CN103896752A - 4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法 - Google Patents

4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法，包括：2-氯-5-溴苯甲酸经有机溶剂溶解后，加入酰氯化试剂，反应得5-溴-2-氯苯甲酰氯；5-溴-2-氯苯甲酰氯经有机溶剂溶解后，冷却，加入苯乙醚、酸催化剂后，反应得(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮经有机溶剂溶解后，加入还原试剂体系，反应得4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯；4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯经有机溶剂溶解后，加入甲酰化试剂，反应得到4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛。本发明所用原料和试剂廉价易得，合成路线简洁，操作简便，收率高。

Description

4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种钠依赖性葡糖转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂Ertugliflozin关键中间体4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛【式（I）化合物】的新制备方法。
Figure BDA00002654288000011
背景技术
2型糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而导致碳水化合物、脂肪及蛋白质异常，而以慢性高血糖为主要特征的一组临床综合症，病人主要表现为血糖浓度升高（空腹血糖浓度大于130mg/dL）及糖尿。
健康人体超过99%血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡糖转运体（SGLT-1/2）完成的。高亲和力、低转运能力的SGLT-1主要分布在胃、心脏和肾脏（完成10%尿糖重吸收），而低亲和力、高转运能力的SGLT-2（完成90%尿糖重吸收），主要分布在肾脏。选择性SGLT-2抑制剂阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。现有研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖（不影响正常的血糖吸收过程）。此外，通过观察长期给予SGLT-2抑制剂的糖尿病动物，发现明显改善其胰岛素分泌应答和胰岛素敏感性，而不会造成任何对动物肾脏不良影响或是血浆电解质浓度不平衡。因此，以钠依赖性葡糖转运蛋白2（SGLT-2）为靶点、以Phlorizin为先导化合物的进行药物开发成为各大公司和科研院研发的热点并取得了巨大成就。其中，由施贵宝公司研发的Dapagliflozin已经于2012年4月在欧盟上市。另外，由强生公司研发的药物Canagliflozin、Lexicon医药公司研发的LX4211和日本Taisho医药公司研发的TS-071均已处于临床中后期阶段。
代表性的SGLT-2抑制剂类化合物，如下所示：
Figure BDA00002654288000021
其中，辉瑞公司的SGLT-2抑制剂分子Ertugliflozin处于临床2期，目前，其活性和代谢都全面优于已经上市的SGLT-2抑制剂药物Dapagliflozin。
以下结构式（I）化合物是制备Ertugliflozin的一个关键中间体，其化学名为4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛。
Figure BDA00002654288000022
文献（Acta.Crystallogr.2010,E66,o1386.）中，4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的合成路线如下：
Figure BDA00002654288000023
然而，该合成路线存在几个问题：1）起始原料式1化合物较为昂贵；2）整个路线共7步路线，总收率仅有7.8%；3）式2化合物到式3化合物的合成过程中，仅有52%的转化率，而且分离非常困难。
因此，本领域需要开发新的以廉价原料为起点、简便、高效的合成方法，提高合成总收率，降低生产成本，提高生产效率。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种用于制备Ertugliflozin的关键中间体4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛【式（I）化合物】的新制备方法。该方法的合成路线短，收率高。
