CN104513137B - 一种1,5-烯炔醇类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,5-烯炔醇类化合物及其合成方法和应用，该化合物的结构式为式中R1代表烷基或芳基，R代表卤素、烷基、烷氧基、硝基或酯基，w为0～2的任意整数。本发明的1,5-烯炔醇类化合物可通过Fishcher成苷法、Schmidt成苷法引入糖端基成为糖基供体的醚类离去基团，该基团可在催化量Au(Ⅰ)活化下关环离去，使糖基供体与受体发生偶联反应进而构建糖苷键；同时该化合物可直接引至糖端位作为糖端位保护基，该保护基对酸性条件、碱性条件具有一定的耐受性，并且具有一定的耐高温性质，在糖模块保护及去保护的合成操作过程中具有良好的稳定性，可简化糖模块的合成步骤。

Description

一种1,5-烯炔醇类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于糖的合成技术领域，具体涉及一种1,5-烯炔醇化合物，以及该化合物的合成方法和应用。
背景技术
糖作为三类生物大分子之一，涉及到生命过程的各个方面，是维持机体正常运转最为重要的物质基础。糖类物质在生命过程中作为结构物质和主要能源物质的作用已为人们所熟知。随着细胞生物学和分子生物学的快速发展，糖类化合物在生命过程中的其它作用正在被人们不断发现与认识。例如，糖脂、糖蛋白和蛋白多糖是细胞膜重要的组成部分，是许多生命活动过程的重要协调与介导物质，在细胞的生长、发育、分化、代谢、分子识别和免疫反应的过程中扮演着重要的角色。然而，分离得到数量充足、结构明确的单一糖类化合物还存在着很大的挑战。研究对象来源的局限性极大地制约了人类对糖类化合物在生命过程及生物医药领域的研究。
目前，纯净糖类物质的来源主要分为天然提取、酶促合成和化学合成三种方式。而在化学合成糖类化合物过程中，糖苷键的形成是糖化学领域最重要的研究内容之一。糖苷键的构建得到了化学家的广泛关注和多年研究探索，多种构建糖苷键的方法被报道出来。
1893年，Fischer成苷法问世。该方法操作简单，在反应器中加入单糖和大量相应的醇和催化量酸(如乙酰氯，反应过程生成氯化氢)，混合物在回流条件下实现成苷反应。但该反应产物的构型不能控制：糖基供体活性低，只可用于活泼的简单醇的反应，使用范围十分有限。
1901年，Koenigs和Knorr发现氯代糖和溴代糖可以作为糖基供体和醇发生反应形成糖苷键。经典的Koenigs-Knorr法用重金属盐(主要是银盐和汞盐)作为反应的活化剂，比如AgOTf、Hg(CN)2等。但该方法引入了化学计量的重金属盐，大量反应会造成重金属的积累，因此无法用于大规模生产。
Schmidt在1980年提出Schmidt成苷法。该方法制备相对简单，1-OH糖与三氯乙腈在碱性条件下(如K2CO3、NaH或DBU)直接反应得到糖基三氯乙酰亚胺酯，亚胺酯再在催化量Lewis酸(如：TMSOTf、BF3-Et2O等)存在下与糖基受体反应生成糖苷。
Fraser-Reid小组在1988年首次报道了n-戊-4-烯基苷作为糖基供体合成寡糖的方法。n-戊-4-烯基成苷法最突出的优势是n-戊-4-烯基为醚类基团，是糖化学中最为稳定的一类保护基。醚类保护基在广泛的酸碱条件下可稳定存在，不受负氢还原剂和温和氧化剂的影响，所以n-戊-4-烯基可以作为端基稳定的保护基。同时n-戊-4-烯基苷作为糖基供体能够在活化剂NBS/TESOTf、NIS/TESOTf的存在下被活化发生糖基化反应。因此，n-戊-4-烯基是双重功能基团，既可作为端基保护基，又可在促进剂的存在下被活化扮演离去基团的角色，发生糖基化反应。选用n-戊-4-烯基成苷法合成寡糖可以减少对端基进行重复的保护与去保护操作，大大提高了合成效率。但是对n-戊-4-烯基苷活化时，促进剂的用量必须是化学计量甚至是大大过量的，没能做到使用催化计量的促进剂即可将其活化的要求。
2006年，Hotha小组首次将Au催化引入到糖基偶联反应中，发表了利用AuCl3作为催化剂催化以炔丙基醚为端基离去基团的糖基供体发生成苷反应的方法。炔丙基成苷法具备金属催化的突出优势：催化剂的用量为催化计量，催化剂专一性强。但是，炔丙基糖基化方法同样存在一些缺点，由于端基基团是醚类基团，醚键稳定性好，断裂醚键需要在65℃加热条件下实现。该方法对糖基供体的活性要求较高，“去武装”的糖基供体很难发生反应。2012年，该小组通过对端位醚类基团进行结构改造和添加AgSbF6，实现了在室温下以1-乙炔基环己基为离去基团的成苷反应，但是“去武装”的糖基供体还是无法发生成苷反应。
2008年，俞飚小组发表了Au(Ⅰ)催化邻苯炔酸酯成苷法。此方法反应条件温和(在室温下即可进行)，产率高，活化剂专一性强、活化剂使用量为催化计量。但是端位离去基团是酯类保护基，稳定性较弱，不能作为端位保护基。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一类新的1,5-烯炔醇类化合物，以及该化合物的合成方法和用途。
解决上述技术问题所采用的技术方案是该1,5-烯炔醇类化合物的结构式如下所示：
式中R1代表烷基或芳基，R代表卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基中的任意一种，w代表R的取代个数，其取值为0～2的任意整数。
上述1,5-烯炔醇类化合物的合成方法如下：
1、以三乙胺、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在惰性气氛中，将4-戊炔-1-醇、式Ⅰ所示的邻卤芳香化合物、钯催化剂、一价铜盐、碱按摩尔比为1﹕(1～2)﹕(0.01～0.10)﹕(0.01～0.10)﹕(1～10)，室温反应3～10小时，得到式Ⅱ化合物。
式中X代表Br、Cl、I中的任意一种，R代表卤素、烷基、烷氧基、硝基、酯基中的任意一种，w代表R的取代个数，其取值为0～2的任意整数。
2、将式Ⅱ化合物、Pd/CaCO3、喹啉加入极性溶剂中，在常压氢气气氛中室温反应12～36小时，其中Pd/CaCO3的加入量为式Ⅱ化合物质量的10％～30％，式Ⅱ化合物与喹啉的摩尔比为1﹕0.5～5，得到式Ⅲ化合物。
