CN102256988A - 用于合成l-岩藻糖基二糖或寡糖的方法及其新颖的2,3,4-三苄基-岩藻糖基衍生物中间体 - Google Patents

用于合成l-岩藻糖基二糖或寡糖的方法及其新颖的2,3,4-三苄基-岩藻糖基衍生物中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于合成L-岩藻糖基二糖或寡糖的方法以及它们的新颖的容易结晶的2，3，4-三-O-苄基-岩藻糖基合成中间体衍生物。特别地，本发明涉及适用于工业规模的合成2′O-岩藻糖基乳糖的方法。

Description

用于合成L-岩藻糖基二糖或寡糖的方法及其新颖的2,3,4-三苄基-岩藻糖基衍生物中间体
发明领域
本发明涉及寡糖的化学合成领域，且具体涉及L-岩藻糖基二糖或寡糖的制备。
背景技术
人乳富含寡糖。迄今，已经分离和鉴定了多于130种的不同的化合物。
虽然过去这些化合物的营养重要性被低估，但另一方面最近已经证明它们对于人乳喂养的新生儿的极大的重要性(L.Bode，J.Nutr.2006，136，2127-2130；J.Kemsley，Chem.& Eng.News 2008，86(39)，13-17)；除了进一步的生物功能外，这些寡糖抑制细菌粘附到上皮细胞表面，该粘附已被证明对于感染过程的开始是主要的决定性时刻。Fuc-α-(1-2)-Gal-β-(1-4)-Glc(2’-O-岩藻糖基乳糖，CAS号41263-94-9)和Gal-β-(1-4)-[Fuc-α-(1-3)]-Glc是最丰富的(Chaturvedi P.等人，Glycobiology.2001.11，5，365-372)且这些岩藻糖基寡糖的抗粘附性质是由于岩藻糖(6-去氧-L-半乳糖)的存在还是由于糖基化(glycosilation)的位置是不清楚的。于是，需要具有用于合成这些寡糖的方法以能够研究和更好地理解其中它们涉及的生物学进程，以及能够将它们加入婴儿食品，例如作为人造乳、膳食补充剂或药物制剂。
现有技术已经报道了制备岩藻糖基寡糖的多种合成程序，例如：
-H.M.Flowers等人，Carbohydrate Research，4，(1967)，189-195；
-R.R.Schmidt和B.Wegman，Carbohyd.Res.(1988)，184，254-261；
-S.A.Abbas等人，Carbohydr.Res.，88(1981)51-60；
-A.Fernandez-Mayorales等人，Carbohydr.Res.，154(1986)93-101；
-R.K.Jain等人，Carbohydrate Research(1991)，212，C1-C3；
-M.Izumi等人，J.Org.Chem.(1997)，62，992-998；
-A.Rencurosi等人，J.Carbohydrate Chem.(2001)，20，761-765；
-L.Panza等人，Carbohydrate Research 337(2002)，1333-1342；
-A.Rencurosi等人，Eur.J.Org.Chem.(2003)，1672-1680；
-W.Kinzy等人，Carbohyd.Res.，245(1993)，193-218。
以前已知的合成存在羟基的多个保护和脱保护步骤，且它们全部包括许多色谱法纯化，于是难以在工业规模上应用。
另外，通过酶或发酵方法合成岩藻糖基寡糖例如岩藻糖基乳糖苷和岩藻糖基-乙酰基乳糖胺不允许进行有成本效益的程序，原因在于酶的高成本、不容易获得的底物(GDP-岩藻糖)的使用和迄今获得的低产率(P.A.Prieto等人，US 5,945,314；S.Drouillard等人，Angew.Chem.Int.Ed.(2006)，45(11)，1778-1780；T.Murata等人，J.Carbohyd.Chem.(2003)，22(5)，309-316；E.Beat等人，Can.J.Chem.，(2000)，78(6)，892-904)。
那么清楚的是，需要开发通过许多工业规模可行的简单的步骤可允许获得岩藻糖基二糖和寡糖的方法，其利用中间体和终产物的简单的分离和纯化，因此不损害产率和纯度。
发明概述
本发明通过甚至在工业规模上也可行的用于合成式(I)的岩藻糖基衍生物的方法解决了上面提到的问题
Figure BDA0000069056280000021
其中
R是具有游离的羟基的单糖、二糖或寡糖；
其特征在于其包括式(IV)的中间体的使用
Figure BDA0000069056280000031
其中P互相独立地是下式的苄基
其中R1选自氯、溴、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基；
与R相对的R”是单糖、二糖或寡糖，其羟基是游离的或部分地受苄基保护的。
如上面所描述的式(IV)的化合物令人惊讶地易于通过结晶分离和纯化，且结果是，它们甚至在工业规模上也允许式(I)的岩藻糖基衍生物的简单的纯化和分离。
本发明的一个方面的目的是式(II)或(IV)的化合物2，3，4-三-O-苄基-L-岩藻糖基衍生物
Figure BDA0000069056280000033
其中
P互相独立地是下式的苄基
Figure BDA0000069056280000041
其中R1选自氯、溴、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基；
X是亚氨酸酯；
与R相对的R”是单糖、二糖或寡糖，其羟基是游离的或部分地受苄基保护的。
条件是对于式(II)的化合物，当X是三氯乙酰亚氨酸酯且R1是对位氯时，R2不是氢。
本发明的进一步的目的是式(II)的化合物作为用于合成如上面所描述的式(IV)的化合物的岩藻糖基-供体的用途，其中
X是选自亚氨酸酯或卤素的异头碳活化剂；
P互相独立地是下式的苄基
其中R1选自氯、溴、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基。
本发明的进一步的目的是如上面所描述的式(II)的化合物作为用于通过本发明的方法合成如上面所描述的式(I)的化合物的岩藻糖基-供体的用途。
详述
本发明涉及甚至在工业水平上也可行的用于合成式(I)的岩藻糖基衍生物的方法
Figure BDA0000069056280000051
其中
R是具有游离的羟基的单糖、二糖或寡糖；
其特征在于其包括式(IV)的中间体的使用
Figure BDA0000069056280000052
其中P互相独立地是下式的苄基
Figure BDA0000069056280000053
其中R1选自氯、溴、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基；
与R相对的R”是单糖、二糖或寡糖，其羟基是游离的或部分地受苄基保护的。
如上面所描述的式(IV)的化合物令人惊讶地易于通过结晶分离和纯化，且结果是，它们甚至在工业规模上也允许式(I)的岩藻糖基衍生物的简单的纯化和分离
在优选的实施方式中，所述方法包括用于除去中间体(IV)的苄基以获得式(I)的化合物的步骤c)。
对于更优选的实施方式，所述方法在步骤c)之前包括以下步骤：
a)将供体式(II)的2，3，4-三-O-苄基-吡喃岩藻糖基衍生物
Figure BDA0000069056280000061
其中P如上面所描述；X是异头碳活化剂；
与式R’OH的单糖、二糖或寡糖的糖基受体偶合，其中与R相对的R’是适当地被保护的单糖、二糖或寡糖，其羟基最多2个是游离的，任选地部分地受苄基保护，剩余的羟基用现有技术已知的保护基保护，以便将在如保留苄基且特别是保留岩藻糖基部分上存在的基团-OP的条件中被除去；
以获得式(III)的中间体
Figure BDA0000069056280000062
其中P和R’如上面所描述；
b)在如保留岩藻糖基部分上存在的-OP基团和任选地保留R’上存在的苄基的条件中除去R’糖部分保护基；
以获得式(IV)的中间体
Figure BDA0000069056280000063
其中R”和P如上面所描述。
如上面所描述式(IV)的化合物令人惊奇地易于通过结晶分离和纯化，即使在步骤a)和b)的粗产物的连续处理之后；结果是，它们甚至在工业规模上也允许岩藻糖基衍生物(I)的简单的纯化和分离。
中间体(IV)的结晶优选地直接从反应介质进行而不加入进一步的溶剂或通过加入适合的用于结晶的共溶剂来进行。
受苄基保护的羟基指-OCH2Ph或-OP基团。
部分地受苄基保护的羟基指假设R’和R”上存在的羟基的数目是“n”，受苄基保护的它们的最大数是n/2(当n是偶数时)或(n-1)/2(当n是奇数时)。例如，当R”是半乳糖时，那么n＝4，那么术语“部分地受保护的”指一个或至多两个羟基受苄基保护，而剩余的三个或至少两个羟基是游离的；当R”是乳糖时，那么n＝7，那么术语“部分地受保护的”指一个、两个或至多三个羟基受苄基保护，而剩余的六个、五个或至少四个羟基是游离的。
如上面所描述相应地脱保护的、适当地保护的或部分地受保护的所述R、R’和R”优选地选自：乳糖、岩藻糖、(2-乙酰氨基)-乳糖、(2-氨基)-乳糖、(2-叠氮基)-乳糖、乳-N-二糖、半乳糖、葡萄糖、(2-乙酰氨基)-葡萄糖、(2-氨基)-葡萄糖和(2-叠氮基)-葡萄糖；更优选地选自2’-乳糖、3-乳糖、3-(2-乙酰氨基)-乳糖、3-(2-氨基)-乳糖、3-(2-叠氮基)-乳糖、4-乳-N-二糖、2-半乳糖、3-葡萄糖、3-(2-乙酰氨基)-葡萄糖、3-(2-氨基)-葡萄糖、3-(2-叠氮基)-葡萄糖、4-(2-乙酰氨基)-葡萄糖、4-(2-氨基)-葡萄糖和4-(2-叠氮基)-葡萄糖。
所述异头碳活化剂优选地选自亚氨酸酯或卤素；更优选地X是α-溴或三氯乙酰亚氨酸酯。
式(II)的供体与式R’OH的受体之间的偶合a)可以通过已知的方法进行。
异头碳活化剂指连接到糖基供体的1位的取代基(X)，其在适合的助催化剂的存在下，用作良好的离去基团诱导糖基键的形成；例如其包括卤素、三-卤代乙酰亚胺酯类(tri-haloacetymidates)、硫糖苷类(thyoglycosides)、亚砜类(sulphoxydes)和正戊烯基。
具体的反应条件是这些基团中的每个所必需的(参见例如B.G.Davies，Recent Developments in oligosaccharide Synthesis(寡糖合成中的最近发展)，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，(2000)，2137-2160)。
两种糖之间的偶合反应的成功取决于供体和受体的反应性，助催化剂，两种糖单元上的取代基和自然地所使用的反应条件(溶剂、温度、加入方式)以及用作糖基供体的糖的类型(I.Robina等人，GlycosylationMethods in Oligosaccharide Synthesis(寡糖合成中的糖基化方法)，第一部分，Current Organic Synthesis(2008)，第5卷(1)，33-60，I.Robina等人，Glycosylation Methods in Oligosaccharide Synthesis(寡糖合成中的糖基化方法)，第二部分，Current Organic Synthesis(2008)，第5卷(2)，81-116)。
此外，偶合反应可以给予新的糖基键的不同的构型(形成1，2-顺式、1，2-反式键或两者的混合物)。
影响构型的主要因素是糖基供体的2位上存在的保护基的性质(参与基团/非参与基团、具有或不具有邻位基效应的基团等)。
通过适当地选择上面提到的参数，可能获得具有α(1，2-顺式)构型的糖苷。
例如，当X是亚氨酸酯时，特别是当X是三氯乙酰亚氨酸酯时，通过使用如R.R.Schmidt和A.Toepfer所描述的“逆向过程(inverse procedure)”(J.Carbohyd.Chem，1993，12(7)，809-822)使用非质子溶剂，例如二氯甲烷和乙醚，在路易斯酸如三氟化硼乙醚络合物或三甲硅基三氟甲磺酸酯(trimetilsilyl trifluoromethansulphonate)，优选地三甲硅基三氟甲磺酸酯的存在下，可以适当地进行偶合。
当X是卤素时，且特别是当X是α-溴时，通过使用Ag(I)作为助催化剂的Koenigs-Knoor反应(Koenigs，W.；Knoor，E.Chem.Ber.，1901，34，957)或通过使用利用Hg(II)作为助催化剂的Helferich改良(Helferich，B.；Zimer，J.Chem.Ber.，1962，95，2604)，可以进行偶合。
可以通过使用现有技术的方法进行糖部分R’的脱保护步骤b)(T.W.Green和P.G.M.Wuts.Green’s Protective Groups in Organic Synthesis(Green的有机合成中的保护基)，Wiley编著，第4版，2006)，所述方法保留岩藻糖上的未修饰的苄基，且若需要保留糖部分上的苄基。因此受体R’OH优选地用可以通过碱性反应条件或通过弱酸水解除去的基团(例如酰基和乙缩醛基团)保护。
可以通过现有技术方法，例如通过催化氢化(W.Kinzy等人，Carbohyd.Res.，245(1993)，193-218)或酸水解(M.Izumi，等人，J.Org.Chem.(1997)，62，992-998，L.Panza等人，Carbohydrate Research 337(2002)，1333-1342)优选地通过催化氢化，进行脱苄基步骤c)。
如上面所描述的式(II)的岩藻糖基供体可以根据现有技术的方法从L-岩藻糖开始合成。例如对于其中X是三氯乙酰亚氨酸酯或溴的式(II)的化合物的制备，可能如方案1中所描述通过甲基岩藻糖苷的制备和用式P-Br或P-Cl的苄基溴或苄基氯优选地P-Cl的其2，3，4-O-三-苄基衍生作用，其中P如上面所描述。对于如三氯乙酰亚氨酸酯的异头碳活化作用，合成可以用甲基岩藻糖苷的酸水解以及用三氯乙腈和DBU的亚氨酸酯的形成继续(W.Kinzy等人，Carbohyd.Res.，245(1993)，193-218)。
对于如卤化物优选地α-溴的异头碳活化作用，三苄基甲基岩藻糖苷的酸水解之后，合成可以用两个相继的步骤继续以获得卤化物(Flowers等人，Carbohyd.Res.1971，18，215-226)。
方案1
Figure BDA0000069056280000091
对于特别地优选的实施方式，本发明涉及用于合成2’-O-岩藻糖基乳糖的方法，2’-O-岩藻糖基乳糖是其中R是2’-乳糖的式(I)的化合物，根据方案2中所描述，通过上面描述的方法获得，该方法包括以下步骤：
a)如上面所描述的式(II)的糖基供体与式(VII)的糖基受体6’-O-取代的-2，3：5，6：3’，4’-三-O-异丙叉-乳糖二甲基缩醛之间的偶合
Figure BDA0000069056280000101
其中R3是选自以下的基团：烷酰基或芳酰基、苄基、P、三苯甲基、甲硅烷基衍生物，优选地R3是酰基，且更优选地任选地由氯、溴、烷氧基或硝基单取代或二取代的乙酰基或苯甲酰基；
以获得中间体(IIIa)
Figure BDA0000069056280000102
其中P和R3如上面所描述；
b)脱保护，包括如方案3中所描述的脱保护(b’)和去丙酮化(b”)的连续步骤；脱保护(b’)和去丙酮化(b”)可以无任何顺序区别地进行，结果通过式(IIIb’)或(IIIb”)的中间体
其中P和R3如上面所描述；
以获得式(IV)的中间体，其中R”是为式(IVa)的2’-乳糖
其中P如上面所描述；R4是氢、苄基或P；
c)中间体(IVa)的脱苄基化，其经现有技术已知的方法，优选地通过催化氢化。
方案2
当R3不同于苄基或P时，优选地通过中间体(IIIb’)完成脱保护b)；在R3是苄基或P的情况中，优选地通过在这一情况中与中间体(IVa)相应的中间体(IIIb”)，且因此其允许省去一个步骤。
方案3
Figure BDA0000069056280000131
优选地进行所述的连续脱保护阶段(b)(方案3)，而不分离如上面所描述的中间体(IIIb’)和(IIIb”)，所述中间体作为来自反应(b’)和(b”)的粗产品被继续使用。
当R3是酰基时，根据现有技术已知的过程，优选地通过使用碱(如甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠，更优选氢氧化钠)，且通过使用伯醇(优选甲醇或乙醇，更优选甲醇)作为溶剂，进行脱保护(b’)(方案3)。
根据现有技术已知的方法，在酸(优选HCl)的存在下，在极性溶剂(如二甲基甲酰胺、乙腈、水或它们的混合物)中，更优选地包含0.5∶1与10∶1之间的比，甚至更优选1∶1与8∶1之间的比的乙腈/水的混合物中，完成去丙酮化(b”)(方案3)。
式(IVa)的中间体结果是令人惊奇地易于结晶，即使在它们已经通过处理步骤a)和b)的粗的反应产物而获得之后，特别是它们可以直接从反应介质中结晶而无需加入共溶剂。
出乎意料地，与其中P是未取代的苄基的式(IVa)的已知化合物(S.A.Abbas等人，Carbohydr.Res.，88(1981)51-60)相比，如上面所描述衍生物(IVa)结果易于通过结晶分离，即使在作为分别直接获自步骤a)和b)的粗产物被使用的中间体(II)、(IIIa)、(IIIb’)或(o)(II)、(IIIa)、(IIIb”’)的连续处理之后，特别是关于在连续脱保护(b’)和(e)(b”)之后的阶段b)之后，或反之亦然而完成时，不分离作为反应粗产物被使用的中间体(IIIb’)和(IIIb”)获得该衍生物。
具体地，对于2’-O-岩藻糖基-乳糖的合成，当通过式(II)的供体(其中X＝OC(NH)CCl3，P＝对-氯苄基或2-氯苄基)与式(VII)的受体(其中R3是作为粗产物被使用的苯甲酰基)进行上面描述的方法时，式(IVa)的化合物通过式(IIIb’)的中间体获得，即使它们在通过使用粗中间体进行五次化学转变之后获得，甚至更令人惊奇地，它们可以直接从不加入共溶剂的去丙酮化(b”)反应介质结晶。
真正意想不到的结果是式(IVa)的中间体易于从反应介质结晶，其中它们以按重量计50％的浓度被包含在内，而剩余的含量由来自之前的5次化学反应的副产物和残余物组成。
受体(VII)已经从一水合物乳糖开始通过丙酮化作用(Barili等人，Carbohyd.Res.1997，298，75-84)和随后的6’位的选择性保护来合成。
6’位上的取代基R3优选地是酰基，例如，乙酰基或苯甲酰基或用氯、溴、烷氧基或硝基单取代或二取代的苯甲酰基，优选地苯甲酰基(S.A.Abbas等人，Carbohydr.Res.，88(1981)51-60)，如方案4中所描述。
方案4
本发明的一个方面的目的是式(II)或(IV)的化合物2，3，4-三-O-苄基-L-岩藻糖基衍生物
Figure BDA0000069056280000152
其中
P互相独立地是下式的苄基基团
Figure BDA0000069056280000153
其中R1选自氯、溴、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基；
X是亚氨酸酯；
R”是单糖、二糖或寡糖，其羟基是游离的或部分地受苄基基团保护；
除了对于式(II)的化合物，当X是三氯乙酰亚氨酸酯且R1是对位氯时，R2是氢，
R2优选地是氢。
R1优选地是氯。
在式(IV)的化合物的情况中，R”优选地选自：乳糖、岩藻糖、(2-乙酰氨基)-乳糖、(2-氨基)-乳糖、(2-叠氮基)-乳糖、乳-N-二糖、半乳糖、葡萄糖、(2-乙酰氨基)-葡萄糖、(2-氨基)-葡萄糖和(2-叠氮基)-葡萄糖；该基团是游离的或部分地受苄基保护的；更优选地选自：2’-乳糖、3-乳糖、3-(2-乙酰氨基)-乳糖、3-(2-氨基)-乳糖、3-(2-叠氮基)-乳糖、4-乳-N-二糖、2-半乳糖、3-葡萄糖、3-(2-乙酰氨基)-葡萄糖、3-(2-氨基)-葡萄糖、3-(2-叠氮基)-葡萄糖、4-(2-乙酰氨基)-葡萄糖、4-(2-氨基)-葡萄糖和4-(2-叠氮基)-葡萄糖，其羟基是游离的或部分地受苄基保护的。
在具体地优选的实施方式中，本发明提供式(IV)的化合物，其中R”是式(IVa)的化合物的2’-乳糖。
Figure BDA0000069056280000161
其中P如上面所描述；R4是氢、苄基或P；
在式(II)的化合物的情况中，X优选地是三氯乙酰亚氨酸酯。
如上面所描述的式(IV)的化合物可通过上面描述的方法的步骤a)和b)获得。
此外，本发明涉及式(II)的化合物作为用于合成如上面所描述的式(IV)的化合物的岩藻糖基-供体的用途，其中X是选自亚氨酸酯或卤素，优选三氯乙酰亚氨酸酯或α-溴的异头碳活化剂；
P互相独立地是下式的苄基基团
Figure BDA0000069056280000171
其中R1选自氯、溴、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基；优选地R2氢且R1是氯。
此外，本发明涉及如上面所描述的式(II)的化合物作为用于通过本发明的方法合成如上面所描述的式(I)的化合物的岩藻糖基-供体的用途。
此外，本发明涉及式(II)的化合物作为用于合成如上面所描述的式(IV)的化合物的岩藻糖基-供体的用途，其中
X是选自亚氨酸酯或卤素，优选三氯乙酰亚氨酸酯或溴的异头碳活化剂；
P互相独立地是下式的苄基基团
其中R1选自氯、溴、甲氧基、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基；优选地R2是氢；更优选地R2是氢且R1是对位氯。
此外，本发明涉及如上面所描述的式(II)的化合物作为用于通过本发明的方法合成如上面所描述的式(I)的化合物的岩藻糖基-供体的用途。
根据本发明，烷氧基指例如-OMe、-OEt、-OnPr、-OiPr、-OnBu、-OiBu、-OtBu。
根据本发明，卤素指氟、氯、溴、碘。
根据本发明，烷基是包含1至10个碳原子的任选地由选自卤素、羟基、烷氧基、硝基的一个或多个基团取代的直链烷基或支链烷基。
根据本发明，芳基是任选地由选自卤素、烷氧基、硝基的一个或多个基团取代的苯。
根据本发明，酰基指基团-OCO-烷基或-OCO-芳基，其中烷基和芳基如上面所定义。
根据本发明，亚氨酸酯指基团-OC(NH)-烷基，其中烷基如上面所定义。
根据本发明，三烷基甲硅烷基指由与3个作为取代基的烷基或芳基(相同或不同)连接的硅原子产生的化学基团，其中烷基和芳基如上面所定义(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基)。
根据本发明，单糖指多氧基醛(醛糖)或多氧基酮(酮糖)，其是式(CH2O)n、CnH2nOn-1、CnH2nOn-1NH2、CnH2nOn-1N3或CnH2nOn-1NHAc的单糖，n＝3、4、5、6、7；
定义包括所有可能的立体异构体和所有的开放形式或环状形式，即分子内半缩醛和半缩酮，例如吡喃糖苷形式和呋喃糖苷形式；例如被包含到定义甘油醛(glyceraldheide)、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、赤藓糖(eritrose)、岩藻糖、半乳糖、葡萄糖、葡糖胺、N-乙酰-葡糖胺、艾杜糖、来苏糖(lixose)、甘露糖、阿洛酮糖、核糖、脱氧核糖(deoxirobose)、山梨糖、塔格糖、苏阿糖(treose)、木糖和相应的壳糖(chetoses)。
根据本发明，二糖指由通过为O-糖基键和N-糖基键的缩醛键连接的两个单糖制备的多羟基化合物；该定义包括所有可能的立体异构体和所有的开放形式或环状形式；实例包括乳糖、乳糖胺、N-乙酰-乳糖胺、麦芽糖、纤维二糖、蔗糖、海藻糖(trealose)、松二糖。
根据本发明，寡糖指具有通过糖基键以形成直链的或支链的糖链的方式相互连接的3个至6个单糖的聚合物；其包括例如棉子糖、松三糖、麦芽三糖、阿卡波糖、水苏硷(stachiose)。
在以下实验性实施例的基础上，本发明可以被更好地理解。
实验部分
实施例1
2，3：5，6：3’，4’-三-O-异丙叉乳糖二甲基乙缩醛(1)的制备
将100.0克(278毫摩尔)的乳糖和4.0克(21毫摩尔)的对甲苯磺酸悬浮在600ml的2，2二甲氧基丙烷中并将混合物加热至回流。
90’后，将溶液用三乙胺(3,2ml，2,3毫摩尔)中和，在室温冷却并在真空浓缩以获得稠的浆液。
将浆液用甲苯处理两次(2x100ml)并再次浓缩至干，以除去过量的碱。
将残余物溶解在10体积的9∶1甲醇/水混合物中并在回流下加热，直到观察到上面的Rf点(乙酸乙酯中0.7)消失。
通过在真空下蒸馏除去溶剂，并将最终的浆液溶解在300ml的二氯甲烷中。
将有机层用水洗涤两次，然后在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下再次浓缩至浆液。
将残余物从乙酸乙酯/己烷混合物中结晶得到91.2克(179毫摩尔，64％)的2，3：5，6：3’，4’-三-O-异丙叉乳糖二甲基乙缩醛(dimetylacetal)(1)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：110.47，109.94，108,38((CH3)2C＝的3个季碳基团)；107.20(C1)，103.52(C1’)；79.54，78,24，77.63，75.88，75.44，74.7574.18，73.64；64.57(C6)，62.45(C6’)；57.56和54.41(2OCH3)；28.17，27.10，26.30，26.30，25.72，24.01(6CH3C＝).
实施例2
6’-O-苯甲酰基-2，3：5，6：3’，4’-三-O-异丙叉乳糖二甲基乙缩醛(2)的制备
(式VII的化合物，R3＝苯甲酰基)
将51.0克(100毫摩尔)的1和17.5ml(126毫摩尔)的三乙胺溶解在510ml的二氯甲烷中。
将14.6ml(126毫摩尔)的苯甲酰氯在245ml的二氯甲烷中的溶液经30’期间滴加到之前制备的在0℃冷却的溶液中。
3小时之后，在0℃将溶液升温至室温，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤。
分离之后，将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至粗制6’-O-苯甲酰基-2，3：5，6：3’，4’-三-O-异丙叉乳糖二甲基乙缩醛的浆液(73.5g)，其不经进一步纯化用于偶合反应。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：166.35(ArCOO)；133.18，130.44，129.79，128.44(C Ar)；110.39，110.14，108.31(3季C，异丙叉基团)；105.06(C1)，103.81(C1’)；79.07，77.86，77.82，76.46，75.21，74.29，73.45，71.63；64.74(C6)，64.01(C6’)；56.34，53.24(2 OCH3)；28.13，27.23，26.43，26.30，25.72，24.60(6 CH3C＝).
实施例3
甲基6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(甲基L-吡喃岩藻糖苷)(3)的制备
将200克(1.22mol)的L-岩藻糖和200克的Amberlite IR120(H+形式)悬浮在2升的甲醇中并在剧烈搅拌下回流加热24小时。
在室温冷却之后，将树脂过滤并将溶液在真空中蒸发。
在将残余物从乙酸乙酯结晶之后，获得145.4克(816毫摩尔，67％)的甲基6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(3)。
13C NMR(75MHz，D2O)，α-端基异构体：100.1(C1)，72.4，70.2，68.5，67.1，15.9(C6)，55.7(OCH3)；β-端基异构体：104.4(C1)，73.6，72.0，71.5，71.1，15.9(C6)，57.8(OCH3).
过滤晶体之后，在浓缩至浆液之后可将母液按照上面所描述再处理以获得另一43.0g(20％)的化合物3，其具有与之前的那个相同的性质。总收率87％。
实施例4
甲基2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(4)的制备
(式V的化合物，P＝4-氯苄基)
将10.0克(56毫摩尔)的3悬浮在27.8ml(200毫摩尔)的三乙胺中。
将悬浮液在80℃加热，并滴加18.9ml(200毫摩尔)的乙酸酐。
在加入结束时，将溶液保持在80℃持续60’，然后将其在室温冷却。
将反应混合物用30ml的甲苯稀释并用30ml的饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。
分层之后，将有机层在硫酸钠上干燥。
将47g(0.80摩尔)的氢氧化钾加到干燥溶液中，并将悬浮液在100℃加热。
经约90分钟的时间滴加28ml(0.22摩尔)的4-氯苄基氯，并将混合物保持回流持续又60’。
冷却至室温之后，将悬浮液用50ml的水稀释并搅拌放置直到发生盐的完全溶解。
然后沉降并分离各层，并将有机相用25ml的10％氯化钠洗涤并在硫酸钠上干燥。
最后将溶液浓缩至小体积并通过硅胶载FCC(8∶2甲苯/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化。
将包含产物的级分合并并浓缩以得到22.6克(73％)的甲基2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(无色浆液)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：7.34-7.18(m，12H，H Ar)，4.91-4.57(m，6H，3 CH2苄基)，4.25(d，7.6Hz，1H，H1-β)，3.98(dd，1H，J2，3 1.1Hz，J2，1 3.4Hz，H2-α)，3.88(dd，1H，J3，4 2.7HZ，J3，2 10.1Hz，H3-α)，3.85(m，1H，H5-α)，3.61(dd，1H，J4，5 0.9Hz，J4，3 2.4Hz，H4-α)，3.54(s，3H，OCH3-β)，3.37(s，3H，OCH3-α)，1.24(d，6.4Hz，3H，H6-β)，1.17(s，6.4Hz，3H，H6-α).
13C NMR(50MHz，CDCl3)，α-端基异构体：98.6，79.2，78.6，76.5，74.4，72.6，72.6，66.1，55.4，16.7.β-端基异构体：104.9，82.4，79.4，77.2，74.2，74.2，72.4，70.4，57.0，16.9.
实施例5
粗制甲基2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(4)的制备
(式V的化合物，P＝4-氯苄基)
除了硅胶纯化步骤之外，将100g(0.56摩尔)的3根据实施例4中所描述处理。
处理反应混合物并浓缩有机层之后，获得387.4g的浆液。该浆液不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例6
2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(5)的制备(式VI的化合物，P＝4-氯苄基)
将如实施例5中所描述制备的粗制4(387.4g，0.41摩尔)的浆液用1500ml的80％乙酸和280ml的2M盐酸处理。
在回流下加热10小时之后，将溶液在室温冷却并用1升的二氯甲烷稀释。
然后分层，并将有机层首先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤然后用水洗涤。
在硫酸钠上干燥并浓缩至浆液之后，从己烷结晶粗制产物。
获得155.2克的5(289毫摩尔，收率：从4计70％，从3计52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.33-7.20(m，12H，H Ar)，5.28(m，1H，H1-α)，4.88(m，2H苄基)，4.75-4.59(m，5H，4H苄基+H1-β)，4.11(q，6.6Hz，1H，H-5α)，3.97(dd，1H，J2，3 10.4Hz，J2，1 3.7Hz，1H，H2-α)，3.87(dd，J3，210.4Hz，J3，4 2.7Hz，1H，H3-α)，3.70-3.46(m，5H，H2-β，H3-β，H4-β，H5-β，H4-α)，3.22(bs，1H，1OH-β)，2.90(bs，1H，1OH-α)，1.24(d，6.6Hz，3H，H6-β)，1.17(d，6.6Hz，3H，H6-α).
实施例7
2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷1-O-三氯乙酰亚氨酸酯(6)的制备
(式IIa的化合物，P＝4-氯苄基)
将42ml二三氯乙腈(di trichloroacetonitrile)和1.1ml(7.4毫摩尔)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯加到5(50.0克，92毫摩尔)在无水二氯甲烷(250ml)中的溶液中。
在搅拌下30’之后，将反应混合物用2x150ml的饱和氯化铵溶液萃取。
然后将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩。
如此获得的粗制三氯乙酰亚氨酸酯油(73.8克)(6)不经进一步纯化用于偶合反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.64(s，1H，NH-β)，8.52(s，1H，NH-α)，7.32-7.18(m，12H，H芳族)，6.53(d，3.3Hz，1H，H1-α)5.72(d，8.1Hz，1H，H1-β)，4.95-4.60(m，6H，3CH2苄基)，4.17(dd，1H，J2，3 10.2Hz，H2-α)，4.11(q，6.6Hz，1，H5-α)，4.01(m，1H，H2-β)，3.97(dd，1H，J3，4 2.7Hz，H3-α)，3.72-3.64(m，2H，H4-αβ+H5-β)，3.62-3.55(m，2H，H3-β+H4-β)，1.27(d，6.4Hz，3H，H6β)，1.20(d，6.3Hz，3H，H6α).
实施例8
甲基2，3，4-三-O-(2-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(7)的制备(式V的化合物，P＝2-氯苄基)
如实施例4中使用8.3ml(60毫摩尔)的三乙胺，5,7ml的乙酸酐(60毫摩尔)，14g的KOH(0,24摩尔)和8.5ml(67毫摩尔)的2-氯苄基氯，处理3.0g(16.8毫摩尔)的3。
在后处理结束时，在真空下将溶液浓缩至减少的体积并在硅胶上纯化(己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱剂)。将包含产物的级分合并，并浓缩以得到6.4克(69％)的无色浆液状甲基2，3，4-三-O-(2-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(7)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.0-7.1(m，12H，H Ar)，5.14-4.73(m，7H，3CH2苄基α和β，H1-α)，4.30(d，7.5Hz，H1-β)，4.13(dd，1H，J2，3 2.6Hz，J2，13.3Hz，H2-α)，4.06(dd，1H，J3，4 2.7Hz，J3.2 10.2Hz，H3-α)，3.96(q，1H，6.6Hz，H5-α)，3.83(d，1H，1.5Hz，H4-α)，3.57(s，3H，OCH3-α)，3.43(s，3H，OCH3-β)，1.33(d，3H，6.6Hz，H6-β)，1.25(d，3H，6.6Hz，H6-α).
13C NMR(75MHz，CDCl3)，α-端基异构体：137.0-126.6(C Ar)，98.72(C1)，79.64，79.13，76.92，72.21，70.47，70.43，66.32，55.52(OCH3)，16.66(C6).β端基异构体：137.0-126.6(C Ar)，105.02(C1)，82.86，79.56，78.14，72.10，71.79，70.47，70.33，57.22(OCH3)，16.89(C6).
实施例9
粗制甲基2，3，4-三-O-(2-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(7)的制备
(式V的化合物，P＝2-氯苄基)
除了硅胶纯化步骤之外，将10.0g(0.56摩尔)的3根据实施例8中所描述处理。在处理反应混合物和有机层的浓缩之后，获得40.8g的浆液，其不经进一步纯化被用于后面的步骤。
实施例10
2，3，4-三-O-(2-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷(8)的制备
(式VI的化合物，P＝2-氯苄基)
将150ml的80％乙酸和28ml的2M盐酸加到粗制7的浆液(40.8g，39毫摩尔)，其如实施例9中所描述制备。
在回流下加热10小时之后，将溶液在室温冷却并用100ml的二氯甲烷稀释。分层，并将有机层首先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤。
在硫酸钠上干燥并浓缩至浆液之后，从己烷结晶粗制产物。
获得14.9克(28毫摩尔，收率：从7计72％，从3计50％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：7.60-7.19(m，12H，H Ar)，5.40(d，1H，3.2Hz，H1-α)，5.23-4.71(m，13H，3CH2苄基，H1-β)，4.21(q，1H，6.6Hz，H5-α)，4.11(dd，1H，J2，3 9.8Hz，J2，1 3.2Hz，H2-α)，4.00(dd，1H，J3.2 9.8Hz，J3，4 2.6Hz，H3-α)，3.88-3.58(m，5H，H2-β，H3-β，H4-β，H5-β，H4-α)，1.31(d，3H，6.4Hz，H6-β)，1.25(d，3H，6.6Hz，H6-α).
13C NMR(50MHz，CDCl3)：137.0-126.6(C Ar α+β)α端基异构体：91.73，79.24，78.57，77.05，72.05，70.60，70.01，66.83，16.67；
β端基异构体：97.61，82.83，80.85，77.78，72.04，71.83，70.88，70.05，16.87.
实施例11
2，3，4-三-O-(2-氯苄基)-6-去氧-L-吡喃半乳糖苷1-O-三氯乙酰亚氨酸酯(9)的制备
(式IIa的化合物，P＝2-氯苄基)
将8.5ml的三氯乙腈和0.22ml(1.5毫摩尔)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯加到8(10克，92毫摩尔)在无水二氯甲烷(250ml)中的溶液中。
在搅拌下30’之后，将反应混合物用2x30ml的氯化铵饱和溶液萃取。
然后将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩。
如此得到的粗制三氯乙酰亚氨酸酯(9)不经进一步纯化用于偶合反应。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：8.68(s，1H，NH β端基异构体)，8.57(s，1H，NH α端基异构体)，7.65-7.15(m，12H，芳族氢α+β)，6.66(d，3.4Hz，1H，H1-α)，5.85(d，7.8Hz，1H，H1-β)，4.35(dd，J2，3 9.8Hz，1H，H2-α)，4.26-4.14(m，2H，H3-α+H5-α)，4.19(dd，J2，3 9.4Hz，1H，H2-β)，3.91(dd，J2.6和1.0Hz，1H，H4-α)，3.86-3.84(m，3H，H3-β+H4-β+H5-β)，1.36(d，6.4Hz，3H，3H6-β)，1.29(d，6.6Hz，3H，3H6-α).
13C NMR(50MHz，CDCl3)：
α端基异构体：161.20(C＝NH)，130.0-126.0(C Ar)，95.23(C1)，78.75，78.39，76.14，72.1，70.10，70.04，69.62，16.63(C6).
β端基异构体：161.62(C＝NH)，130.0-126.0(C Ar)，98.77(C1)，82.70，78.39，77.63，72.14，71.85，71.71，70.24，16.74(C6).
实施例12
O-[2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→2)-O-(6-O-苯甲酰基-3，4-O-异丙叉-β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)-2，3：5，6-二-O-异丙叉-D-葡萄糖二甲基乙缩醛(10)的制备
(式IIIa的化合物，P＝氯苄基和R3＝苯甲酰基)
将粗制2的浆液(如实施例2中所描述制备，从5.1克，10.0毫摩尔，的1开始)溶解在无水二氯甲烷(32ml)中并加入三甲硅基三氟甲磺酸酯(23μl)。
在搅拌下，将通过将粗制6的浆液(如实施例7中所描述从10.0g，18.6毫摩尔的5开始制备)溶解到40ml的无水二氯甲烷中所制备的溶液加入到该溶液中。
在加入结束时，将溶液保持在室温持续30’。
混合物的TLC显示期望的产物的主斑点((2∶1正己烷/乙酸乙酯中Rf＝0.7)，小量的β构型的缩合产物，未反应的受体(2)的斑点和糖基供体的一些降解斑点。
用三乙胺(23μl)中和之后，将反应混合物浓缩至小体积并通过硅胶柱(2∶1正己烷/乙酸乙酯)。
获得无色浆液状9.71克(8.6毫摩尔，从受体2计算86％收率)的10。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.05(d，7.2Hz，2H Bz)，7.57(m，1H Bz)，7.45(m，2H，Bz)，7.30-7.20(m，12H Ar Bn)，5，59(d，3.0Hz，1H，H1”)，4.90-4.45(m，10H，3CH2苄基，H1’，H2，2H6’)，4.34(d，5.7Hz，1H，H1)，4.27(m，1H)，4.20-4.00(m，9H)，3.91(dd，J 6.6和8.1HZ，1H)，3.73，(dd，J 6.3和8.1Hz，1H)3.63(bs，1H，H4”)，3.37(s，3H，OCH3)，3.35(s，3H，OCH3)，1.50(s，3H)，1.43(s，3H)，1.37(s，6H)，1.32(s，3H)，1.15(d，6.2Hz，3H，H6”).
13C NMR(75MHz，CDCl3)166.19(ArCOO)；137.72，137.39，137.25，133.18，133.11，133.03(季C Ar)130.0-128.1(CH Ar)，110.32，109.86，108,49(季C，异丙叉)；105.08(C1)，101.06(C1’)，94.79(C1”)；80.3，78.84，78.68，77.65，76.46，75.13，74.19，73.84，72.23，71.65，70.86，66.28；64.97，63.67(CH2和CH2’)，56.00，53.03(2 OCH3)；27.83，27.11，26.84，26.70，26.43，25.02(异丙叉基团的CH3)；16.81(C6”).
实施例13
O-[2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→2)-O-(3，4-O-异丙叉-β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)-2，3：5，6-二-O-异丙叉-D-葡萄糖二甲基乙缩醛(11)的制备
(式IIIb’的化合物，P＝4-氯苄基)
将4.00g(3.5毫摩尔)的10溶解在40ml甲醇中并加入0.39ml(3.9毫摩尔)的30％氢氧化钠溶液。
将溶液保持在室温过夜，然后在真空下将其浓缩至浆液。
然后将残余物溶解在20ml的二氯甲烷中并用20ml的水洗涤两次。
分离之后，将有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。
得到无水浆液状3.5g的11(3.4毫摩尔，97％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：7.3-7.2(m，12H Ar)，5.57(d，2.4Hz，1H，H1”)，4.92-4.52(m，8H，3CH2苄基+H2+H1’)，4.35(d，6.8Hz，1H，H1)，4.30-3.50(m，15H)，3.48(s，6H，2-OCH3)，1.46(s，3H)，1.43(s，3H)，1.38(s，6H)，1.29(s，6H)，1.13(d，6.4Hz，3H，H6”).
13C NMR(50MHz，CDCl3)：137.71，137.39，137.30，133.27，133.18，132.93(季Ar)，130.0-128.0(CH Ar)，110.54，109.78，108.71(季C异丙叉)，107.60(C1)，101.45(C1’)，94.94(C1”)，80.88，78.86，78.77，78.04，77.58，76.49，75.52，75.07，74.58，74.25，74.06，72.29，71.77，66.29，64.93(C6)，62.46(C6’)，57.72(OCH3)，54.14(OCH3)，16.90(C6”).
实施例14
O-[2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→2)-O-(6-O-苯甲酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)-D-葡萄糖(12)的制备
(式IIIb”的化合物，P＝4-氯苄基且R3＝苯甲酰基)
将5.00g(4.4毫摩尔)的10溶解在40ml的乙腈中。将溶液在40℃加热，加入7,5ml的2M盐酸并保持在40℃持续40’。
所述期间之后，TLC(2∶1己烷/乙酸乙酯)显示不存在起始原料。
然后将溶液在室温冷却，用氢氧化钠中和并在真空下浓缩。
将残余物溶解在30ml的二氯甲烷中并将溶液用20ml的水洗涤两次。
将水洗涤物用10ml的二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机层在硫酸钠上干燥。
在真空下除去消除溶剂之后，将粗产物从异丙基醚中结晶。得到3.37克(3.4毫摩尔，77％)的12。
熔点＝111-112℃。
1H NMR(200MHz，CDCl3+D2O)：7.98(pst，7.0Hz，2H Ar)，7.49(m，1HAr)，)，7.35(m，2H Ar)，7.35-7.20(m，12H Ar)，5.22(d，3.2Hz，1H，H1”)，4.88-4.33(m，10H，3CH2苄基，H1，H1’，2 H6’)，411-3.21(m，14H，H2，H3，H4，H5，2 H6，H2’，H3’，H4’，H5’，H2”，H3”，H4”，H5”)，1.17-1.11(m，3H，H6”).