Figure BDA00002654288000031
为解决上述技术问题，本发明的4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛【式（I）化合物】的制备路线如下：
对于上述制备路线，本发明的4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的具体制备方法，包括步骤：
a）式6化合物经酰氯化，制得式7化合物
Figure BDA00002654288000033
以2-氯-5-溴苯甲酸（式6化合物）为起始原料，经第一有机溶剂溶解后，加入酰氯化试剂，反应（如反应温度为-40℃～100℃，反应时间为1～48小时）得到式7化合物（5-溴-2-氯苯甲酰氯）；
b）式7化合物在酸催化剂的催化下发生付克酰基化反应，制得式8化合物【(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮】
在适宜的温度下，在第二有机溶剂和酸催化剂条件下，式7化合物与苯乙醚通过付克酰基化反应，得到式8化合物，具体步骤为：
式7化合物经干燥的第二有机溶剂溶解后，冷却，加入苯乙醚，分批缓慢加入酸催化剂后，反应（如反应温度为-40℃～100℃，反应时间为1～24小时）得到式8化合物；
c）式8化合物经还原，制得式9化合物
Figure BDA00002654288000042
式8化合物经第三有机溶剂溶解后，加入还原试剂体系，反应（如反应温度为-20～200℃，反应时间为1～20小时）得到式9化合物【4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯】；
d）式9化合物经甲酰化，制得式（I）化合物
Figure BDA00002654288000043
式9化合物经第四有机溶剂溶解后，加入甲酰化试剂，反应（如反应温度为-100～60℃，反应时间为1～20小时）得到式（I）化合物4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛。
所述步骤a）中，第一有机溶剂选用非质子性溶剂，包括：二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或任意多种混合物；
酰氯化试剂包括：草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺（DMF）体系、二氯亚砜（SOCl2）、三氯化磷、五氯化磷、光气中的一种或任意多种混合物，优选为草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺体系和二氯亚砜（SOCl2）；
其中，当酰氯化试剂为草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺体系时：草酰氯和式6化合物的投料摩尔比为1～10.0，优选为1～1.2；N，N-二甲基甲酰胺和式6化合物的投料摩尔比为0.01～1，优选为0.01～0.5；反应温度优选为-10～50℃，反应时间优选为3～12小时。
当酰氯化试剂为二氯亚砜时：式6化合物和二氯亚砜的投料比例为1ml二氯亚砜/1g式6化合物～50ml二氯亚砜/1g式6化合物，优选为1ml二氯亚砜/1g式6化合物～10ml二氯亚砜/1g式6化合物；反应温度优选为20～70℃，反应时间优选为1～5小时。
所述步骤b）中，第二有机溶剂包括：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯中的一种或任意多种混合物，优选为二氯甲烷；冷却的温度为-20℃～10℃，优选为0℃；苯乙醚和式7化合物投料摩尔比为0.9～1.5，优选为0.9～0.95；酸催化剂包括：路易斯酸和质子酸，其中，路易斯酸包括：四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁中的一种或任意多种混合物；质子酸包括：硫酸、盐酸、磷酸中的一种或任意多种混合物；酸催化剂优选为三氯化铝；酸催化剂和式7化合物的投料摩尔比为0.9～2，优选为1；反应温度优选为0℃～30℃，反应时间优选为1～3小时。
所述步骤c）中，第三有机溶剂包括：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙二醇、二甘醇和三甘醇，优选为二甘醇；
还原试剂体系包括：硼氢化钠-酸体系、氢化铝锂-酸体系、三乙基氢硅烷（Et3SiH）-酸体系、锌-酸体系和水合肼-碱体系，优选为三乙基氢硅烷（Et3SiH）-酸体系和水合肼-碱体系；其中，式8化合物与还原试剂体系中的除了酸和碱以外的物质的投料摩尔比为1～10，该还原试剂体系中的除了酸和碱以外的物质包括：硼氢化钠、氢化铝锂、三乙基氢硅烷、锌或水合肼，如式8化合物与还原试剂体系中的硼氢化钠、氢化铝锂、三乙基氢硅烷、锌或水合肼的投料摩尔比为1～10，优选为1～3；式8化合物与还原试剂体系中的酸的投料摩尔比为0.1～10，优选为1～3；式8化合物与还原试剂体系中的碱的投料摩尔比为1～10，优选为1～3。
