CN109369417A - 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基茚满衍生物的制备方法，以1‑茚酮衍生物为起始原料，经肟化反应后，在氯化铝等路易斯酸催化条件下，在硼金属还原试剂作用下将羰基和羟肟同步还原并得到2‑氨基茚满衍生物。本发明还提供了由上述合成方法制得的2‑氨基茚满衍生物及对应中间体衍生物。与现有技术的2‑氨基茚满衍生物合成方法相比，本发明的2‑氨基茚满衍生物合成方法具备下述有益效果：1)反应步骤只有两步，对比现有技术的制备步骤明显减少；2)成本较低、操作简便、收率高；3)适合大规模工业化生产，具有较好的应用前景。

Description

一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，尤其涉及一种2-氨基茚满衍生物的制备方法。
背景技术
2-氨基茚满是一类重要的医药中间体，应用极其广泛，例如治疗阻塞性气管疾病药物茚达特罗(Drugs,2007,67,503)、降血压药物地平普利、抗心律不齐药物安博律定、具有潜在抗精神疾病应用的选择性多巴胺D3受体拮抗剂PNU-99194A(CNS Drug Rev.1998,4,42；Eur.Journal Pharmacol.1997,337,147；Pharmacology,Biochemistry andBehavior.2006,83,456)、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)拮抗剂LAB687(Bioorg.&Med.Chem.Lett.2009,19,328)等都用到了2-氨基茚满这类衍生物。
目前，2-氨基茚满的制备方法主要有以下几种方法：氯代氨基甲酸叔丁酯与茚直接加成，再经还原得到2-氨基茚，但收率偏低，且工艺稳定较差，不具备工业实用价值；以1-茚酮为原料，与亚硝酸异戊酯反应，再经钯碳高压加压还原得到目标产物(EP1018514A1)，条件苛刻，成本较高；朱宁等报道将1-茚酮经溴化、Gabriel合成、脱保护、羰基缩合成腙及Woff-Kishner-Huang反应得到最终产品(CN105884626B)，涉及易燃易爆危险试剂，存在反应温度苛刻，操作繁琐，原子经济性差等缺陷；瑞士诺瓦提斯公司报道了经2-氨基茚满的保护、乙酰化、钯碳加压还原、乙酰化、钯碳再次加压还原等六个步骤制备2-氨基茚满衍生物的合成方法(CN03805525.2)，同样也存在步骤较长、成本高、环境污染较为严重等问题。
综上所述，公开报道中现有技术的合成路线种类较多，但均存在诸多不足之处，如步骤较长、关键步骤的收率不高、需使用价格昂贵的贵金属催化剂、涉及易燃易爆的危险试剂或生产工艺，不利于大规模工业化生产。
发明内容
为了克服上述现有技术中存在的缺陷和不足，本发明的目的在于提供一种反应步骤少、操作简便、收率较高、成本低，适合工业化生产的2-氨基茚满衍生物的制备方法。
一种2-氨基茚满衍生物的制备方法，其合成路线如下：
并且，所述合成方法包括以下步骤：
(1)以茚酮化合物I为原料，与亚硝酸酯类化合物作用发生肟化反应，制备得中间体II；具体为：将茚酮类化合物I和溶剂加入反应瓶中，0～100℃条件慢慢加入亚硝酸酯，再慢慢加入酸，滴毕后保持该温度反应数小时，反应结束后冷却、过滤或抽滤，干燥，得到中间体II。
(2)中间体II经金属硼氢化物/催化剂条件还原得到化合物III。具体为：将中间体II和有机溶剂加入反应瓶中，于室温或冰水浴条件下分批加入硼氢化钾或硼氢化钠，再慢慢加入催化剂，加入完毕后20～120℃条件下反应数小时；反应结束后冷却，将反应液慢慢倒入水溶液中淬灭，调节pH值后用溶剂萃取，有机相合并后浓缩得到2-氨基茚满衍生物III。
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H，C1～C30的链烷基，C3～C30的环烷基，C1～C30的烷氧基，C6～C30的芳烃基，C6～C30的芳烃基烷氧基，C3～C30的杂环芳烃基。
优选的，所述步骤(1)中所述的肟化反应条件为：茚酮类化合物I为起始原料，在酸性条件下与亚硝酸酯在溶剂中，40～60℃，发生肟化反应，经后处理得到化合物II。
优选的，所述步骤(1)中的反应溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇或叔丁醇中的一种或任意几种。
优选的，所述步骤(1)中的酸为盐酸，硫酸，磷酸，氯化氢气体溶液，氢溴酸，氢碘酸中的任意一种或几种。
优选的，所述步骤(1)中的亚硝酸酯为亚硝酸正丙酯，亚硝酸异丙酯，亚硝酸正丁酯，亚硝酸异丁酯，亚硝酸正戊酯，亚硝酸异戊酯的任意一种或几种。
优选的，所述的化合物I与亚硝酸酯的摩尔配比为1:0.8～1.8。
优选的，步骤(2)中的反应条件为：在50～70℃下，化合物II的溶液在金属硼氢化物、催化剂的条件下反应，经后处理后得到化合物III。
优选的，所述步骤(2)的金属硼氢化物为硼氢化钠和硼氢化钾，所述步骤(2)的催化剂为路易斯酸，所述路易斯酸为氯化铝、浓硫酸、无水氯化锌、三氟化硼乙醚络合物中的任意一种或几种。
优选的，所述步骤(2)中的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚中的任意一种或几种。
优选的，所述步骤(2)中化合物II、金属硼氢化物与催化剂的摩尔配比为1:3.5:4。
与现有技术的2-氨基茚满衍生物合成方法相比，本发明的2-氨基茚满衍生物合成方法具备下述有益效果：1)反应步骤只有两步，对比现有技术的制备步骤明显减少；2)成本较低、操作简便、收率高；3)不涉及易燃易爆的危险试剂或生产工艺，适合大规模工业化生产，具有较好的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例1～2对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。但需强调的是本发明不局限于下列实施所示表示内容，所举之例并不局限本发明的保护范围。
实施例1
(1)2-羟肟-1-茚酮(化合物II-1)的合成
将66g 1-茚酮和300mL甲醇加入反应瓶中，将体系温度调整为40～60℃，慢慢滴加58.5g亚硝酸异戊酯，滴加完毕再慢慢加入23.5mL浓盐酸，并继续搅拌1小时后反应结束。反应降温至0-10℃，过滤后干燥得65g灰色固体，收率81％。
(2)2-氨基茚满盐酸盐(化合物IV-1)的合成
