CN102212088A - 一种β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖的合成方法，分别以酰基鼠李糖和酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，以1-O-烯丙基的鼠李糖为糖基受体，首先得到1，3-α-连接和1，3-β-连接的双糖，以1，3-α-连接的双糖为糖基受体，以1，3-β-连接的双糖为糖基供体偶联，得到四糖，再脱去保护即得到β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖。
Description
技术领域
本发明是关于有生物活性的，特别是涉及与生物固氮相关的β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖的合成方法。
背景技术
目前化肥用量不断增加，土壤肥力日趋下降，如何保持农业生态环境的良好循环已成为当今世界现代农业的一个重大课题，在此背景下根际联合固氮作用逐渐显出其特殊的意义。联合固氮作用在自然界广泛存在，对该体系的深入研究和探讨对于开发非豆科植物的固氮潜力具有重要意义。
2008年Yuliya P.Fedonenko等(Yuliya P.Fedonenko；Evelina L.Zdorovenko；Svetlana A.Konnova；Vadim V.Kachala；Vladimir V.Ignatov.Structural analysis of the O-antigen of the lipopolysaccharide from Azospirillum lipoferum SR65[J].Carbohydrate Research，2008，343：2841-2844.)确定了生酯固氮螺菌SR65中与固氮作用密切相关的脂多糖中的O-特异性链的结构，其结构为β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖。2010年，Prashant Ranjan Verma等(Prashant Ranjan Verma；Balaram Mukhopadhyay.Synthesis of a tetrasaccharide related to the O-antigen from Azospirillum lipoferum SR65[J].Carbohydrate Research，2010，345：432-436.)合成了β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖，但是，其合成中使用了较多的保护基，使得整个合成过程较为繁琐。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效地合成β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖的方法，该合成反应路线短，操作简便。
本发明从鼠李糖出发，分别合成了二糖给体和二糖受体，采用Schmidt糖苷化方法在TMSOTf催化下高产率地得到保护的四糖，脱去保护即得到β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖。在二糖片段的合成中，采用区域选择性糖苷化的方法，从而简化了反应步骤，使反应路线短，操作简便。
本发明的目的是这样实现的：首先，以乙酰基鼠李糖的三氯乙酰亚胺酯2为糖基供体，以1-O-烯丙基保护的鼠李糖1为糖基受体，得到1，3-α-连接的双糖3，用苯甲酰基保护3中未保护的羟基，得到全保护的二糖4，选择性脱去4中的乙酰基，得到二糖受体5，再以乙酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯6为糖基供体，以1-O-烯丙基保护的鼠李糖1为糖基受体，得到1，3-β-连接的双糖7，用苯甲酰基保护7中未保护的羟基，得到全保护的二糖8，选择性脱去8中的烯丙基，得到二糖中间体9，对9进行活化，得到二糖供体10，最后，以10为糖基供体，以5为糖基受体偶联，得到带保护基的四糖，脱去保护基，得到所需四糖。
具体地，本发明β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖的合成方法可以按以下步骤进行，当然并不局限于此：
1)二糖受体5的合成
以1～1.5摩尔的乙酰基鼠李糖的三氯乙酰亚胺酯2为糖基供体，以1摩尔的1-O-烯丙基保护的鼠李糖1为糖基受体，将糖基供体与糖基受体分别溶于二氯甲烷中，然后将二者混合，在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的催化下，于-15～-23℃进行选择性糖苷反应，反应2～4小时后，制备出1，3-α-连接的双糖3，TMSOTf与糖基供体2的摩尔比为0.2～0.5∶1；将3溶于无水吡啶中，加入苯甲酰氯后反应12～24小时，得到全保护的二糖4，苯甲酰氯与化合物3的摩尔比为2.5～3∶1；将4溶于甲醇/乙酰氯(0.1％，v/v)溶液中，反应10～12小时，选择性脱去乙酰基，得到二糖受体5。
其反应过程如反应式(1)所示：
2)二糖给体10的合成