其中，还原试剂体系中的酸包括：路易斯酸和质子酸；路易斯酸包括：四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氟化硼乙醚络合物、氯化锌、三氯化铁中的一种或任意多种混合物；质子酸包括：硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或任意多种混合物；还原试剂体系中的酸，优选为三氟化硼乙醚络合物。
还原试剂体系中的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的一种或任意多种混合物，优选为氢氧化钾。
当还原试剂体系为三乙基氢硅烷-酸体系时，第三有机溶剂包括：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇中的一种或任意多种混合物，优选为体积比为1：1的二氯甲烷与乙腈的混合溶剂；式8化合物与三乙基氢硅烷投料摩尔比为1～10，优选为1～3；式8化合物与酸（优选三氟化硼乙醚络合物）的投料摩尔比为0.1～10，优选为1～3；反应温度为-20℃～60℃，优选20℃～30℃，反应时间优选为1～9小时。
当还原试剂体系为水合肼-碱体系时，第三有机溶剂包括：乙二醇、二甘醇、三甘醇中的一种或任意多种混合物，优选为二甘醇；式8化合物与水合肼投料摩尔比为1～10，优选为1～3；式8化合物与碱（优选氢氧化钾）的投料摩尔比为1～10，优选为1～3；反应温度为0℃～200℃，优选80℃～150℃，反应时间优选为1～9小时。
所述步骤d）中，第四有机溶剂包括：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、甲苯中的一种或任意多种混合物，优选为四氢呋喃；
甲酰化试剂包括：锂试剂-N，N-二甲基甲酰胺体系；其中，锂试剂包括：正丁基锂和叔丁基锂；甲酰化试剂优选为正丁基锂-N，N-二甲基甲酰胺体系；
其中，式9化合物与锂试剂（如正丁基锂）的投料摩尔比优选为1～3，尤其优选为1～1.2；式9化合物与N，N-二甲基甲酰胺的投料摩尔比为1～5，优选为1～2；步骤d）中的反应温度优选-80℃～0℃，反应时间优选为1～3小时。
本发明制得的式（I）化合物可以通过文献（Org.Lett.2010,12,13.）方法，多步转化后，可以制得Ertugliflozin，其化学反应路线如下：
Figure BDA00002654288000061
本发明方法的优点在于：
1）合成过程所用起始原料和试剂廉价易得；
2）合成路线简洁（仅4步反应），操作简便；
3）反应条件温和，每步合成收率良好，总收率达到53%。
整个合成路线新颖，是一条全新的可工业化的合成路线。同时，该路线对Ertugliflozin新的衍生物改造，开发新的糖尿病症治疗药物具有很好的方法学意义。
具体实施方式
通过下列的实施例对本发明作进一步的阐述，本发明的内容并不限于实施例。本领域的专业人员可以理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种修饰和变化。
实施例1：5-溴-2-氯苯甲酰氯（式7化合物）的制备
Figure BDA00002654288000071
冰浴下，将2-氯-5-溴苯甲酸（50g，0.212mol）（式6化合物）加入二氯甲烷（250ml）中，加入N，N-二甲基甲酰胺（2.5ml），滴加草酰氯（25ml，0.255mol），室温搅拌反应12小时，TLC（薄层层析）检测反应完全，旋干反应液，得55g粗品（式7化合物）。
实施例2：5-溴-2-氯苯甲酰氯（式7化合物）的制备
Figure BDA00002654288000072
将2-氯-5-溴苯甲酸（50g，0.212mol）（式6化合物）加入二氯亚砜（SOCl2）（500ml），加热至70℃，反应2小时，旋干反应液，得55g粗品。
实施例3：(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮（式8化合物）的制备
Figure BDA00002654288000073
将式7化合物粗品（55g）加入二氯甲烷溶解后，冷却至-5℃，加入苯乙醚（24ml，0.19mol），分批加入三氯化铝（28.5g，0.212mol），保持温度小于0℃，反应3h。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，分别用1M（摩尔浓度）盐酸水溶液、1M（摩尔浓度）氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，干燥，滤除干燥剂，旋干，用乙醇重结晶，得到白色固体（51g，71%）。
式8化合物：1H NMR（400MHz，CDCl3)：δ1.43-1.46(t,3H),4.08-4.13(m,2H),6.92-6.94(m,2H),7.32-7.33(d,1H),7.47-7.48(d,1H),7.52-7.54(m,1H),7.75-7.78(m,2H)。