3、将式Ⅲ化合物与式Ⅳ所示的端位炔烃、钯催化剂、三水合四丁基氟化铵按摩尔比为1﹕(1～3)﹕(0.05～0.10)﹕(2～5)，在惰性气氛中50～70℃反应3～6小时，得到1，5-烯炔醇类化合物。
式中R1代表烷基或芳基。
上述步骤2中，优选将式Ⅱ化合物、Pd/CaCO3、喹啉在极性溶剂中室温反应24小时，其中Pd/CaCO3在反应12小时时补加一次，其总加入量为式Ⅱ化合物质量的20％，式Ⅱ化合物与喹啉的摩尔比为1﹕1～2，得到式Ⅲ化合物。
上述的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯中的任意一种；极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的任意一种。
本发明的1,5-烯炔醇类化合物在寡糖或多糖合成过程中用于在糖基供体与糖基受体间构建糖苷键的用途，具体使用方法如下：
通过Fishcher成苷法或Schmidt成苷法，将1,5-烯炔醇类化合物引入到糖的端位，得到糖基供体，然后在非质子性溶剂中使糖基供体与糖基受体在Au(Ⅰ)催化剂活化下发生成苷反应；其中所述的Au(Ⅰ)催化剂是三苯基膦氯化金与三氟甲磺酸银、六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中任意一种按摩尔比为1﹕1～2的混合物；所述的非质子性溶剂是乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等中的任意一种；所述的糖是葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、甘露糖、乳糖及其它单糖或寡糖。
本发明的1,5-烯炔醇类化合物在寡糖或多糖合成过程中作为糖端位保护基的用途，具体使用方法如下：通过Fishcher成苷法将1,5-烯炔醇类化合物引入到糖的端位，然后对糖的其他位置进行保护，得到糖基供体或糖基受体，其中所述的糖为葡萄糖或甘露糖。
本发明的1,5-烯炔醇类化合物可通过Fishcher成苷法、Schmidt成苷法引入糖端基成为糖基供体的醚类端位离去基团，该离去基团可在催化量Au(Ⅰ)活化下关环离去，使糖基供体与受体发生偶联反应进而构建糖苷键，而不需要化学计量的活化剂的活化。
本发明1,5-烯炔醇类化合物中的烯炔醚类基团除了可作为端位离去基团，也可直接引入糖端位作为糖端位保护基，该保护基对酸性条件(樟脑磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸三甲基硅脂)、碱性条件(NaH、CH3ONa)具有一定的耐受性，并且具有一定的耐高温(例如90℃)性质，可以承受乙酰基、苯甲酰基的保护脱保护操作，苄基和缩醛类保护基的引入等等，在糖模块保护及去保护的合成操作过程中具有良好的稳定性，可以简化糖基供体或糖基受体的合成步骤。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
以合成(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇为例，其合成方法如下：
1、将0.6064g(0.86mmol)双(三苯基膦)二氯化钯、0.1645g(0.86mmol)CuI加入50mL圆底烧瓶中，抽真空换氩气三次，向圆底烧瓶中注入20mL排氧的三乙胺，并滴加1.7mL(12.96mmol)邻溴碘苯和1mL(10.80mmol)4-戊炔-1-醇，在氩气氛围下室温反应10小时，TLC监测反应完成，过滤，用旋转蒸发仪旋干溶剂，以二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为50:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到2.3757g5-(2-溴)苯基-4-戊炔-1-醇(结构式见1-1)，其收率为92％，反应路线如下：
产物5-(2-溴)苯基-4-戊炔-1-醇的结构表征数据为：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.5、5.8Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.64(t，J＝5.3Hz，1H)；13CNMR(151MHz，CDCl3)δ：133.31，132.29，128.86，126.95，125.77，125.45，94.43，79.95，61.74，31.14，16.17。
2、将2.0000g(8.36mmol)5-(2-溴)苯基-4-戊炔-1-醇加入50mL反应瓶中，加入20mL乙醇使其完全溶解，再加入0.2000gPd/CaCO3、1mL喹啉，抽真空后充入常压氢气，在氢气氛围下室温反应12小时后，补加0.2000gPd/CaCO3，再抽真空充入常压氢气，再在氢气氛围下室温反应12小时，将反应液过滤、用旋转蒸发仪旋干，用40mL乙酸乙酯稀释，用稀盐酸洗有机相，用NaHCO3洗有机相至中性，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，得到(Z)-5-(2-溴)苯基-4-戊烯-1-醇(结构式见1-2)，反应路线如下：
3、将1.9288g(8.00mmol)(Z)-5-(2-溴)苯基-4-戊烯-1-醇、0.2808g(0.40mmol)双(三苯基膦)二氯化钯、7.5722g(24.00mmol)三水合四丁基氟化铵加入50mL反应瓶中，抽空换氩气3次，在氩气保护下向反应瓶中滴入1.8mL正己炔，60℃下反应5小时，TLC监测反应完成。将反应混合物用40mL乙醚稀释，倒入100mL水中，分液萃取，用乙醚萃取水相，合并有机相，有机相经无水MgSO4干燥、过滤、旋干、柱分离(淋洗剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为4:1的混合液)，得到1.6483g(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇(结构式见1-3)，其收率为85％，反应路线如下：
