CN109748902A

CN109748902A - 一种盐酸安罗替尼的制备方法

Info

Publication number: CN109748902A
Application number: CN201711063670.8A
Authority: CN
Inventors: 郑旭春; 张一平; 付晨晨
Original assignee: Ke Chao Bio Tech Ltd Hangzhou
Current assignee: Ke Chao Bio Tech Ltd Hangzhou
Priority date: 2017-11-02
Filing date: 2017-11-02
Publication date: 2019-05-14
Anticipated expiration: 2037-11-02
Also published as: CN109748902B

Abstract

本发明公开了一种盐酸安罗替尼的制备方法，以7‑苄氧基‑4‑氯‑6‑甲氧基喹啉化合物1和1‑(2‑氟‑3‑羟基‑6‑硝基苯基)丙基‑2‑酮化合物2为起始原料直接对接得到化合物3，从化合物3发展了两种方法通过单步或两步反应合成了化合物5，将硝基还原和脱去苄基保护基在氢化反应中一步完成，极大地精简了反应路线。同时对环丙胺片段6的保护基进行了优化选用了Boc保护基，这样后续脱保护反应避免了使用钯催化氢化，有利于降低最终产品的重金属残留，而且成盐过程也可以在一锅法中完成，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度，合成路线：

Description

一种盐酸安罗替尼的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备盐酸安罗替尼的新方法。

背景技术

盐酸安罗替尼(Anlotinib Hydrochloride)是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Met等多种激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。该药是正大天晴药业集团自主研发的抗肿瘤1.1类新药，2015年获得美国FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药资格认定。目前多种癌症临床试验正在开展当中，包括非小细胞肺癌、软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌等，极具市场前景。

盐酸安罗替尼化学名为：1-(((4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)甲基)环己基胺二盐酸盐，结构式如下：

美国专利US2008227811A报道了安罗替尼的合成方法，合成路线如下所示：

该路线中吲哚中间体和氯代喹啉中间体对接收率极低，工艺成本较高；后续步骤中环丙胺片段的合成中需要将羧酸中间体用Curtis重排和钯碳加氢两步反应转化为胺，不仅反应收率较低，而且贵金属钯的使用进一步增加了路线成本；另外，Curtis重排需要使用叠氮化钠，形成的中间体也涉及叠氮化合物，该工艺放大存在安全隐患，不适合放大生产。总体来说，这种合成安罗替尼的方法总体路线过长，总收率低，成本高，工艺放大困难。

美国专利US2010048599A/US20160326138A报道了安罗替尼关键中间体及盐酸安罗替尼的合成方法，合成路线如下所示：

该方法虽然路线得到了简化，但是关键对接反应中苯酚中间体羰基保护、脱保护步骤降低了路线效率；氯代喹啉与苯酚中间体对接步骤收率仍然没有得到较大的改善，路线效率较低；后续环丙胺片段脱去Cbz保护基反应仍然需要使用钯碳加氢脱保护，工艺成本较高，并且为降低最终产品的重金属残留又要增加额外的工序。因此，仍需要寻找工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的安罗替尼制备方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种安罗替尼及其关键中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：

一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，包括如下步骤：

1)在碱的存在下，化合物5与化合物6在有机溶剂中进行缩合反应得到化合物7

其中，LG表示离去基团，包括但不仅限于溴、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基；

2)将化合物7在盐酸的作用下脱保护成盐得到最终产品盐酸安罗替尼8；

作为优选，步骤1)的缩合反应中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或叔丁醇钠等无机碱；或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO等有机碱；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮；反应温度一般在-10～180℃。

作为优选，步骤2)的脱保护反应中，用到反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇等；反应温度为-10～90℃。

本发明另一方面还提供了安罗替尼关键中间体化合物5的两种合成方法：

方法一，安罗替尼关键中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：

1)将化合物3进行氢化还原反应脱去苄基并将酚羟基酰化得到化合物4；

2)将化合物4在碱性体系下水解得到中间体化合物5；

作为优选，步骤1)所述的反应中，采用醋酐为酰化剂，用到的碱选择为碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠或醋酸钾；选择钯碳或氢氧化钯为催化剂；反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯等；反应温度为20～70℃。

作为优选，步骤2)所述的水解反应中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾等；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水等；反应温度为0～110℃。

方法二，安罗替尼关键中间体化合物5的合成方法，包括将化合物3在酸性体系催化剂作用下氢化一步得到中间体化合物5；

作为优选，所述的反应中，还原剂选择甲酸铵或氢气；添加剂可选自醋酸、盐酸、硫酸等；钯碳或氢氧化钯作为催化剂；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；反应温度为20～70℃。

本发明还提供了化合物3的合成方法，包括将化合物1与化合物2在合适的条件下进行缩合反应得到化合物3

作为优选，所述缩合反应用到的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或叔丁醇钠等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO等有机碱；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯等。反应温度一般在20～180℃。

我们以7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉化合物1和1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)丙基-2-酮化合物2为起始原料直接对接得到化合物3，避免了使用保护基提高了路线效率，并通过优化条件将对接反应的收率大幅度提高。利用化合物3我们发展了两种方法通过单步或两步反应合成了化合物5，将硝基还原和脱去苄基保护基在氢化反应中一步完成，极大地精简了反应路线。我们对环丙胺片段6的保护基进行了优化选用了Boc保护基，这样后续脱保护反应避免了使用钯催化氢化，有利于降低最终产品的重金属残留，而且成盐过程也可以在一锅法中完成，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产，合成路线如下所示：

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

三口烧瓶中加入7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉1(29.98g,100mmol)，1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)丙基-2-酮2(21.32g,100mmol)和N-甲基吡咯烷酮(150mL)，加入DABCO(11.22g,100mmol)，搅拌均匀后加热至100℃反应过夜。反应结束加入水(600mL)，析出大量固体，过滤，粗品再用异丙醇和水混合溶剂重结晶得化合物3(40.02g,84％)。

MS(ESI)m/z＝477.2[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.59(m,4H),7.49(s,1H),7.34-7.46(m,3H),6.74(d,J＝5.2Hz,1H),5.32(s,2H),4.29(s,2H),3.94(s,3H),2.31(s,3H).

