氟酸的用量与氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺摩尔比为21-23：1。
10.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（4）中：无水氟化钾的用量为氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺质量的2.5%-4.5%。
11.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（4）中：无水氟化钾的用量为氨基物4-溴-3-三氟甲基苯胺质量的3%-4%。
12.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤（4）中：亚硝酸钠的用量与氨基物的摩尔比为1.08-1.0：1。
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