以1～1.5摩尔的乙酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯6为糖基供体，以1摩尔的1-O-烯丙基保护的鼠李糖1为糖基受体，将糖基供体与糖基受体分别溶于二氯甲烷中，然后将二者混合，在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的催化下，于-15～-23℃进行选择性糖苷反应，反应2～4小时后，制备出1，3-β-连接的双糖7，TMSOTf与糖基供体6的摩尔比为0.2～0.5∶1；将7溶于无水吡啶中，加入苯甲酰氯后反应12～24小时，得到全保护的二糖8，苯甲酰氯与化合物7的摩尔比为2.5～3∶1；将化合物8溶于醋酸/水溶液(90％，v/v)，加入氯化钯后反应12～15小时，选择性脱去烯丙基，得到化合物9，氯化钯与化合物8的摩尔比为0.5～0.8∶1；将9溶于二氯甲烷中，加入三氯乙腈，在DBU的催化下反应2～4小时，得到二糖供体10，三氯乙腈与DBU和化合物9的摩尔比分别为1.8～2.0∶1和0.18～0.2∶1。
其反应过程如反应式(2)所示：
3)目标四糖13(D)的合成
以1～1.5摩尔的10为糖基供体，以1摩尔的5为糖基受体，将糖基供体与糖基受体分别溶于二氯甲烷中，然后将二者混合，在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的催化下，于-15～-23℃进行选择性糖苷反应，反应2～4小时后，得到四糖中间体11，TMSOTf与糖基供体10的摩尔比为0.2～0.5∶1；将化合物11溶于醋酸/水溶液(90％，v/v)，加入氯化钯后反应12～15小时，选择性脱去烯丙基，得到化合物12，氯化钯与化合物10的摩尔比为0.5～0.8∶1；将化合物12溶于饱和的甲醇钠溶液搅拌48～50小时，脱去保护基，得到目标产物β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖13。
其反应过程如反应式(3)所示：
说明书附图说明
附图1：化合物4氢谱；
附图2：化合物8氢谱；
附图3：化合物11氢谱。
下面通过实施例对本发明的技术给予进一步地说明：
实施例1单糖受体1的合成
L-鼠李糖(3.28g，20mmol)溶于75ml干燥的烯丙醇中，加入三氟化硼乙醚(BF3·OEt2)(2.8ml，10mmol)，加热至90℃～95℃回流，反应5～7小时，冷却，用三乙胺中和反应液至pH＝6.8～7.2，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯1∶20)，得到单糖受体13.060g，产率75％。
实施例2单糖给体2的合成
0℃条件下，向醋酸酐(AC2O)(9.35ml，100mmol)溶液中滴加高氯酸(81μL，1mmol)，0℃继续搅拌半小时后，向混合液中加入L-鼠李糖(1.64g，10mmol)，0℃下搅拌2小时后加入冰水猝灭反应。用CH2Cl2萃取，有机相用饱和NaHCO3中和多余的酸，减压浓缩后溶于DMF(3ml)，加入乙酸铵(0.15g，20mmol)，反应12小时。用水和乙酸乙酯的混合液萃取，取有机相浓缩、柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到单糖受体2(2.262g)，产率78％。
实施例3单糖给体6的合成
0℃条件下，向醋酸酐(AC2O)(9.35ml，100mmol)溶液中滴加高氯酸(81μL，1mmol)，0℃继续搅拌半小时后，向混合液中加入葡萄糖(1.8g，10mmol)，0℃下搅拌2小时后加入冰水猝灭反应。用CH2Cl2萃取，有机相用饱和NaHCO3中和多余的酸，减压浓缩后溶于DMF(3ml)，加入乙酸铵(0.15g，20mmol)，下反应12小时。用水和乙酸乙酯的混合液萃取，取有机相浓缩、柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到单糖受体6(2.565g)，产率75％。
实施例4二糖受体5的合成
化合物1(2.04g，10mmol)、化合物2(4.350g，10mmol)和
分子筛溶于30ml无水CH2Cl2中，氮气保护下，搅拌2小时。冷却至-25℃，滴加TMSOTf(60μL，0.2N)，反应3小时后，滴加三乙胺猝灭反应。过滤，浓缩得到化合物3的粗品。将化合物3的粗品溶于20ml吡啶，冷至0摄氏度，滴加3.5ml苯甲酰氯(30mmol)后，23℃反应24小时。向反应液中加入冰水，用CH2Cl2萃取，有机相依次用1N盐酸溶液、饱和食盐水洗涤，收集有机相并浓缩后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到化合物4(4.400g)，产率64.3％.1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ：8.15-7.43(m，10H，2Ph-H)，5.98-5.91(m，1H，OCH2CHCH2)，5.49(dd，1H，J3′，4′＝J4′，5′＝9.8Hz，H-4′)，5.44(dd，1H，J2′，3′＝J3′，4′＝1.8Hz，H-3′)，5.36(dd，1H，J3，4＝J4，5＝1.35Hz，H-4)，5.27(d，1H，J1′，2′＝10.4Hz，H-1′)，5.01(d，1H，J1，2＝1.3Hz，H-1)，4.92-4.89(m，2H，OCH2CHCH2)，4.41(dd，1H，J2，3＝4.7Hz，J3，4＝3.4Hz，H-3)，4.24(m，1H，H-5′)，4.09-4.01(m，4H，H-2′，H-2，OCH2CHCH2)，3.86(m，1H，H-5)，1.89(s，3H，COCH3)，1.88(s，3H，COCH3)，1.82(s，3H，COCH3)，1.31(d，3H，J5′，6′＝6.25Hz，H-6′)，1.05(d，3H，J5，6＝6.25Hz，H-6).
化合物4(685mg，1mmol)溶于50ml干燥的甲醇中，冷至0℃，加入1.5ml乙酰氯，25℃下反应12小时，滴加三乙胺猝灭反应。浓缩后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得二糖受体5(521.748mg)，产率93％。
实施例5二糖给体10的合成
化合物1(2.04g，10mmol)、化合物6(4.930g，10mmol)和
分子筛溶于30ml无水CH2Cl2中，氮气保护下，2搅拌2小时。冷却至-25℃，滴加TMSOTf(60μL，0.2N)，反应3小时后，滴加三乙胺猝灭反应。过滤，浓缩得到化合物7的粗品。将化合物7的粗品溶于20ml吡啶，冷至0摄氏度，滴加3.5ml苯甲酰氯(30mmol)后，24℃下反应24小时。向反应液中加入冰水，用CH2Cl2萃取，有机相依次用1N盐酸溶液、饱和食盐水洗涤，收集有机相并浓缩后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到化合物8(4.593g)，产率63.1％.1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ：8.09-7.46(m，10H，2Ph-H)，5.97-5.94(m，1H，OCH2CHCH2)，5.45(dd，1H，J2′，3′＝J3′，4′＝1.8Hz，H-3′)，5.38(dd，1H，J3′，4′＝J4′，5′＝1.55Hz，H-4′)，5.25(dd，1H，J1′，2′＝J2′，3′＝1.4Hz，H-2′)，4.99(m，2H，OCH2CHCH2)，4.93(d，1H，J1，2＝3.1Hz，H-1)，4.84(dd，1H，J3，4＝J4，5＝7.9Hz，H-4)，4.66(d，1H，J1′，2′＝7.95Hz，H-1′)，4.34(dd，1H，J2，3＝J3，4＝3.6Hz，H-3)，4.22(m，2H，H-6′)，4.11-3.99(m，4H，H-2，H-5′，OCH2CHCH2)，3.66(m，1H，H-5)，1.95(s，3H，COCH3)，1.92(s，3H，COCH3)，1.86(s，3H，COCH3)，1.38(s，3H，COCH3)，1.25(d，3H，J5，6＝6.3Hz，H-6).
化合物8(743mg，1mmol)溶于醋酸/水溶液(90％，v/v)，加入醋酸钠(293mg，3mmol)，再加入PbCl2(89mg，0.5mmol)，反应12小时后，用CH2Cl2萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相并浓缩后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到化合物9(674.88mg)，产率96％。
化合物9(703mg，1mmol)和
分子筛溶于30ml无水CH2Cl2中，加入CCl3CN(0.2ml，2mmol)、DBU(27μL，0.18mmol)，氮气下保护，反应2小时，浓缩后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得二糖给体10(760mg)，产率90％。
实施例6四糖中间体11的合成
二糖受体5(560mg，1mmol)、二糖给体10(847mg，1mmol)和
分子筛溶于30ml无水CH2Cl2中，氮气保护下，搅拌2小时。冷却至-25℃，滴加TMSOTf(60μL，0.2N)，反应3小时后，滴加三乙胺猝灭反应。浓缩后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得化合物11(874mg)，产率70％.1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ：8.11-7.36(m，20H，4Ph-H)，5.98-5.92(m，1H，OCH2CHCH2)，5.49(d，1H，J1，2＝5.6Hz，H-1)，5.36-5.25(m，4H，H-1′，H-1″，H-1″′，H-4″′)，5.03-4.92(m，4H，H-2″′，H-3″′，OCH2CHCH2)，4.74(t，1H，J2，3＝7.95Hz，J3，4＝9.15，H-3)，4.60(m，2H，H-6″′)，4.41(dd，1H，J2′，3′＝J3′，4′＝3.35Hz，H-3′)，4.25-4.19(m，2H，H-2，H-3″)，4.09-3.88(m，6H，H-2′，H-2″，H-5，H-5′，OCH2CHCH2)，3.76-3.72(m，3H，H-4，H-4′，H-5″)，3.63(dd，1H，J3″，4″＝2.6Hz，J4″，5″＝3Hz，H-4″)，3.53(m，1H，H-5″′)，2.03(s，3H，COCH3)，1.97(s，3H，COCH3)，1.85(s，3H，COCH3)，1.48(s，3H，COCH3)，1.28(d，3H，J1″，2″＝6.25，H-6″)，1.22(d，3H，J1′.2′＝6.15Hz，H-6′)，0.93(d，3H，J1，2＝6.2Hz，H-6).