这里DABCO(三亚乙基二胺)有机碱可以用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU代替。

实施例2

氢化瓶中加入化合物3(47.65g,100mmol)，加入乙酸乙酯(238mL)溶解，加入醋酸钠(16.41g,200mmol)，加入醋酸酐(20.42g,200mmol)和钯碳(5％,2.14g)，真空切换氢气三次，加压至0.15～0.20Mpa并保持内温50～55℃反应20～24小时。反应结束冷却硅藻土滤去钯碳，浓缩旋去部分乙酸乙酯，缓慢加入石油醚(238mL)打浆，过滤，少量石油醚洗涤，收集固体干燥得化合物4(35.37g,收率93％)。

MS(ESI)m/z＝381.2[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55(br,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),6.36(s,1H),4.01(s,3H),2.47(s,3H),2.41(s,3H).

这里醋酸钠可用碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钾代替，钯碳可以氢氧化钯代替。

实施例3

三口烧瓶中加入化合物4(38.04g,100mmol)和异丙醇(190mL)，加入碳酸钾水溶液(15％,95mL)，搅拌均匀后加热至40～45℃反应4～6小时。反应结束旋去部分异丙醇，加入5％稀盐酸调节pH至4～5，打浆1～2小时，过滤，粗品用再异丙醇和水混合溶剂重结晶得化合物5(30.79g,91％)。

MS(ESI)m/z＝361.2[M+Na]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(br,1H),10.12(br,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.29(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.24-6.30(m,2H),3.97(s,3H),2.42(s,3H).

这里碳酸钾可用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾代替，异丙醇可用甲醇、乙醇、四氢呋喃、水代替。

实施例4

氢化瓶中加入化合物3(47.65g,100mmol)，加入甲醇(238mL)溶解，加入醋酸(47.6mL)和钯碳(10％,4.29g)，真空切换氢气三次，加压至0.15～0.2Mpa并保持内温50～55℃反应10～16小时。反应结束冷却硅藻土滤去钯碳，浓缩旋去大部分甲醇，缓慢加入正己烷(238mL)打浆，过滤，少量正己烷洗涤，收集固体干燥得化合物5(25.37g,收率75％)。

这里钯碳可用氢氧化钯代替，添加剂醋酸可用盐酸、硫酸代替；氢气可用甲酸铵代替。

实施例5

三口烧瓶中加入化合物5(33.83g,100mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(170mL)搅拌溶解，加入碳酸铯(48.87g,150mmol)，搅拌5～10分钟后加入化合物6的DMF溶液(31.84g,120mmol)，加热至40～45℃反应6-8小时。反应结束冷至室温加入水(340mL)，乙酸乙酯(170mL)搅拌分液，水相再用乙酸乙酯(170mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水(170mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入正庚烷(170mL)，加热，冷却打浆，过滤干燥得白色固体化合物7(44.66g,收率88％)。

这里碱碳酸铯可用碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO代替；溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮代替。

实施例6

三口烧瓶中加入化合物7(50.76g,100mmol)，醋酸异丙酯(508mL)，搅拌均匀后加入34％盐酸乙醇溶液(53.62g,500mmol)，加热至50～55℃反应4～5小时，反应结束缓慢冷至室温打浆，过滤，醋酸异丙酯洗涤，收集固体干燥得盐酸安罗替尼产品8(45.15g,94％)。

这里有机溶剂醋酸异丙酯可用二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇代替。

Claims

1.一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于步骤1)的缩合反应中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或叔丁醇钠无机碱；或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO有机碱；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于步骤2)的脱保护反应中，用到反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于所述化合物5的合成方法，包括如下步骤：

2)将化合物4在碱性体系下水解得到化合物5；

5.根据权利要求4所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于步骤1)所述的反应中，采用醋酐为酰化剂，用到的碱选择为碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠或醋酸钾；选择钯碳或氢氧化钯为催化剂；反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯。

6.根据权利要求4所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于步骤2)所述的水解反应中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水。

7.根据权利要求1所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于化合物5的合成方法，包括将化合物3在酸性体系催化剂作用下氢化一步得到化合物5；

8.根据权利要求7所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于所述的反应中，还原剂选择甲酸铵或氢气；添加剂可选自醋酸、盐酸、硫酸；钯碳或氢氧化钯作为催化剂；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。

9.根据权利要求7所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于化合物3的合成方法，包括将化合物1与化合物2在合适的条件下进行缩合反应得到化合物3

10.根据权利要求9所述的一种盐酸安罗替尼产品的合成方法，其特征在于所述缩合反应用到的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾或叔丁醇钠无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO有机碱；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯。