CN101824057A - Ο-糖苷硝酮类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型硝酮糖苷类——O-糖苷硝酮类化合物及其合成方法，属于化工合成领域。该化合物的合成是先将糖与醋酐在酸催化下生成全乙酰化的糖；再使全乙酰化的糖在酸性条件下与红磷、液溴反应生成溴代糖；然后使溴代糖与含羟基的芳香醛在相转移催化剂的作用下生成O-苯甲醛糖苷；最后使O-苯甲醛糖苷与N-取代的羟胺反应得到目标产物。本发明的O-糖苷硝酮类化合物具有单一的β型构型，同时具有天然的手性及结构多样性等优点。本发明的合成方法具有原料价廉、易得，环境友好可再生等优点，为工业化创造了良好的条件。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种硝酮糖苷类化合物及其合成方法，尤其涉及一种O-糖苷硝酮类化合物及其合成方法。
背景技术
化合物和糖形成糖苷即糖基化修饰后，其物理性质和化学性质发生相应的改变，糖苷化合物具有如下的生物特性：(1)作为药动基团影响药物的吸收、分布、代谢、排泄，具有提高水溶性、增强稳定性、改变药代动力学的性质。(2)由于糖类本身具有很多生物活性，从而作为药效基团参与药物的设计。(3)作为靶向药物和药物运转。有相当多的一部分药物，其本身的毒副作用或者机体吸收能力差，从而限制了它们的广泛应用。目前发现一些葡萄糖和半乳糖的酯类和苷类化合物作为前体药物具有较好的药效，这类化合物能够在机体内糖苷酶的作用下释放出具有生理活性和药理活性的化合物，不但有利于机体的吸收，同时也提高了药效。另一方面，具有毒副作用的那部分药物，其糖苷在体内糖苷酶的作用下可以缓慢地释放出来，从而降低毒性，提高和改善其生理作用。
氧苷类化合物也是一类重要的糖基衍生物。在自然界中存在较多，中药中就含有大量黄酮类氧苷化合物。此类物质在抗癌、抗血脂、抗微生物等领域发挥重大作用[Science，1999，284，507-511]。
硝酮类化合物作为一种重要的有机中间体，具有广泛的用途：(1)作为1，3-偶极试剂，通过分子内和分子间的1，3-偶极环加成反应生成异噁唑，大多数的生物碱和天然产物的全合成都是通过硝酮的1，3-偶极环加成作为关键的一步[Chemical Reviews，1964，64，473-495]。(2)硝酮能非常有效的捕获生存期极短的自由基而变成足以用电子自旋共振谱研究的生存期较长的N→O自由基。目前硝酮的应用不仅仅用来探测自由基，它有望成为大脑缺血和其他病例的化疗试剂，用以捕获源于生物的以氧为中心的自由基[Synthesis2000，759-774]。(3)醛硝酮还可以跟亲核试剂反应生成N，N-双取代的羟胺。
虽然糖苷和硝酮都具有生物活性，但是硝酮大多数难溶于水，我们设想将糖与硝酮结合起来，不仅能改变硝酮在水中的溶解性，而且能够发挥糖苷和硝酮的双重作用。因此，我们以廉价易得的天然产物糖出发，合成一种具有生物活性的糖苷硝酮类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种O-糖苷硝酮类化合物。
本发明的另一目的是提供一种O-糖苷硝酮类化合物的合成方法。
(一)O-糖苷硝酮类化合物
本发明N-糖苷硝酮类化合物的结构如下：
其中，R1为氢、卤素、烷基、羟基、芳香基、烷氧基、硝基中的一种；
R2为烷氧基、苄氧基、烷基、芳香基或苄基；
R3为烷基、苄基、乙酰基、苯甲酰基；
本发明的O-糖苷硝酮类化合物具有单一的β型构型，其中硝酮的1，3-偶极结构使其具有能非常有效的捕获生存期极短的自由基而变成足以用电子自旋共振谱研究的生存期较长的N→O自由基，同时也能捕获源于生物的以氧为中心的自由基；含糖基的硝酮，能够对生物活性有极好的调节作用；同时具有天然的手性及结构多样性等优点。
本发明的O-糖苷硝酮类化合物将糖苷和硝酮结合起来，使二者的生物活性叠加，进一步加强了各自的活性，同时改善了其在水中的溶解度，从而大大扩展了其应用范围。
(二)O-糖苷硝酮类化合物的合成方法
本发明N-糖苷硝酮类化合物的制备方法，是先将糖与醋酐在酸催化下生成全乙酰化的糖；再使全乙酰化的糖在酸性条件下与红磷、液溴反应生成溴代糖；然后使溴代糖与含羟基的芳香醛在相转移催化剂的作用下生成O-苯甲醛糖苷；最后使O-苯甲醛糖苷与N-取代的羟胺反应得到目标产物。其具体合成步骤如下：
(1)全乙酰化糖的制备
在酸催化剂作用下，糖与醋酐以1∶10～1∶15的摩尔比，在85～100℃下反应1～1.5小时，得到全乙酰化的糖。
其中糖可以为葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖等还原性的单糖，也可以是还原性的多糖，如二糖、三糖、四糖等。
酸催化剂既可采用质子酸，如浓H2SO4，HClO4；也可以采用Lewis酸，如ZnCl2、乙酸钠等。催化剂的用量为糖摩尔量的0.25～1.50倍。
(2)溴代糖的制备
在乙酸中，将全乙酰化的糖、红磷、液溴以1∶1.74∶2～1∶2.05∶2.46的摩尔比于0～25℃(因为在加溴时放热，所以要用冰水浴控制在此温度范围，)反应2～4小时。
或在乙酸中，将全乙酰化的糖与三溴化磷以1∶2～1∶2.5的摩尔比，于0～25℃，反应2～4小时。
(3)糖苷的制备
以四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、聚乙二醇(如PEG-400)、冠醚等为相转移催化剂，在碱性条件下，于氯仿和水的混合溶液中，将溴代糖、含羟基的芳香醛以1∶1.17～1∶1∶1.50的摩尔比，于50～65℃下反应3～6小时。
(4)O-糖苷硝酮的制备
在有机溶剂中，糖苷与N-取代的羟胺以1∶1～1∶5(优选1∶2.5)的摩尔比，于1∶1～1∶2.5℃下反应1～12(优选5)小时。
其中N-取代的羟胺为N-苯基羟胺、N-苄基羟胺或、N-甲基羟胺等。
有机溶剂可以为常见的二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等氯代烷烃，也可以是苯、甲苯、二甲苯等芳烃溶剂，还可以是庚烷、环己烷等烷烃类以及四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚等醚类溶剂，优选的溶剂是苯。
本发明制备的糖苷硝酮类化合物，经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外图谱、质谱等检测，表明其结构预预期目标一致，证明糖苷硝酮类化合物的合成成功。
本发明硝酮糖苷制备方法具有原料价廉、易得，环境友好可再生等优点，为工业化创造了良好的条件。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明的化合物及其合成方法作进一步说明。
实施例1：C-[4-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苯基硝酮的合成：
(1)1，2，3，4，6-五乙酰基-β-(D)-吡喃葡萄糖的合成
在装有葡萄糖(14mmol)与乙酸酐(123mmol)的圆底烧瓶中分批加入氯化锌(3.7mmol)，在100℃下反应1小时，冷却，将混合物倒入冰水中充分搅拌，有白色沉淀生成，过滤，冷水洗涤，用乙醇重结晶，得到白色晶体，产率：52％。反应方程式如下：