产物(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇的结构表征数据为：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝11.6Hz，1H)，5.74(dt，J＝11.6、7.4Hz，1H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，2.34(m，2H)，1.74-1.67(m，2H)，1.62-1.55(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.34(s，1H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(151MHz，CDCl3)δ：139.13，132.30，128.63，127.07，126.52，123.57，95.08，79.34，62.44，32.71，30.91，24.94，21.98，19.28，13.63。
实施例2
实施例1制备的(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇在寡糖合成过程中作为糖端位保护基的用途，具体方法如下：
1、将1.4544g(6.00mmol)(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇加入10mL反应瓶与甲苯共沸三次除水，向反应瓶中加入0.3600g(2.00mmol)葡萄糖、0.0465g(0.20mmol)樟脑磺酸(CSA)，抽真空换氩气3次，在氩气氛围下，向反应瓶中注入3.3mL无水DMSO，90℃反应7小时，用NaHCO3粉末淬灭反应，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为4:1的混合液为淋洗剂柱色谱分离，再用乙酸乙酯与甲醇的体积比为20:1的混合液为淋洗剂过柱，得到化合物2-1(β型)和化合物2-2(α型)共0.3479g，总收率为43％(β:α＝59:41)，反应流程如下：
2、将0.2053g(0.50mmol)化合物2-1装入10mL反应瓶与甲苯共沸除水，然后加入0.1000g质量分数为60％NaH的矿物油粉末，抽真空换氩气三次，在氩气保护、0℃下滴加2mL无水DMF，滴加完后30分钟，向反应瓶中滴加0.3mL苄基溴，室温反应8小时，加入甲醇淬灭反应，将反应液倒入水中，用乙醚萃取水相，合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干滤液，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到0.3708g粘稠状液体化合物3-1，其收率为95％，反应流程如下：
化合物3-1的结构表征数据为：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：6.69(d，J＝11.7Hz，1H)，5.74(dt，J＝11.7、7.3Hz，1H)，4.89(dd，J＝16.9、11.0Hz，2H)，4.79(dd，J＝21.9、10.9Hz，2H)，4.67(d，J＝11.0Hz，1H)，4.60(d，J＝12.2Hz，1H)，4.55-4.50(m，2H)，4.36(d，J＝7.8Hz，1H)，3.98(dt，J＝9.5、6.3Hz，1H)，3.72(d，J＝9.6Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.8、4.8Hz，1H)，3.63-3.56(m，2H)，3.56-3.52(m，1H)，3.46-3.40(m，2H)，2.40(ddd，J＝20.5、14.3、7.3Hz，4H)，1.81(td，J＝15.4、6.9Hz，2H)，1.59(dd，J＝14.4、7.3Hz，2H)，1.49(dt，J＝14.7、7.3Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：139.07，138.66，138.50，138.22，138.17，128.38，128.15，127.76，127.58，123.59，103.64，95.05，82.26，79.38，77.94，75.67，74.98，74.87，74.80，73.49，69.50，69.00，30.85，30.13，21.98，19.29，13.64。
实施例3
实施例1制备的(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇在寡糖合成过程中用于在糖基供体与糖基受体间构建糖苷键的用途，具体方法如下：
按照实施例2的方法制备化合物3-1。将155.0mg(0.200mmol)化合物3-1、44.0mg(0.170mmol)化合物4-2与甲苯共沸3次除水，然后加入16.8mg(0.034mmol)三苯基膦氯化金(PPh3AuCl)、13.2mg(0.034mmol)双三氟甲磺酰亚胺银(AgNTf2)、100.0mg无水Na2SO4固体，在锡箔纸避光的条件下，抽真空换氩气3次，在氩气保护下，加入3.4mL无水乙醚，在45℃下搅拌6小时，将反应液过滤、旋干，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为6:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到109.5mg粘稠状液体化合物5-1，收率为82％，反应流程如下：
产物5-1的结构表征数据为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.42-7.14(m，40H)，5.56(d，J＝4.9Hz，1H)，5.52(d，J＝5.0Hz，1H)，5.09-3.41(m，42H)1.53(s，3H)，1.50(s，3H)，1.45(s，6H)，1.31(s，12H)。
实施例4
实施例1制备的(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇在寡糖合成过程中作为糖端位保护基的用途，具体方法如下：
1、将实施例2步骤1中的葡萄糖用等摩尔的甘露糖替换，其他步骤与实施例2的步骤1相同，得到化合物2-3。
2、将0.3236g(0.80mmol)化合物2-3置于10mL圆底烧瓶中与甲苯共沸除水，然后向圆底烧瓶中加入0.0093g(0.04mmol)CSA，抽真空换氩气三次后，在氩气保护下向圆底烧瓶中注入2mL无水二氯甲烷，在冰浴下缓慢滴加0.2mL(1.60mmol)原甲酸三乙酯，0℃反应2小时，用4mL二氯甲烷稀释反应液，将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液中，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相依次经无水MgSO4干燥、旋干后装入10mL反应瓶与甲苯共沸除水，然后加入0.0960g质量分数为60％NaH的矿物油粉末，抽真空换氩气三次，在氩气保护、0℃下滴加2mL无水DMF，滴加完30分钟后，向反应瓶中滴加0.3mL苄基溴，室温反应8小时，加入甲醇淬灭反应，将反应液倒入水中，用乙醚萃取水相，合并有机相，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，旋干滤液，加入0.3mL(1.60mmol)三氯乙酰亚胺酸苄酯，所得混合物与甲苯共沸除水，在氩气保护下，向反应瓶中注入2mL无水二氯甲烷和2mL无水环己烷，滴入8μL三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)，室温反应10小时，用三乙胺淬灭反应，将反应液旋干，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到0.2868g化合物3-2，其收率为50％，反应流程如下：
实施例5
实施例1制备的(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇在寡糖合成过程中用于在糖基供体与糖基受体间构建糖苷键的用途，具体方法如下：
按照实施例4的方法制备化合物3-2。将111.8mg(0.156mmol)化合物3-2和48.0mg(0.130mmol)化合物4-1与甲苯共沸3次除水，然后加入13.0mg(0.026mmol)PPh3AuCl、10.8mg(0.028mmol)AgNTf2、80.0mg无水Na2SO4固体，在锡箔纸避光的条件下，抽真空换氩气3次，在氩气保护下，加入0.75mL无水二氯甲烷(DCM)，45℃回流搅拌3.5小时，将反应液过滤、旋干，以石油醚与乙醚的体积比为1:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到无色粘稠状液体化合物5-2(α型)和化合物5-3(β型)共60.0mg，总收率为55％(α:β＝2:1)，反应流程如下：
化合物5-2的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(t，J＝7.6Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，3H)，7.37-7.25(m，11H)，7.13-7.03(m，7H)，5.37(dd，J＝1.6、2.8Hz，1H)，5.30(t，J＝9.6Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.80(d，J＝11.2Hz，1H)，4.75-4.71(m，2H)，4.63(d，J＝6.8Hz，1H)，4.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(d，J＝12.0Hz，1H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.31(d，J＝12.0Hz，1H)，4.17-4.08(m，3H)，3.93-3.88(m，2H)，3.84-3.80(m，1H)，3.47(dd，J＝3.2、10.4Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.33(d，J＝10.8Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：170.52，165.53，138.76，138.23，138.07，137.91，133.01，130.08，129.77，128.40，128.35，128.31，128.21，128.17，128.11，127.78，127.73，127.69，127.47，127.30，98.23，96.71，77.85，75.21，74.74，74.21，73.41，72.87，72.29，71.65，71.60，69.65，68.63，66.86，55.06，21.15，17.64；IR(KBr，DCM)vcm-1：3087，3062，3030，2979，2928，2866，1729，1495，1453，1117，1101，1065，740，700；ESI-HRMS([m+Na]+)：C50H54O12Na理论值869.3513，实测值869.3548。