13C NMR(50MHz，CDCl3)：166.60(季C ArCOO)，136.99，136.83，135.64，133.68，133.56，130.06，129.65，129.60，129.37，128.81，128.57，101.88(C1’α+β)，99.94(C1”-β)，99.83(C1”-α)，96.48(C1-β)，92.31(C1-α)，79.63，79.21，78.46，78.06，77.49，75.22，75.07，74.49，73.85，73.25，72.77，72.64，72.19，71.73，70.52，68.39，68.30，63.23，63.02，61.23，61.06，16.80(C6”).
实施例15
经中间体IIIb’的O-[2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→2)-O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-葡萄糖(13)的制备
(式Iva的化合物，P＝氯苄基且R4＝H)
从19.5克(31毫摩尔)的粗产物2和6克(从25.0g，46毫摩尔的5开始制备)开始再次进行实施例12中描述的反应。
用三乙胺中和之后，在真空下将反应混合物浓缩以得到54.9克的浆液。
将浆液溶解在250ml的甲醇中并将3.6ml(15.7毫摩尔)的30％的甲醇中的甲醇钠加入到溶液中。
将反应保持在室温(持续约24小时)至起始产物10完全消失，如TLC控制(2∶1正己烷/乙酸乙酯)所示。
用乙酸中和之后，在真空下将溶液浓缩，并将得到的残余物溶解到200ml的乙腈中。
将产生的溶液在40℃加热，并加入28ml的2M盐酸。
在40℃ 45’的时间之后，TLC控制(1∶1乙酸乙酯/己烷)显示中间体11消失。
然后在硅藻土上过滤悬浮液，并通过加入30％的氢氧化钠将其中和至pH6.5-7.0。
在室温缓慢冷却之后，得到白色晶体沉淀。
然后将固体产物过滤，用水洗涤并在50℃在真空下干燥。
得到15.6克(17.8毫摩尔)的13，从2计收率57％。
[α]D 20＝-84.7(MeOH中C＝1.0，至平衡)。Pfus＝118-124℃。
HPLC纯度：96％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.4-7.2(m，12H芳族)，6.65(d，6.6Hz，OH β端基异构体)，6.33(d，4.5Hz，Oα端基异构体)，5.54(dd，2.4Hz，1H，H1”)，5.00-4.52(m，11.4H，5OH，6CH2苄基，H1-α)，4.39-4.12(m，3.6H，1OH，H1’，H1-β，H5”)，3.85-2.95(m，15H)，1.08，1.96(2d重叠，6.0Hz，3H，H6”).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：138.09，138.06，137.90，131.88，131.79，131.77(6季C Ar)；129.46，129.08，129.06，128.17，128.10，128.07(CH芳族)；101.03，100.89(C1’α和β)；96.59(C1，β)；95.97(C1”α+β)；91.96(C1，α)，79.52，78.88，78.04，77.96，75.41，75.25，75.19，74.83，74.68，74.51，73.56，73.46(CH2苄基)，72.34，70.94(CH2苄基)，70.30，69.44(CH2苄基)，68.72，65.39；60.31，60.15，60.11(C6和C6’α和β)；16.32，16.23(C6”α和β).
实施例16
经中间体IIIb”的O-[2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→2)-O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-葡萄糖(13)的制备
(式Iva的化合物，P＝氯苄基且R4＝H)
从19.5克(31毫摩尔)的作为粗产物的2和36.9克的作为粗产物的6(从25.0g，46毫摩尔的5开始)开始，再次进行实施例12中描述的反应。
用三乙胺中和之后，在真空下将反应混合物浓缩以得到54.2克的浆液。
将浆液溶解在200ml的乙腈中并将溶液在40℃加热。
然后加入28ml 2M的盐酸并将反应混合物保持在40℃持续40’时间，然后将其在室温冷却。
正(不存在10起始产物斑点)TLC控制(2∶1乙酸乙酯/己烷)之后，将混合物用氢氧化钠中和并在真空下浓缩。
将残余物溶解在250ml的二氯甲烷中并将溶液用100ml的水洗涤两次。
将有机层在真空下浓缩并将浆液溶解到250ml的甲醇中。
加入3.6ml(15.7毫摩尔)的30％的甲醇中的甲醇钠之后，将溶液保持在室温持续24小时。
将混合物用乙酸中和，用炭脱色，在硅藻土上过滤并再次在真空下浓缩。
从异丙基醚结晶之后得到13.3g(15.2毫摩尔)的13，从2计收率49％。
[α]D 20＝-83.9(MeOH中C＝1.0，至平衡)。熔点＝114-124℃。
94％的HPLC纯度。NMR数据参照实施例15中报道的那些。
实施例17
O-[2，3，4-三-O-(2-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→2)-O-(6-O-苯甲酰基-3，4-O-异丙叉-β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)-2，3：5，6-二-O-异丙叉-D-葡萄糖二甲基乙缩醛(14)的制备
(式IIIa的化合物，P＝2-氯苄基且R3＝苯甲酰基)
将2的粗制浆液(如实施例2中所描述制备，从5.1克，10.0毫摩尔，的1开始)溶解在无水二氯甲烷(32ml)中并加入三甲硅基三氟甲磺酸酯(23μl)。
在搅拌下，将通过将9的粗制浆液(如实施例11中所描述从10.0g，18.6毫摩尔的8开始制备)溶解到40ml的无水二氯甲烷中所制备的溶液滴加到该溶液中。
在加入结束时，将溶液保持在室温持续30’时间。
在混合物的样品上进行的TLC显示期望的产物的主斑点(己烷/乙酸乙酯2∶1中Rf＝0.7)，未反应的受体(2)的斑点和降解的糖基供体的一些斑点。
用三乙胺(23μl)中和之后，将反应混合物浓缩至小体积并通过硅胶柱(己烷/乙酸乙酯2∶1)。
得到无色浆液状的6.91克的14(6.1毫摩尔，从受体2计收率61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.05(d，7.2Hz，2H Ar)，7.65-7.14(m，15HAr)，5.15-4.70(m，7H，3CH2苄基+H2)，4.56-4.48(m，3H，2H6’+h1’)，4.36(d，5.7Hz，1H，H1)，4.34-3.94(m，11H)，3.84(m，1H)，3.78(m，1H)，3.37(s，3H，OCH3)，3.35(s，3H，OCH3)，1.51(s，3H)，1.48(s，3H)，1.41(s，3H)，1.38(s，3H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H)，1.22(d，6.6Hz，3H，3H6”).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：166.42(ArCOO)，137.5-126.5(C Ar)，110.47，110.12，108.73(季C，异丙叉)；105.17(C1)，101.36(C1’)，95.00(C1”)；80.31，79.61，79.17，77.87，77.83，77.00，75.37，75.23，74.02，73.91，72.26，71.04，70.04，69.65，66.65，65.08，63.89；56.14，53.12(2 OCH3)；27.96，27.30，27.01，26.77，26.45，24.95(6CH3异丙叉)；16.90(C6”).
实施例18
O-[2，3，4-三-O-(2-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→2)-O-(3，4-O-异丙叉-β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)-2，3：5，6-二-O-异丙叉-D-葡萄糖二甲基乙缩醛(15)的制备
(式IIIb′的化合物，P＝2-氯苄基)
将2.20g(1.9毫摩尔)的14溶解在40ml的甲醇中，并向溶液加入0.21ml(2.1毫摩尔)的30％氢氧化钠溶液。
将溶液保持在室温持续2.5小时，然后在真空下将其浓缩至浆液。
然后将残余物溶解在15ml的二氯甲烷中并用2份10ml的水洗涤两次。
分离之后，将有机层在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。
得到1.85g(1.8毫摩尔，94％)的无色浆液。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：7.65-7.10(m，12H Ar)，5.68(d，3.4Hz，1H，H1”)，5.16-4.68(m，7H，3CH2苄基+H2)，4.61(d，8.0Hz，1H，H1’)，4.36(d，6.6Hz，1H，H1)，4.32-3.60(m，15H)，3.49(s，6H，2 OCH3)，1.50(s，3H)，1.48(s，3H)，1.39(s，6H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H)，1.20(d，6.6Hz，3H，3H6”).