(2)2，3，4，6-四乙酰基-β-(D)-溴代吡喃葡萄糖的合成
将红磷(29mmol)加入到装有乙酸(15ml)的100ml圆底烧瓶中剧烈搅拌5分钟。再将液溴(34mmol)缓慢滴加到反应瓶中，温度控制在15℃～25℃之间，滴加完后，继续搅拌至红磷完全溶解。将步骤(1)制备的全乙酰化糖(17mmol)溶于乙酸中，然后滴入上述圆底烧瓶中，搅拌2小时后，将混合物倒入冰水中剧烈搅拌，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，重结晶即得产品。产率：85％。反应方程式如下：
(3)4-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-吡喃型葡萄糖苷的合成
在装有四丁基氯化铵(4.3mmol)的100ml的三口瓶中，分别加入15ml的氯仿和水使其溶解。再将溶于KCO3水溶液的对羟基苯甲醛(KCO321.7mmol，水10ml，对羟基苯甲醛8.7mmol)和溶于氯仿的溴代糖溶液(氯仿6.08ml，上述步骤(2)制备的溴代糖7.3mmol)同时滴加到反应瓶中，温度控制在58℃，TLC检测至反应完全(约3-6h)，然后将反应液冷却至室温，加入氯仿(10ml)，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，柱层析分离产品。产率：40.8％。反应方程式如下：
(4)C-[4-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苯基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(2.0mmol，由上述步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(5.2mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物。产率：92.59％，熔点：222～223℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.09(m，12H)，3.91-3.93(m，1H)，4.12-4.19(m，1H)，4.30-4.33(m，1H)，5.16-5.18(m，1H)，5.20(d，J＝6.8Hz，1H)，5.28-5.31(m，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.48-7.49(m，3H)，7.77-7.78(m，2H)，7.88(s，1H)，8.41(d，J＝8Hz，2H)。
实施例2：C-[2-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苯基硝酮的合成
(1)1，2，3，4，6-五乙酰基-β-(D)-吡喃葡萄糖的合成
同实施例1步骤(1)。
(2)2，3，4，6-四乙酰基-β-(D)-吡喃型溴代葡萄糖的合成
同实施例1步骤(2)。
(3)2-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-吡喃型葡萄糖苷的合成
在装有四丁基氯化铵(4.3mmol)的100ml的三口瓶中，分别加入15ml的氯仿和水，使其溶解。再将溶于KCO3水溶液的邻羟基苯甲醛(含有KCO321.7mmol，水10ml，邻羟基苯甲醛8.7mmol)和溶于氯仿的溴代糖溶液(氯仿6.08ml，上述步骤(2)制备的溴代糖7.3mmol)同时滴加到反应瓶中，温度控制在58℃，TLC检测至反应完全(约3～6h)，然后将反应液冷却至室温，加入氯仿(10ml)，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，柱层析分离产品，产率：41.80％。反应方程式如下：
(4)C-[2-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苯基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(2.0mmol，由上述步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(5.2mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3～5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：89.08％，熔点：182～185℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.87-2.06(m，12H)，3.89-3.92(m，1H)，4.16-4.19(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.12-5.15(m，1H)，5.17(d，J＝10Hz，1H)，5.31-5.40(m，2H)，7.06-7.07(m，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.40-7.52(m，2H)，7.84-7.86(m，2H)，8.36(s，1H)，9.31(d，J＝6.4Hz，1H)。
实施例3、C-[4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苯基硝酮的合成
(1)1，2，3，4，6-五乙酰基-β-(D)-吡喃葡萄糖的合成
同实施例1步骤(1)。
(2)2，3，4，6-四乙酰基-β-(D)-吡喃型溴代葡萄糖的合成
同实施例1步骤(2)。
(3)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-吡喃型葡萄糖苷的合成
在装有四丁基氯化铵(4.3mmol)的100ml的三口瓶中，分别加入15ml的氯仿和水，使其溶解。再将溶于K2CO3水溶液的香草醛(K2CO321.7mmol，水10ml，香草醛8.7mmol)和溶于氯仿的溴代糖溶液(氯仿6.08ml，步骤(2)制备的溴代糖7.3mmol)同时滴加到反应瓶中，温度控制在58℃，TLC检测至反应完全(约3-6h)，然后将反应液冷却至室温，加入氯仿(10ml)，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，柱层析分离产品，产率：42.83％。反应方程式如下：
(4)C-[4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苯基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(2.0mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(5.2mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物。产率：89.87％，熔点：58℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.19(m，12H)，3.81-3.90(m，1H)，3.91(s，3H)，4.11-4.16(m，1H)，4.17-4.29(m，1H)，5.07-5.09(m，1H)，5.20(d，J＝10.4Hz，1H)，5.32-5.33(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.52(m，4H)，7.76-7.78(m，2H)，7.89(s，1H)，8.63(d，J＝1.6Hz，1H)。