化合物5-3的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(d，J＝7.6Hz，2H)，7.57(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，3H)，7.34-7.28(m，11H)，7.19-7.11(m，7H)，5.75(d，J＝2.8Hz，1H)，5.35(t，J＝10.0Hz，1H)，4.85(d，J＝13.2Hz，2H)，4.77(d，J＝12.8Hz，2H)，4.60-4.48(m，5H)，4.42(d，J＝11.2Hz，1H)，4.26(s，1H)，3.91(dd，J＝2.8、10.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝6.4、9.6Hz，1H)，3.78-3.76(m，1H)，3.73(d，J＝6.0Hz，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.55(dd，J＝3.2、9.2Hz，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.35(s，3H)，2.20(s，3H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：170.19，165.48，138.38，138.24，137.98，137.76，132.96，130.19，129.81，128.39，128.34，128.31，128.29，127.99，127.741，127.69，127.62，127.58，100.51，95.77，80.42，75.57，75.09，74.44，73.43，73.36，73.05，71.88，71.39，69.48，67.79，66.79，54.86，21.07，17.67；IR(KBr，DCM)vcm-1：3087，3062，3032，2977，2934，2867，1729，1495，1453，1115，1098，1065，739，700；ESI-HRMS([m+Na]+)：C50H54O12Na理论值869.3513，实测值869.3545。
实施例6
在实施例5中，所用的无水二氯甲烷用等体积的无水乙醚替换，其他步骤与实施例5相同，得到无色粘稠状液体化合物5-2(α型)和化合物5-3(β型)共77.0mg，总收率为89％(α:β＝2:1)。
实施例7
实施例1制备的(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇在寡糖合成过程中用于在糖基供体与糖基受体间构建糖苷键的用途，具体方法如下：
1、将0.4000g(1.65mmol)化合物1-3置于25mL反应瓶与甲苯共沸除水，加入1g分子筛，抽真空换氩气三次，在氩气保护下，加入4mL无水DCM，在冰浴条件下滴加30μLTMSOTf，搅拌10分钟；将1.5740g(2.48mmol)2-乙酰基-3,4,6-三苄基半乳糖三氯乙酰亚胺酯(结构式见2-4)溶解于4.3mL无水DCM中，将其逐滴滴入反应瓶中，0℃反应30分钟，用三乙胺淬灭反应，将反应液旋干，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到1.0323g化合物3-3，其收率为87％，反应流程如下：
2、将137.6mg(0.192mmol)化合物3-3和59.0mg(0.160mmol)化合物4-1与甲苯共沸3次除水，加入13.9mg(0.028mmol)PPh3AuCl、11.6mg(0.029mmol)AgNTf2和99.0mg无水Na2SO4固体，在锡箔纸避光的条件下抽真空换氩气3次，在氩气保护下，加入无水0.75mLDCM，45℃回流搅拌2小时，将反应液过滤、旋干，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为4:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到粘稠状液体化合物5-4(α)和化合物5-5(β)共127.0mg，总收率为95％(α:β＝1:5)，反应流程如下：
化合物5-4的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(d，J＝9.6Hz，2H)，7.59(t，J＝9.6Hz，2H)，7.47-7.31(m15H)，7.20-7.05(m，6H)，5.37(t，J＝12.8Hz，1H)，5.36(d，J＝4.0Hz，1H)，5.12(dd，J＝5.2、13.6Hz，1H)，4.90(d，J＝15.2Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.63(d，J＝17.2Hz，1H)，4.56-4.53(m，2H)，4.35-4.22(m，4H)，4.15-4.12(m，2H)，4.00(s，1H)，3.85(dd，J＝4.0、13.2Hz，1H)，3.77(dd，J＝4.0、12.4Hz，1H)，3.50-3.39(m，2H)，3.33(s，3H)，2.06(s，3H)，1.21(d，J＝8.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：171.54，166.13，138.99，138.88，138.37，133.38，130.48，130.18，128.75，128.69，128.55，128.45，128.15，128.05，127.95，127.90，127.89，127.85，127.66，98.35，94.55，75.26，75.21，75.02，73.75，73.62，73.41，72.20，71.69，70.91，69.74，69.18，66.98，55.42，21.31，18.15；IR(KBr，DCM)vcm-1：3088，3062，3031，2980，2930，2869，2361，2338，1729，1495，1455，1115，1066，1029，740，699；ESI-HRMS：C50H54O12Na([m+Na]+)理论值869.3513，实测值869.3540。