实施例4：4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯（式9化合物）的制备
Figure BDA00002654288000081
冰浴下，将式8化合物（13.95g，0.041mol）溶解于二氯甲烷：乙腈=1:1（体积比）的溶液（100ml）中，加入三乙基硅烷（16ml，0.123mol），滴加三氟化硼乙醚络合物（15.6ml，0.123mol），室温反应10h。用1M（摩尔浓度）氢氧化钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥，滤除干燥剂，旋干，用乙醇重结晶，得到白色固体（10.7g，80%）。
式9化合物：LC-MS:326.6[M+H]+。
实施例5：4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苯甲基)苯（式9化合物）的制备
Figure BDA00002654288000082
将式8化合物（13.95g，0.041mol）溶解于乙二醇（50ml）中，加入85%（质量分数）水合肼（7.24g，0.123mol），100℃回流1-2h，降至室温，分批加入KOH（6.9g，0.123mol），加完后，150℃回流4-6h。反应完全，加入冷的稀盐酸（摩尔浓度1mol/L）淬灭反应，用二氯甲烷萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥，滤除干燥剂，旋干，用乙醇重结晶，得到白色固体（9.49g，71%）。
式9化合物：LC-MS:326.6[M+H]+。
实施例6：4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)苯(甲)醛【式（I）化合物】的制备
Figure BDA00002654288000083
氩气下，将式9化合物（45.7g，0.14mol）溶解于干燥的四氢呋喃（300ml）中，冷却至-78℃，加入2.5M（摩尔浓度）正丁基锂（67.5ml，0.17mol），保温反应1h后，滴加N，N-二甲基甲酰胺（22ml，0.28ml），于-78℃～50℃反应1h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，干燥，滤除干燥剂，旋干，得37.1g黄色油状物，收率95%。
式（I）化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39-1.43（t,3H）,3.99-4.04(m,2H),4.10(s,2H),6.84-6.87(m,2H),7.10-7.15(m,2H),7.53-7.55(d,1H),7.64-7.69(m,2H),9.89(s,1H)。

Claims (10)

1.一种4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括步骤：
a）2-氯-5-溴苯甲酸经第一有机溶剂溶解后，加入酰氯化试剂，反应得到式7化合物；
Figure FDA00002654287900011
b）式7化合物经第二有机溶剂溶解后，冷却，加入苯乙醚、酸催化剂后，反应得到式8化合物；
Figure FDA00002654287900012
c）式8化合物经第三有机溶剂溶解后，加入还原试剂体系，反应得到式9化合物；
Figure FDA00002654287900013
d）式9化合物经第四有机溶剂溶解后，加入甲酰化试剂，反应得到式（I）化合物4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛：
Figure FDA00002654287900014
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a）中，第一有机溶剂为非质子性溶剂，包括：二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或任意多种混合物；
酰氯化试剂包括：草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺体系、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、光气中的一种或任意多种混合物；
反应温度为-40～100℃，反应时间为1～48小时。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述酰氯化试剂为草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺体系和二氯亚砜；
其中，当酰氯化试剂为草酰氯-N，N-二甲基甲酰胺体系时：草酰氯和式6化合物的投料摩尔比为1～10.0；N，N-二甲基甲酰胺和式6化合物的投料摩尔比为0.01～1；反应温度为-10～50℃，反应时间为3～12小时；