实施例7目标四糖13的合成
化合物11(1.243g，1mmol)溶于醋酸/水溶液(90％，v/v)，加入醋酸钠(293mg，3mmol)，再加入PbCl2(89mg，0.5mmol)，反应12小时后，用CH2Cl2萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相并浓缩后柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到化合物12(1.082g)，产率90％。
化合物12(1.203g，1mmol)溶于饱和的甲醇钠溶液，搅拌48小时，浓缩后葡聚糖凝胶LH-20(MeOH)柱分离，得到目标产物13(495mg)，产率80％。
Claims (2)
1.一种β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖的合成方法，其特征在于：(1)以1～1.5摩尔的乙酰基鼠李糖的三氯乙酰亚胺酯2为糖基供体，以1摩尔的1-O-烯丙基保护的鼠李糖1为糖基受体，将糖基供体与糖基受体分别溶于二氯甲烷中，然后将二者混合，在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的催化下，于-15～-23℃进行选择性糖苷反应，反应2～4小时后，制备出1，3-α-连接的双糖3，TMSOTf与糖基供体2的摩尔比为0.2～0.5∶1；将3溶于无水吡啶中，加入苯甲酰氯后反应12～24小时，得到全保护的二糖4，苯甲酰氯与化合物3的摩尔比为2.5～3∶1；将4溶于甲醇/乙酰氯(0.1％，v/v)溶液中，反应10～12小时，选择性脱去乙酰基，得到二糖受体5。如下图所示：
(2)以1～1.5摩尔的乙酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯6为糖基供体，以1摩尔的1-O-烯丙基保护的鼠李糖1为糖基受体，将糖基供体与糖基受体分别溶于二氯甲烷中，然后将二者混合，在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的催化下，于-15～-23℃进行选择性糖苷反应，反应2～4小时后，制备出1，3-β-连接的双糖7，TMSOTf与糖基供体6的摩尔比为0.2～0.5∶1；将7溶于无水吡啶中，加入苯甲酰氯后反应12～24小时，得到全保护的二糖8，苯甲酰氯与化合物7的摩尔比为2.5～3∶1；将化合物8溶于醋酸/水溶液(90％，v/v)，加入氯化钯后反应12～15小时，选择性脱去烯丙基，得到化合物9，氯化钯与化合物8的摩尔比为0.5～0.8∶1；将9溶于二氯甲烷中，加入三氯乙腈，在DBU的催化下反应2～4小时，得到二糖供体10，三氯乙腈与DBU和化合物9的摩尔比分别为1.8～2.0∶1和0.18～0.2∶1。如下图所示：
(3)以1～1.5摩尔的10为糖基供体，以1摩尔的5为糖基受体，将糖基供体与糖基受体分别溶于二氯甲烷中，然后将二者混合，在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的催化下，于-15～-23℃进行选择性糖苷反应，反应2～4小时后，得到四糖中间体11，TMSOTf与糖基供体10的摩尔比为0.2～0.5∶1；将化合物11溶于醋酸/水溶液(90％，v/v)，加入氯化钯后反应12～15小时，选择性脱去烯丙基，得到化合物12，氯化钯与化合物10的摩尔比为0.5～0.8∶1；将化合物12溶于饱和的甲醇钠溶液搅拌48～50小时，脱去保护基，得到目标产物β-D葡萄糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖(1→3)α-L鼠李糖13。如下图所示：
2.按照权利要求1所述，二糖受体5与二糖供体10的合成，都是从单糖受体1合成得到，单糖受体1与单糖给体进行反应时，利用2，3，4位羟基的不同活性，进行选择性糖苷化，合成所需二糖片段，单糖受体1的结构如下式表示：
All为：CH2＝CHCH2-，Me为：甲基。
单糖受体1的制备是将1摩尔的鼠李糖溶于13～15摩尔的烯丙醇中，在三氟化硼乙醚的催化下，加热至90℃～95℃回流，反应5～7小时，冷却，用三乙胺中和反应液至pH＝6.8～7.2，再浓缩柱层析得到单糖受体1，三氟化硼乙醚与鼠李糖的摩尔比0.5～1∶1。
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