化合物5-5的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56(t，J＝7.2Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，3H)，7.39-7.32(m，6H)，7.29-7.20(m，7H)，7.19-7.05(m，5H)，5.39(t，J＝9.6Hz，1H)，5.24(t，J＝9.6Hz，1H)，4.94(d，J＝11.6Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65(d，J＝12.4Hz，1H)，4.59-4.53(m，3H)，4.48-4.43(m，3H)，4.14(s，1H)，3.88-3.75(m，3H)，3.58(d，J＝6.4Hz，2H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.14(s，3H)，1.20(d，J＝6.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：170.02，165.40，138.51，138.19，138.15，137.96，132.92，130.26，129.73，128.46，128.39，128.32，128.21，128.16，127.85，127.82，127.67，127.55，127.50，127.42，101.61，100.36，80.26，74.51，73.52，72.96，72.29，71.78，71.59，68.80，66.76，54.80，20.98，17.67；IR(KBr，DCM)vcm-1：3087，3062，3032，2981，2934，2871，1748，1725，1496，1454，1112，1100，1069，737，699；ESI-HRMS：C50H54O12Na([m+Na]+)理论值869.3513，实测值869.3540。
实施例8
在实施例7中，所用的无水二氯甲烷用等体积的无水乙醚替换，其他步骤与实施例7相同，得到无色粘稠状液体化合物5-4(α型)和化合物5-5(β型)共96.0mg，总收率为89％(α:β＝1:1)。
实施例9
实施例1制备的(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇在寡糖合成过程中用于在糖基供体与糖基受体间构建糖苷键的用途，具体方法如下：
1、在实施例7的步骤1中，将2-乙酰基-3,4,6-三苄基半乳糖三氯乙酰亚胺酯用等摩尔的2,3,4-三苄基鼠李糖三氯乙酰亚胺酯替换，其他步骤与实施例7的步骤1相同，得到化合物3-4。
2、将116.1mg(0.180mmol)化合物3-4和56.0mg(0.150mmol)化合物4-1与甲苯共沸3次除水，加入14.4mg(0.029mmol)PPh3AuCl、11.8mg(0.030mmol)AgNTf2、86.0mg无水Na2SO4固体，在锡箔纸避光的条件下抽真空换氩气3次，在氩气保护下，加入0.75mL无水DCM，45℃回流搅拌2小时，将反应液过滤、旋干，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为4.5:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到黄色粘稠状液体化合物5-6(α)和化合物5-7(β)共75.4mg，总收率为64％(α:β＝1:2)，反应流程如下：
化合物5-6的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.55(m，3H)，7.46-7.45(t，J＝7.6Hz，3H)，7.36-7.30(m，12H)，7.18-7.12(m，5H)，5.44(t，J＝9.6Hz，1H)，5.12(d，J＝8.4Hz，1H)，5.00(t，J＝10.8Hz，2H)，4.78(d，J＝10.8Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.63(d，J＝10.8Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.51(dd，J＝12.0、22.4Hz，2H)，4.40(d，J＝12.0Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.01(s，1H)，3.93(dd，J＝3.2、9.6Hz，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.66(d，J＝9.2Hz，1H)，3.46(dd，J＝2.4、9.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.35-3.31(m，1H)，1.36(d，J＝6.0Hz，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：165.55，139.02，138.65，138.57，138.30，132.90，130.29，129.80，128.65，128.34，128.31，128.09，128.00，127.65，127.57，127.49，127.20，127.11，99.16，98.04，81.90，80.03，75.42，74.57，73.58，73.31，73.12，72.20，71.30，70.94，69.93，66.84，55.08，17.98，17.90；IR(KBr，DCM)vcm-1：3088，3063，3030，2977，2910，2871，1726，1495，1451，1117，1081，1065，1027，739，698；ESI-HRMS：C48H52O10Na([m+Na]+)理论值811.3458，实测值811.3488。
化合物5-7的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，3H)，7.38-7.25(m，13H)，7.15-7.12(m，5H)，5.31(t，J＝9.6Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.95(d，J＝10.8Hz，1H)，4.64-4.59(m，4H)，4.53-4.43(m，4H)，4.09(s，1H)，3.97(s，1H)，3.91(s，1H)，3.90(dd，J＝2.8、20.4Hz，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.59(t，J＝9.6Hz，1H)，3.35(s，3H)，1.33(d，J＝6.0Hz，1H)，1.21(d，J＝6.0Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：165.64，138.75，138.60，138.35，137.79，133.07，130.18，129.75，128.43，128.32，128.28，128.19，128.04，127.92，127.73，127.68，127.56，127.45，127.43，100.25，99.54，80.38，79.21，75.31，73.67，73.61，72.49，72.15，71.72，68.53，66.68，54.87，18.13，17.60；IR(KBr，DCM)vcm-1：3089，3065，3029，2987，2912，2872，1727，1495，1453，1118，1069，1026，739，699；ESI-HRMS：C48H52O10Na([m+Na]+)理论值811.3458，实测值811.3486。
实施例10
在实施例9中，所用的无水二氯甲烷用等体积的无水乙醚替换，其他步骤与实施例9相同，得到无色粘稠状液体化合物5-6(α型)和化合物5-7(β型)共109.2mg，总收率为92％(α:β＝1:14)。
实施例11
实施例1制备的(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇在寡糖合成过程中用于在糖基供体与糖基受体间构建糖苷键的用途，具体方法如下：
1、在实施例7的步骤1中，将2-乙酰基-3,4,6-三苄基半乳糖三氯乙酰亚胺酯用等摩尔的2,3,4-三乙酰基鼠李糖三氯乙酰亚胺酯替换，其他步骤与实施例7的步骤1相同，得到化合物3-5。
2、将74.0mg(0.140mmol)化合物3-5和31.0mg(0.120mmol)化合物4-2与甲苯共沸3次除水，加入11.9mg(0.024mmol)PPh3AuCl、9.3mg(0.024mmol)AgNTf2、53.0mg无水Na2SO4固体，在锡箔纸避光的条件下抽真空换氩气3次，在氩气保护下，加入12mL无水DCM，45℃回流搅拌6小时，将反应液过滤、旋干，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到41.2mg粘稠状液体化合物5-8，其收率为64％，反应流程如下：
化合物5-8的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：5.51(d，J＝5.0Hz，1H)，5.30-5.25(m，2H)，5.11-5.02(m，1H)，4.81(d，J＝1.1Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.9、2.4Hz，1H)，4.35-4.27(m，2H)，4.05-3.98(m，2H)，3.86(dd，J＝9.6、7.4Hz，1H)，3.59(dd，J＝9.6、6.2Hz，1H)，2.15(s，3H)，2.04(d，J＝2.5Hz，3H)，1.99(s，3H)，1.56(s，3H)，1.44(s，3H)，1.34(d，J＝2.7Hz，6H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ：170.08，170.05，170.00，109.16，108.74，97.26，96.17，77.23，70.75，70.56，69.78，69.22，66.31，66.21，65.32，26.11，25.97，24.93，24.42，20.81，17.22。
实施例12
实施例1制备的(Z)-5-(2-己炔基)苯基-4-戊烯-1-醇在寡糖合成过程中用于在糖基供体与糖基受体间构建糖苷键的用途，具体方法如下：
按照实施例4的方法制备化合物3-2。将134.8mg(0.188mmol)化合物3-2和41mg(0.157mmol)化合物4-2与甲苯共沸3次除水，然后加入14.6mg(0.030mmol)PPh3AuCl、11.3mg(0.029mmol)AgNTf2、88.0mg无水Na2SO4固体，在锡箔纸避光的条件下，抽真空换氩气3次，在氩气保护下，加入0.75mL无水二氯甲烷(DCM)，30℃搅拌6小时，将反应液过滤、旋干，以石油醚与乙醚的体积比为1:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到47.0mg黄色粘稠状液体化合物5-960.0mg，其收率为61％，反应流程如下：
化合物5-9的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36-7.26(m，3H)，7.17-7.14(m，2H)，5.50(d，J＝6.8Hz，1H)，5.40(dd，J＝2.0、3.2Hz，1H)，4.90(d，J＝2.0Hz，1H)，4.84(d，J＝14.0Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.68(s，1H)，4.60(dd，J＝2.8、10.4Hz，1H)，4.55-4.46(m，3H)，4.30(dd，J＝3.2、6.4Hz，1H)，4.21(dd，J＝2.0、10.4Hz，1H)，4.00-3.89(m，3H)，3.72-3.66(m，2H)，2.14(s，3H)，1.52(s，3H)，1.42(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：170.76，138.81，138.63，138.40，128.72，128.65，128.42，128.25，128.19，128.04，127.94，127.90，109.72，108.96，98.31，96.62，78.54，75.49，74.63，73.78，72.22，71.92，71.19，71.02，70.96，69.13，69.08，66.53，66.35，26.51，26.32，25.29，24.86，21.48；IR(KBr，DCM)vcm-1：3089，3062，3032，2985，2931，2870，2362，2338，1745，1494，1454，1141，1096，1073，1026，1003，739，699；ESI-HRMS：C41H50O12Na([m+Na]+)理论值757.3200，实测值757.3228。