将580g四氢呋喃和80.5g 2-羟肟-1-茚酮加入反应瓶中，冰水浴条件下，分批加入66g硼氢化钠，控制内温不高于30℃，慢慢滴加284g三氟化硼乙醚络合物，滴加完毕后升温至50～70℃，并保持该温度搅拌反应4小时。冷却至20～30℃，将反应液慢慢倒入饱和食盐水中，加入2-甲基四氢呋喃，然后慢慢滴加氢氧化钠水溶液调节pH值大于12，溶液静止分层，水相用2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机相后浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，加入氯化氢气体的乙酸乙酯溶液调节pH至1～3，析出大量固体，过滤，干燥后得到74.6g白色固体(收率88％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.01(dd,J＝4.3,16.6Hz,2H),3.40(dd,J＝7.3,16.6Hz,2H),4.03-4.13(m,1H),7.20-7.35(m,4H)。
实施例2
(1)2-羟肟-1-茚酮(化合物II-2)的合成
将60g 5,6-二乙基-1-茚酮和191mL甲醇加入反应瓶中，将体系温度调整为40～60℃，慢慢滴加37.4g亚硝酸异戊酯，滴加完毕后慢慢加入15mL浓盐酸，并继续搅拌1小时后反应结束。反应降温至0-10℃，过滤后干燥得54g灰色固体，收率78％。
(2)5,6-二乙基-2-氨基茚满盐酸盐(化合物IV-2)的合成
将486g四氢呋喃和91g 5,6-二乙基-2-羟肟-1-茚酮加入反应瓶中，冰水浴条件下，分批加入55.4g硼氢化钠，控制内温不高于30℃，慢慢滴加238g三氟化硼乙醚络合物，滴加完毕后升温至50～70℃，并保持该温度搅拌反应4小时。冷却至20～30℃，将反应液慢慢倒入饱和食盐水中，加入2-甲基四氢呋喃，然后慢慢滴加氢氧化钠水溶液调节pH值大于12，溶液静止分层，水相用2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机相后浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，加入氯化氢气体的乙酸乙酯溶液调节pH至1～3，析出大量固体，过滤，干燥后得到81.2g白色固体(收率86％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.18(t,J＝7.5Hz,6H),2.63(q,J＝7.5Hz,4H),2.98(dd,J＝4.5,16.4Hz,2H),3.34(dd,J＝7.1,16.4Hz,2H),3.97-4.11(m,1H),4.87(br,3H),7.08(s,2H)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于上述描述的具体实施例。应当指出，对于领域本技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之内。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等交换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种2-氨基茚满衍生物的制备方法，其特征在于：其合成路线如下：
并且，所述合成方法包括以下步骤：
(1)以茚酮化合物I为原料，与亚硝酸酯类化合物作用发生肟化反应，制备得中间体II；
(2)中间体II经金属硼氢化物/催化剂条件还原得到化合物III。
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自：H，C1～C30的链烷基，C3～C30的环烷基，C1～C30的烷氧基，C6～C30的芳烃基，C6～C30的芳烃基烷氧基，C3～C30的杂环芳烃基。
2.根据权利要求1所述的2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述的肟化反应条件为：茚酮类化合物I为起始原料，在酸性条件下与亚硝酸酯在溶剂中，40～60℃，发生肟化反应，经后处理得到化合物II。
3.根据权利要求2所述的2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的反应溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇或叔丁醇中的一种或任意几种。
4.根据权利要求2所述的2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的酸为盐酸，硫酸，磷酸，氯化氢气体溶液，氢溴酸，氢碘酸中的任意一种或几种。
5.根据权利要求2所述的2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的亚硝酸酯为亚硝酸正丙酯，亚硝酸异丙酯，亚硝酸正丁酯，亚硝酸异丁酯，亚硝酸正戊酯，亚硝酸异戊酯的任意一种或几种。
6.根据权利要求2所述的2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于：所示的化合物I与亚硝酸酯的摩尔配比为1:0.8～1.8。
7.根据权利要求1所述的2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的反应条件为：在50～70℃下，化合物II的溶液在金属硼氢化物、催化剂的条件下反应，经后处理后得到化合物III。
8.根据权利要求7所述的2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)的金属硼氢化物为硼氢化钠和硼氢化钾，所述步骤(2)的催化剂为路易斯酸，所述路易斯酸为氯化铝、浓硫酸、无水氯化锌、三氟化硼乙醚络合物中的任意一种或几种。
9.根据权利要求7所述的2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚中的任意一种或几种。
10.根据权利要求7所述的2-氨基茚满衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中化合物II、金属硼氢化物与催化剂的摩尔配比为1:3.5:4。
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