实施例4：C-[3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苯基硝酮的合成
(1)1，2，3，4，6-五乙酰基-β-(D)-吡喃葡萄糖的合成
同实施例1的步骤(1)。
(2)2，3，4，6-四乙酰基-β-(D)-吡喃型溴代葡萄糖的合成
同实施例1的步骤(2)。
(3)3-羟基苯甲醛-4-甲氧基-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-吡喃型葡萄糖苷的合成
在装有四丁基氯化铵(4.3mmol)的100ml的三口瓶中，分别加入15ml的氯仿和水，使其溶解。再将溶于K2CO3水溶液的异香草醛(K2CO3：21.7mmol，水10ml，异香草醛8.7mmol)和溶于氯仿的溴代糖溶液(氯仿6.08ml，步骤(2)制备的溴代糖7.3mmol)同时滴加到反应瓶中，温度控制在58℃，TLC检测到反应完全(约3-6h)，然后将反应液冷却至室温，加入氯仿(10ml)，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，柱层析分离产品，产率：38.9％。反应方程式如下：
(4)C-[3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苯基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(2.0mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟(5.2mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝3.5∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物。产率：88.8％，熔点：98℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01-2.13(m，12H)，3.93(s，3H)，3.86-3.88(m，1H)，4.01-4.23(m，1H)，4.24-4.35(m，1H)，5.13-5.20(m，1H)，5.22(d，J＝9.6Hz，1H)，5.30-5.34(m，2H)，6.96-6.99(m，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.74-7.84(m，4H)，8.03-8.06(m，1H)，8.46(d，J＝2Hz，1H)。
实施例5：C-[4-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苄基硝酮的合成
(1)1，2，3，4，6-五乙酰基-β-(D)-吡喃葡萄糖的合成
同实施例1步骤(1)。
(2)2，3，4，6-四乙酰基-β-(D)-吡喃型溴代葡萄糖的合成
同实施例1步骤(2)。
(3)4-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-吡喃型葡萄糖苷的合成
同实施例1步骤(3)。
(4)C-[4-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苄基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.1mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.8mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，柱层析分离得到目标产物。产率：78.89％，熔点：154℃。石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1为洗脱剂反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.02-2.0(m，12H)，3.87-3.92(m，1H)，4.14-4.17(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，5.04-5.14(m，1H)，5.15(s，2H)，5.20(d，J＝9.6Hz，1H)，5.26-5.31(m，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.39-7.40(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.49(s，1H)，7.46-7.48(m，3H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例6：C-[2-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苄基硝酮的合成
(1)1，2，3，4，6-五乙酰基-β-(D)-吡喃葡萄糖的合成
同实施例1步骤(1)。
(2)2，3，4，6-四乙酰基-β-(D)-吡喃型溴代葡萄糖的合成
同实施例1步骤(2)。
(3)2-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-吡喃型葡萄糖苷的合成
同实施例2步骤(3)。
(4)C-[2-羟基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苄基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.1mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.8mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：80.81％，熔点：53-54℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.02-2.09(m，12H)，3.90-3.94(m，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.32-4.36(m，1H)，5.05-5.06(m，1H)，5.09(s，2H)，5.17(d，J＝9.6Hz，1H)，5.36-5.38(m，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.32-7.42(m，4H)，7.54-7.56(m，2H)，7.94(s，1H)，9.26-9.28(m，1H)。
实施例7：C-[4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苄基硝酮的合成
(1)1，2，3，4，6-五乙酰基-β-(D)-吡喃葡萄糖的合成
同实施例1步骤(1)。
(2)2，3，4，6-四乙酰基-β-(D)-吡喃型溴代葡萄糖的合成
同实施例1步骤(2)。
(3)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-吡喃型葡萄糖苷的合成
同实施例3步骤(3)。
(4)C-[4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-甲氧基-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苄基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.1mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.8mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2.5∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：90.21％，熔点：144-145℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.18(m，12H)，3.78-3.82(m，1H)，3.86(s，3H)，4.15-4.18(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，5.01-5.03(m，1H)，5.05(s，2H)，5.16(d，J＝9.6Hz，1H)，5.29-5.31(m，2H)，7.11(d，J＝8.0，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.40-7.50(m，2H)，7.89(s，1H)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H)。
实施例8：C-[3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苄基硝酮的合成
(1)1，2，3，4，6-五乙酰基-β-(D)-吡喃葡萄糖的合成
同实施例1步骤(1)。
(2)2，3，4，6-四乙酰基-β-(D)-吡喃型溴代葡萄糖的合成
同实施例1步骤(2)。
(3)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-吡喃型葡萄糖苷的合成
同实施例4步骤(3)。
(4)C-[3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6-四乙酰基-O-β-(D)-葡萄糖苷]-N-苄基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.1mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.8mmol)的50ml的圆底瓶中，加热到80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：75.34％，熔点：132-134℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01-2.06(m，12H)，3.82-3.84(m，1H)，3.85(s，3H)，4.15-4.19(m，1H)，4.27-4.31(m，1H)，5.02(s，2H)，5.07-5.08(m，1H)，5.18(d，J＝9.2Hz，1H)，5.26-5.29(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.41(m，2H)，7.42-7.47(m，4H)，7.86-7.89(m，1H)，8.22(d，J＝2Hz，1H)。
实施例9：C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-2-羟基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苯基硝酮的合成
(1)2，3，4，6，1’，2’，3’，6’-八乙酰基乳糖的合成
在装有乳糖(25mmol)与乙酸酐(45ml)的圆底烧瓶中分批加入乙酸钠(29mmol)，加热到100℃回流1-2小时，冷却，将混合物倒入冰水中充分搅拌，有白色沉淀生成，过滤，冷水洗涤，用乙醇重结晶，得到白色晶体，产率：76％。反应方程式如下：
(2)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰溴代-β-乳糖的合成
将红磷(25.5mmol)加入到装有乙酸(100ml)的250ml圆底烧瓶中剧烈搅拌5分钟。再将液溴(29.3mmol)缓慢滴加到反应瓶中，温度控制在15℃-25℃之间，滴加完后，继续搅拌至红磷完全溶解。最后滴入溶于乙酸的全乙酰化糖(10.6mmol，由步骤(1)制备)，搅拌2小时后，将混合物倒入冰水中剧烈搅拌，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，重结晶即得产品。产率：68.5％。反应方程式如下：
(3)2-羟基苯甲醛-2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-β-乳糖糖苷的合成
在装有四丁基氯化铵(4.3mmol)的100ml的三口瓶中，分别加入15ml的氯仿和水，使其溶解。再将溶于K2CO3水溶液的邻羟基苯甲醛(K2CO321.7mmol，水10ml，邻羟基苯甲醛8.7mmol)和溶于氯仿的溴代糖溶液(氯仿6.08ml，步骤(2)制备的溴代糖7.3mmol)同时滴加到反应瓶中，温度控制在58℃，TLC检测至反应完全(约3-6h)，然后将反应液冷却至室温，加入氯仿(10ml)，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，柱层析分离产品，产率：37.9％。反应方程式如下：
(4)C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-2-羟基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苯基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.0mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.1mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：78.26％，熔点：103℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.86-2.1(m，21H)，3.83-3.84(m，2H)，3.87-3.89(m，2H)，4.09-4.19(m，2H)，4.49-4.53(m，2H)，4.95-4.98(m，2H)，5.09-5.28(m，2H)，5.30-5.37(m，2H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，7.23-7.39(m，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.50-7.52(m，2H)，7.83-7.85(m，2H)，8.31(s，1H)，9.49(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例10：C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苯基硝酮的合成
(1)2，3，4，6，1’，2’，3’，6’-八乙酰基-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(1)。
(2)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基溴代-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(2)。
(3)4-羟基苯甲醛-2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-β-乳糖糖苷的合成
在装有四丁基氯化铵(4.3mmol)的100ml的三口瓶中，分别加入15ml的氯仿和水，使其溶解。再将溶于K2CO3水溶液的对羟基苯甲醛(K2CO321.7mmol，水10ml，对羟基苯甲醛8.7mmol)和溶于氯仿的溴代糖溶液(氯仿6.08ml，步骤(2)制备的溴代糖7.3mmol)同时滴加到反应瓶中，温度控制在58℃，TLC检测至反应完全(约3-6h)，然后将反应液冷却至室温，加入氯仿(10ml)，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，柱层析分离产品，产率：39.42％。反应方程式如下：
(4)C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苯基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.0mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.1mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2.5∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：82.12％，熔点：118-119℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98-2.17(m，21H)，3.71-3.72(m，2H)，3.89-3.91(m，2H)，4.10-4.17(m，2H)，4.49-4.53(m，2H)，4.97-4.99(m，2H)，5.12-5.22(m，2H)，5.31-5.37(m，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.49(m，3H)，7.76-7.78(m，2H)，7.89(s，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例11：C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苯基硝酮的合成
(1)2，3，4，6，1’，2’，3’，6’-八乙酰基-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(1)。
(2)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基溴代-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(2)。
(3)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基-3-甲氧基-β-乳糖糖苷的合成
在装有四丁基氯化铵(4.3mmol)的100ml的三口瓶中，分别加入15ml的氯仿和水，使其溶解。再将溶于K2CO3水溶液的香草醛(K2CO321.7mmol，水10ml，香草醛8.7mmol)和溶于氯仿的溴代糖溶液(氯仿6.08ml，步骤(2)制备的溴代糖7.3mmol)同时滴加到反应瓶中，温度控制在58℃，TLC检测至反应完全(约3-6h)，然后将反应液冷却至室温，加入氯仿(10ml)，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，柱层析分离产品，产率：39.78％。反应方程式如下：
(4)C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苯基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.0mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.1mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，熔点：182-183℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.94-2.17(m，21H)，3.78-3.84(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，3.94(s，3H)，4.06-4.18(m，2H)，4.49-4.56(m，2H)，4.93-4.97(m，2H)，5.06-5.14(m，2H)，5.20-5.35(m，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-4.48(m，3H)，7.74-7.76(m，2H)，7.83(s，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例12：C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苯基硝酮的合成
(1)2，3，4，6，1’，2’，3’，6’-八乙酰基-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(1)。
(2)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基溴代-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(2)。
(3)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-3-羟基-4-甲氧基-β-乳糖糖苷的合成
在装有四丁基氯化铵(4.3mmol)的100ml的三口瓶中，分别加入15ml的氯仿和水，使其溶解。再将溶于K2CO3水溶液的异香草醛(K2CO321.7mmol，水10ml，异香草醛8.7mmol)和溶于氯仿的溴代糖溶液(氯仿6.08ml，步骤(2)制备的溴代糖)同时滴加到反应瓶中，温度控制在58℃，TLC检测至反应完全(约3-6h)，然后将反应液冷却至室温，加入氯仿(10ml)，分出有机相和水相，水相用氯仿萃取，合并有机相，用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，柱层析分离产品，产率：36.65％。反应方程式如下：
(4)C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苯基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.0mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.1mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2.5∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：79.87％，熔点：162-164℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.95-2.17(m，21H)，3.74-3.77(m，2H)，3.89-3.92(m，2H)，3.94(s，3H)，4.07-4.18(m，2H)，4.51-4.54(m，2H)，4.96-4.99(m，2H)，5.05-5.16(m，2H)，5.21-5.37(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.51(m，4H)，7.76-7.78(m，2H)，7.89(s，1H)，8.62(d，J＝1.6Hz，1H)。
实施例13：C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-2-羟基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苄基硝酮的合成
(1)2，3，4，6，1’，2’，3’，6’-八乙酰基乳糖的合成
同实施例9步骤(1)。
(2)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基溴代-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(2)。
(3)2-羟基苯甲醛-2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-β-乳糖糖苷的合成
同实施例9步骤(3)。
(4)C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-2-羟基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苄基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.1mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.8mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：79.31％，熔点：153-154℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98-2.20(m，21H)，3.83-3.86(m，2H)，3.88-3.95(m，2H)，4.07-4.21(m，2H)，4.49-4.52(m，2H)，4.97(s，2H)，5.05-5.28(m，2H)，5.30-5.38(m，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.14(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.39-7.59(m，2H)，7.91(s，1H)，9.26(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例14：C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苄基硝酮的合成
(1)2，3，4，6，1’，2’，3’，6’-八乙酰基-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(1)。
(2)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基溴代-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(2)。
(3)4-羟基苯甲醛-2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-β-乳糖糖苷的合成
同实施例10步骤(3)。
(4)C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苄基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.1mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.8mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2.5∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：83.35％，熔点：103-105℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.97-2.17(m，21H)，3.80-3.84(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，4.07-4.17(m，2H)，4.47-4.52(m，2H)，4.97(s，2H)，5.04-5.12(m，2H)，5.13-5.20(m，2H)，5.26-5.36(m，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.27-7.42(m，3H)，7.43-7.48(m，2H)，7.49(s，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，2H)。
实施例15：C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苄基硝酮的合成
(1)2，3，4，6，1’，2’，3’，6’-八乙酰基-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(1)。
(2)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基溴代-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(2)。
(3)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-β-乳糖糖苷的合成
同实施例11步骤(3)。
(4)C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苄基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.1mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.8mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全(约3-5h)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：89.90％，熔点：96-98℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.97-2.16(m，21H)，3.70-3.73(m，2H)，3.80-3.87(m，2H)，3.91(s，3H)，4.09-4.17(m，2H)，4.50-4.52(m，2H)，4.95-5.04(m，2H)，5.10(s，2H)，5.12-5.28(m，2H)，5.30-5.36(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.45(q，4H，Ar-H)，7.79(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)。
实施例16：C-[2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苄基硝酮的合成
(1)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(1)。
(2)2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基溴代-β-乳糖的合成
同实施例9步骤(2)。
(3)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-β-乳糖糖苷的合成
同实施例12步骤(3)。
(4)C-2，3，4，6，2’，3’，6’-七乙酰基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-β-乳糖糖苷]-N-苄基硝酮的合成
将25ml苯加入到装有糖苷(1.1mmol，由步骤(3)制备)和N-苯基羟胺(2.8mmol)的50ml的圆底瓶中，加热80℃回流，TLC检测到反应完全((3-5)，冷却至室温，蒸出溶剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2.5∶1为洗脱剂柱层析分离得到目标产物，产率：80.13％，熔点：93-95℃。反应方程式如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.97-2.15(m，21H)，3.71-3.75(m，2H)，3.92(s，3H)，3.88-3.92(m，2H)，4.07-4.17(m，2H)，4.48-4.52(m，2H)，4.94-4.97(m，2H)，5.09(s，2H)，5.21-5.35(m，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.30(m，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.42-7.45(m，1H)，7.46(s，1H)，7.95-7.98(m，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)。
Claims (10)
1.O-糖苷硝酮类化合物，其结构如下式所示：
其中，R1为氢、烷基、羟基、卤素、芳香基、烷氧基、硝基中的至少一种；
R2为、烷氧基、苄氧基、烷基、芳香基或苄基；
R3为烷基、苄基、乙酰基、苯甲酰基。
2.如权利要求1所述O-糖苷硝酮类化合物的制备方法，是先将糖与醋酐在酸催化下生成全乙酰化的糖；再使全乙酰化的糖在乙酸中与红磷、液溴反应生成溴代糖；然后使溴代糖与含羟基的芳香醛在相转移催化剂的作用下生成O-苯甲醛糖苷；最后使O-苯甲醛糖苷与N-取代的羟胺反应得到目标产物。
3.如权利要求2所述O-糖苷硝酮类化合物的制备方法，其特征在于：
所述糖与醋酐在酸催化剂作用下生成全乙酰化的糖的工艺为：在酸催化剂作用下，糖与醋酐以1∶10～1∶15的摩尔比，在85～100℃下反应1～1.5小时，得到全乙酰化的糖；所述酸催化剂的用量为糖摩尔量的0.25～1.50倍。
4.如权利要求2或3所述O-糖苷硝酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述糖为乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖或核糖。
5.如权利要求2所述O-糖苷硝酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述全乙酰化的糖与红磷、液溴反应生成溴代糖的工艺为：在乙酸中，将全乙酰化的糖、红磷、液溴以1∶1.74∶2～1∶2.05∶2.46的摩尔比或全乙酰化的糖与三溴化磷以1∶2～1∶2.5的摩尔比，于0～25℃下反应2～4小时。
6.如权利要求2所述O-糖苷硝酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述溴代糖与含羟基的芳香醛在相转移催化剂的作用下生成O-苯甲醛糖苷的工艺为：在相转移催化剂作用下，在氯仿和水的混合溶液中，将溴代糖、含羟基的芳香醛以1∶1.17～1∶1∶1.50的摩尔比，于50～65℃下反应3～6小时。
7.如权利要求2或6所述O-糖苷硝酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述含羟基的芳香醛为羟基苯甲醛。
8.如权利要求2或6所述O-糖苷硝酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、聚乙二醇或冠醚。
9.如权利要求2所述O-糖苷硝酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述O-苯甲醛糖苷与N-取代的羟胺反应得到目标产物的工艺为：在有机溶剂中，O-苯甲醛糖苷与N-取代的羟胺以1∶1～1∶2.5的摩尔比，于65～80℃下反应1～12小时。
10.如权利要求2或9所述O-糖苷硝酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述N-取代的羟胺为N-苯基羟胺、N-苄基羟胺或N-甲基羟胺。
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