实施例13
1、在实施例7的步骤1中，将2-乙酰基-3,4,6-三苄基半乳糖三氯乙酰亚胺酯用等摩尔的2,3,4,6-四乙酰基半乳糖三氯乙酰亚胺酯替换，其他步骤与实施例7的步骤1相同，得到化合物3-6。
2、将80.0mg(0.140mmol)化合物3-6和31.0mg(0.120mmol)化合物4-2与甲苯共沸3次除水，加入11.9mg(0.024mmol)PPh3AuCl、9.3mg(0.024mmol)AgNTf2、56.0mg无水Na2SO4固体，在锡箔纸避光的条件下抽真空换氩气3次，在氩气保护下，加入12mL无水DCM，45℃回流搅拌6小时，将反应液过滤、旋干，以石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1的混合液为淋洗剂进行柱色谱分离，得到53.2mg粘稠状液体化合物5-10，其收率为75％，反应流程如下：
化合物5-10的结构表征数据为：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.50(d，J＝4.8Hz，1H)，5.39(d，J＝2.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.4、8.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝10.5、3.3Hz，1H)，4.58(d，J＝7.9Hz，2H)，4.34-4.26(m，1H)，4.23-4.11(m，3H)，4.04(dd，J＝11.3、3.1Hz，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.68(dd，J＝11.3、7.5Hz，1H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，2.05(s，3H)，1.98(s，3H)，1.51(s，3H)，1.45(s，3H)，1.32(s，6H)。

Claims (7)

1.一种1,5-烯炔醇类化合物，其特征在于该化合物的结构式如下所示：
式中R1代表C1～C4烷基。
2.一种权利要求1所述的1,5-烯炔醇类化合物的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：
(1)以三乙胺、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在惰性气氛中，将4-戊炔-1-醇、式Ⅰ所示的邻卤芳香化合物、钯催化剂、一价铜盐、碱按摩尔比为1﹕(1～2)﹕(0.01～0.10)﹕(0.01～0.10)﹕(1～10)，室温反应3～10小时，得到式Ⅱ化合物；
式中X代表Br、Cl、I中的任意一种；
上述的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯中的任意一种；一价铜盐为CuI、CuBr、CuCl中的任意一种；碱为三乙胺或二乙胺；
(2)将式Ⅱ化合物、Pd/CaCO3、喹啉加入极性溶剂中，在常压氢气气氛中室温反应12～36小时，其中Pd/CaCO3的加入量为式Ⅱ化合物质量的10％～30％，式Ⅱ化合物与喹啉的摩尔比为1﹕0.5～5，得到式Ⅲ化合物；
上述的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的任意一种；
(3)将式Ⅲ化合物与式Ⅳ所示的端位炔烃、钯催化剂、三水合四丁基氟化铵按摩尔比为1﹕(1～3)﹕(0.05～0.10)﹕(2～5)，在惰性气氛中50～70℃反应3～6小时，得到1，5-烯炔醇类化合物；
式中R1代表C1～C4烷基；
上述的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的1,5-烯炔醇类化合物的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，将式Ⅱ化合物、Pd/CaCO3、喹啉在极性溶剂中室温反应24小时，其中Pd/CaCO3在反应12小时时补加一次，其总加入量为式Ⅱ化合物质量的20％，式Ⅱ化合物与喹啉的摩尔比为1﹕1～2，得到式Ⅲ化合物。
4.权利要求1所述的1,5-烯炔醇类化合物在寡糖或多糖合成过程中用于在糖基供体与糖基受体间构建糖苷键的用途。
5.根据权利要求4所述的1,5-烯炔醇类化合物在寡糖或多糖合成过程中用于在糖基供体与糖基受体间构建糖苷键的用途，其特征在于：通过Fishcher成苷法或Schmidt成苷法，将1,5-烯炔醇类化合物引入到糖的端位，得到糖基供体，然后在非质子性溶剂中使糖基供体与糖基受体在Au(Ⅰ)催化剂活化下发生成苷反应；其中所述的Au(Ⅰ)催化剂是三苯基膦氯化金与三氟甲磺酸银、六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中任意一种按摩尔比为1﹕1～2的混合物；所述的非质子性溶剂是乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的任意一种；所述的糖是葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、甘露糖、乳糖中的任意一种。
6.权利要求1所述的1,5-烯炔醇类化合物在寡糖或多糖合成过程中作为糖端位保护基的用途。
7.权利要求6所述的1,5-烯炔醇类化合物在寡糖或多糖合成过程中作为糖端位保护基的用途，其特征在于：通过Fishcher成苷法将1,5-烯炔醇类化合物引入到糖的端位，然后对糖的其他位置进行保护，得到糖基供体或糖基受体，其中所述的糖为葡萄糖或甘露糖。
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