CN107311847A - 5‑溴‑2‑氯‑4`‑乙氧基二苯甲烷的制备方法 - Google Patents

5‑溴‑2‑氯‑4`‑乙氧基二苯甲烷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷的制备方法，包括以下步骤：1)以4‑羟基苯甲醛与溴乙烷作为原料，极性溶剂作为反应溶剂，无机碱作为催化剂，反应制备得到4‑乙氧基苯甲醛；2)以盐酸羟胺与4‑羟基苯甲醛作为原料，含羟基的溶剂作为反应溶剂，反应得到肟，再在脱水剂的作用下，反应生成4‑乙氧基苯甲腈；3)以4‑溴苯胺与4‑乙氧基苯甲腈作为原料，以路易斯酸作为催化剂，进行Hoesch反应，生成5‑溴‑2氨基‑4'‑乙氧基二苯甲酮；4)5‑溴‑2氨基‑4'‑乙氧基二苯甲酮进行重氮化反应，再与氯化亚铜反应合成5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲酮；5)5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲酮进行还原反应得到5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷。该方法成本低，环境压力小，且合成路线短。

Description

5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
技术领域
本发明一种涉及5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法。
背景技术
达格列净(Dapagliflozin)是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucosexcotransporter-2，SGLT2)抑制剂，C-芳基葡萄糖苷类化合物，化学名为：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。达格列净通过抑制肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2，抑制血糖的重吸收，从而调节体内血糖水平；同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重。达格列净由施贵宝公司和阿斯利康联合研发，是美国FDA批准上市的第二个SGLT2抑制剂，用于治疗2型糖尿病。
5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷是制备达格列净的关键中间体，其合成方法主要有两种，一种方案是以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，傅克酰基化，还原制得。该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。如专利：PCT Int.Appl.,2010022313,PCT Int.Appl.,2009026537；文献Journal of Medicinal Chemistry,51(5),1145-1149；2008。另一种合成方案是以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应制得。该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重，如专利CN104478670。
发明内容
本发明提出一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，该方法成本低，环境压力小，且合成路线短。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，包括以下步骤：
1)以4-羟基苯甲醛与溴乙烷作为原料，极性溶剂作为反应溶剂，无机碱作为催化剂，进行反应制备得到4-乙氧基苯甲醛；
2)以盐酸羟胺与步骤1)得到的4-羟基苯甲醛作为原料，含羟基的溶剂作为反应溶剂，进行反应得到肟，再在脱水剂的作用下，反应生成4-乙氧基苯甲腈；
3)以4-溴苯胺与步骤2)得到的4-乙氧基苯甲腈作为原料，以路易斯酸作为催化剂，进行Hoesch反应，生成5-溴-2氨基-4'-乙氧基二苯甲酮；
4)步骤3)得到的5-溴-2氨基-4'-乙氧基二苯甲酮进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮；
5)步骤4)得到的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮进行还原反应得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷。
优选地，所述步骤1)的极性溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、丙酮与四氢呋喃中的一种或者多种。
优选地，所述步骤1)的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾与碳酸钠中的一种或者多种。
优选地，所述步骤2)中的含羟基的溶剂为水、甲醇与乙醇中的一种或者多种，脱水剂选择三氯氧磷、氯化亚砜与五氯化磷中的一种或者多种。
优选地，所述步骤3)的路易斯酸为氯化钙、氯化硼与氯化氢中的一种或者多种。
优选地，所述步骤4)的重氮反应为：将5-溴-2-氨基-4'-乙氧基二苯甲烷溶于浓盐酸中，低温条件下与亚硝酸钠进行反应得到重氮产物。
优选地，低温的温度为-5℃～0℃。
优选地，所述步骤5)的还原反应具体为：将5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮溶于醇溶剂中，硼氢化钠作为还原剂进行还原反应。
本发明的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法的合成路线如下：
本发明的有益效果：
本发明以4-羟基苯甲醛与溴乙烷作为原料合成得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷，合成路线短，最终产品纯度高，无需使用剧毒AIBN。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