当酰氯化试剂为二氯亚砜时：式6化合物和二氯亚砜的投料比例为1ml二氯亚砜/1g式6化合物～50ml二氯亚砜/1g式6化合物；反应温度为20～70℃，反应时间为1～5小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤b）中，第二有机溶剂包括：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯中的一种或任意多种混合物；
冷却的温度为-20℃～10℃；
苯乙醚和式7化合物投料摩尔比为0.9～1.5；
酸催化剂包括：路易斯酸和质子酸，其中，路易斯酸包括：四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁中的一种或任意多种混合物；质子酸包括：硫酸、盐酸、磷酸中的一种或任意多种混合物；
酸催化剂和式7化合物的投料摩尔比为0.9～2；
反应温度为-40℃～100℃，反应时间为1～24小时。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述第二有机溶剂为二氯甲烷；
冷却的温度为0℃；
苯乙醚和式7化合物投料摩尔比为0.9～0.95；
酸催化剂为三氯化铝；
酸催化剂和式7化合物的投料摩尔比为1；
反应温度为0℃～30℃，反应时间为1～3小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤c）中，第三有机溶剂包括：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙二醇、二甘醇和三甘醇；
还原试剂体系包括：硼氢化钠-酸体系、氢化铝锂-酸体系、三乙基氢硅烷-酸体系、锌-酸体系和水合肼-碱体系；其中，还原试剂体系中的酸包括：路易斯酸和质子酸；路易斯酸包括：四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氟化硼乙醚络合物、氯化锌、三氯化铁中的一种或任意多种混合物；质子酸包括：硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或任意多种混合物；还原试剂体系中的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的一种或任意多种混合物；
式8化合物与还原试剂体系中的除了酸和碱以外的物质的投料摩尔比为1～10；其中，还原试剂体系中的除了酸和碱以外的物质包括：硼氢化钠、氢化铝锂、三乙基氢硅烷、锌或水合肼；
式8化合物与还原试剂体系中的酸的投料摩尔比为0.1～10；
式8化合物与还原试剂体系中的碱的投料摩尔比为1～10；
反应温度为-20～200℃，反应时间为1～20小时。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述还原试剂体系为三乙基氢硅烷-酸体系和水合肼-碱体系；
当还原试剂体系为三乙基氢硅烷-酸体系时，第三有机溶剂包括：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇中的一种或任意多种混合物；式8化合物与三乙基氢硅烷投料摩尔比为1～10；式8化合物与还原试剂体系中的酸的投料摩尔比为0.1～10；反应温度为-20℃～60℃，反应时间为1～9小时；
当还原试剂体系为水合肼-碱体系时，第三有机溶剂包括：乙二醇、二甘醇、三甘醇中的一种或任意多种混合物；式8化合物与水合肼投料摩尔比为1～10；式8化合物与还原试剂体系中的碱的投料摩尔比为1～10；反应温度为0℃～200℃，反应时间为1～9小时。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述当还原试剂体系为三乙基氢硅烷-三氟化硼乙醚络合物体系时，第三有机溶剂为体积比为1：1的二氯甲烷与乙腈的混合溶剂；式8化合物与三乙基氢硅烷投料摩尔比为1～3；式8化合物与三氟化硼乙醚络合物的投料摩尔比为1～3；反应温度为20℃～30℃；
当还原试剂体系为水合肼-氢氧化钾体系时，第三有机溶剂为二甘醇；式8化合物与水合肼投料摩尔比为1～3；式8化合物与氢氧化钾的投料摩尔比为1～3；反应温度为80℃～150℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤d）中，第四有机溶剂包括：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、甲苯中的一种或任意多种混合物；
甲酰化试剂包括：锂试剂-N，N-二甲基甲酰胺体系；其中，锂试剂包括：正丁基锂和叔丁基锂；
反应温度为-100～60℃，反应时间为1～20小时。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述第四有机溶剂为四氢呋喃；甲酰化试剂为正丁基锂-N，N-二甲基甲酰胺体系；
式9化合物与正丁基锂的投料摩尔比为1～3；
式9化合物与N，N-二甲基甲酰胺的投料摩尔比为1～5；
反应温度为-80℃～0℃，反应时间为1～3小时。
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