1、4-乙氧基苯甲醛的制备
反应化学式为：
取4-羟基苯甲醛122kg,溶于200kgDMF，50kg甲苯中,加入碳酸钾150kg,60°下，滴加溴乙烷的甲苯溶液(溴乙烷130kg,甲苯150kg)，30分钟滴完，滴加完毕，60°反应2h，反应结束后，过滤除去溴化钾和碳酸钾，减压回收溶剂，残留液加入400kg水，400kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残留物减压蒸馏得得浅黄色液体136.5kg,收率91％。
2、4-乙氧基苯甲腈的制备
反应化学式为：
取4-乙氧基苯甲醛150kg,溶于300kg无水乙醇中，加入盐酸羟胺75kg,回流反应4h,冰浴冷却至0°，析出白色晶体，过滤，滤饼150kg无水乙醇洗涤，滤饼干燥。干燥物，加入300kg氯仿，150kg氯化亚砜，加热回流5h,冷却，减压回收溶剂，残留物加入300kg水，300kg二氯甲烷萃取，萃取液200kg水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶得淡黄色晶体122kg，收率83％。
3、5-溴-2-氨基-4'-乙氧基二苯甲酮的制备
反应化学式为：
取4-乙氧基苯甲腈74kg,溶于200kg氯苯中，加入4-溴苯胺86kg，加入59kg三氯化硼，5kg氯化钙，通入干燥的氯化氢气体，100°反应20h,反应结束后，停止通入氯化氢气体，冷却至室温，减压回收氯苯，残留物中加入水200kg，碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，乙酸乙酯200kg萃取，100kg水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收120kg,冷却结晶得黄色结晶145.6kg，收率91％。
4、5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮的制备
反应化学式为：
取5-溴-2-氨基-4'-乙氧基二苯甲酮160kg，溶于500kg浓盐酸中，冷却至-5°，滴加亚硝酸钠的水溶液(35kg亚硝酸钠，水60kg)，滴加过程中温度不超过0°，滴加完毕后，继续反应3h,然后加入到氯化亚铜的盐酸溶液(氯化亚铜50kg，100kg 3mol/L的盐酸),加入完毕后，室温反应2h,升温至80°反应1h,反应结束后，加入250kg乙酸乙酯萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收100kg，然后加入石油醚100kg,冷却结晶得淡黄色固体156.4kg，收率92％。
5、5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备
反应化学式为：
取5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮170kg,溶于300kg乙醇中，冷却至-5°，加入氯化锂1kg，硼氢化钠20kg,升温至室温反应3h,升温至70度反应2h，冷却，加入氯化铵焠灭未反应完的硼氢化钠，加压回收溶剂，加入250kg冷水，250kg乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加压回收100kg溶剂，加入150kg石油醚，重结晶得到白色结晶148.8kg，收率93％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以4-羟基苯甲醛与溴乙烷作为原料，极性溶剂作为反应溶剂，无机碱作为催化剂，进行反应制备得到4-乙氧基苯甲醛；
2)以盐酸羟胺与步骤1)得到的4-羟基苯甲醛作为原料，含羟基的溶剂作为反应溶剂，进行反应得到肟，再在脱水剂的作用下，反应生成4-乙氧基苯甲腈；
3)以4-溴苯胺与步骤2)得到的4-乙氧基苯甲腈作为原料，以路易斯酸作为催化剂，进行Hoesch反应，生成5-溴-2氨基-4'-乙氧基二苯甲酮；
4)步骤3)得到的5-溴-2氨基-4'-乙氧基二苯甲酮进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮；
5)步骤4)得到的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮进行还原反应得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的极性溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、丙酮与四氢呋喃中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾与碳酸钠中的一种或者多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的含羟基的溶剂为水、甲醇与乙醇中的一种或者多种，脱水剂选择三氯氧磷、氯化亚砜与五氯化磷中的一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的路易斯酸为氯化钙、氯化硼与氯化氢中的一种或者多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的重氮反应为：将5-溴-2-氨基-4'-乙氧基二苯甲烷溶于浓盐酸中，低温条件下与亚硝酸钠进行反应得到重氮产物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，低温的温度为-5℃～0℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)的还原反应具体为：将5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮溶于醇溶剂中，硼氢化钠作为还原剂进行还原反应。
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