13C NMR(50MHz，CDCl3)：137.07，136.87，136.79，132.65，132.61，133.15，129.74，129.68，129.04，129.01，128.63，128.46，128.34，128.25，126.3，126.73，126.63(C Ar)；110.59，109.92，108.80(季C异丙叉)；107.66(C1)，101.65(C1’)，95.03(C1”)，80.91，79.65，79.13，78.25，77.74，76.99，75.63，75.08，74.67，74.29，74.09，72.27，70.38，69.57，66.54，64.93，62.55，57.80(OCH3)，54.08(OCH3)；28.02，27.22，26.84，26.80，26.48，24.88(CH3异丙叉)，16.92(C6”).
实施例19
通过中间体IIIb’的O-[2，3，4-三-O-(2-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→2)-O-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-葡萄糖(16)的制备
(式Iva的化合物，P＝2-氯苄基且R4＝H)
用相同的方式和量再次进行实施例17中描述的反应。
用三乙胺中和之后，在真空下将反应混合物浓缩以得到20.8克的浆液。
将浆液溶解在100ml的甲醇中，并将1.1ml(11毫摩尔)的30％的氢氧化钠加入到溶液中。
将反应保持在室温直到TLC控制(正己烷/乙酸乙酯2∶1)显示起始产物14完全不存在。用乙酸中和之后，在真空下将溶液浓缩，并将残余物溶解到80ml的乙腈中。
将产生的溶液在40℃加热，并加入11.2ml的2M盐酸。在40℃ 30′时间之后，TLC控制显示中间产物15不存在。然后在硅藻土上过滤悬浮液，并通过加入30％的氢氧化钠将其中和至pH6.5-7.0。在室温缓慢冷却之后得到白色晶体沉淀，然后将其过滤并用水洗涤。
在真空下干燥之后得到4.65g(5.3摩尔，从2计收率53％)的16。
[α]D 20＝-65.7(MeOH中C＝1.0，至平衡)，Pfus＝125-130℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.75-7.20(m，12H芳族)，6.68(d，6.6Hz，0.7H，OH β-端基异构体)，6.35(d，4.5Hz，0.3H，OH 
Figure BDA0000069056280000331
-端基异构)，5.63(bs，1H，H1”)，5.05-4.60(m，11，3H，3CH2苄基，5OH，H1-α)，4.45-4.23(m，2.7H，H1’，H5”，H1-β)，4.26(s，0.7H，OH)，4.14(s，0.3H，OH)，4.00-3.25(m，14.3H)，2.99(m，0.7H)，1.10(pst，6.0Hz，3H，H6”).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：136.45，136.34，136.29，131.90，131.63，131.52(6季C Ar)；129.56，129.42，128.90，127.04，126.96，126.89(CH芳族)；100.99，100.83(C1’α和β)；96.60(C1，β)；96.04(C1”α+β)；91.97(C1，α)，79.41，78.71，78.56，78.40，76.00，75.39，75.21，74.80，74.70，74.53，73.69，73.55，72.36，71.27(CH2苄基)，70.98，70.30，69.50，69.44(CH2苄基)，68.66，67.68(CH2苄基)，65.47，60.32，60.15，16.14(C1”-α)，16.05(C6”-β).
实施例20
从中间体13制备2’-O-α-L-吡喃岩藻糖基乳糖(17)
将12.00g(13.7毫摩尔)的13溶解在600ml的甲醇中并且向溶液加入8.1g(49.3毫摩尔)的乙酸钠和1.5g的10％钯碳。
将反应烧瓶用氢气饱和并在剧烈搅拌下将悬浮液保持在室温持续24小时。TLC控制(甲苯，甲醇，AcOH 10∶10∶1)显示反应完成。
然后将悬浮液在硅藻土上过滤，浓缩至浆液且在几个离子交换树脂上去离子。
浓缩并从甲醇/正丙醇结晶之后，得到5.70克(85％)的2’-α-L-吡喃岩藻糖基乳糖。
HPLC纯度：99％。
NMR光谱与文献(Y.Ishizuka等人，J.Carbohyd.Chem.(1999)，18(5)，523-533)一致。
实施例21
从中间体16制备2’-O-α-L-吡喃岩藻糖基乳糖(17)
将4.00g(4.6毫摩尔)的16溶解在200ml的甲醇中，并且向溶液加入2.7g(16毫摩尔)的乙酸钠和0.5g的10％钯碳。
将反应烧瓶用氢气饱和并在剧烈搅拌下将悬浮液保持在室温持续24小时。TLC控制(甲苯，甲醇，AcOH 10∶10∶1)显示反应完成。
然后将悬浮液在硅藻土上过滤，浓缩至浆液且在几个离子交换树脂上去离子。
浓缩并从甲醇/正丙醇结晶之后，得到1.98克(88％)的2’-α-L-吡喃岩藻糖基乳糖。
HPLC纯度：98％。
NMR光谱与文献(Y.Ishizuka等人，J.Carbohyd.Chem.(1999)，18(5)，523-533)一致。
以下实施例22-26报道了如以下图示显示的合成的实验细节。
Figure BDA0000069056280000351
实施例22
4，6-O-苯亚甲基-2-乙酰氨基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖苷(18)的制备
将44.3g(0.2摩尔)的2-乙酰氨基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖苷悬浮在N，N-二甲基甲酰胺中并向该悬浮液加入3.82g(20毫摩尔)的对甲苯磺酸和50ml的苯甲醛二甲基乙缩醛。
将反应在60℃加热并在80分钟之后用3.5ml(25毫摩尔)的三乙胺中和。
将溶液在室温冷却，浓缩至150g并用水结晶。得到44.2g(71％)。
1H(300MHz，DMSO-d6)7.81(d，8.1Hz，1H，NH)，7.49-7.37(m，5H，Ar)，6.75(d，5.7Hz，1H，OH 1)，5.61(s，1H，CHPh)，5.2(d，5.4Hz，1H，OH3-β)，5.05(d，5.4Hz，1H，OH3-α)，4.99(t，J 4.2和3.6Hz，1H，H1-α)，4.62(t，1H，H1-β)，4.18(dd，6.0Hz，1H，H6-β)，4.10(dd，J 4.5和9.9Hz，H6-α)，3.90-3.56(m，4H，H2，H4，H5，H6)，3.45(t，9.0Hz，1H，H3)，1.85(s，3H，CH3Ac-α)，1.83(s，3H，CH3 Ac-β)
13C(75MHz，DMSO-d6)：169.43(COAc)，137.82(季C Ar)，128.81，127.99，126.35(CH Ar)，100.85(CH Ph-β)，100.67(CH Ph-α)，96.0(C1β)，91.45(C1α)，82.46(C4α)，81.51(C4β)，70.49，68.27，67.94，67.18，65.85(C6β)，62.05(C6α)，58.03(C2β)，54.74(C2α)，23.07(CH3 Ac-β)，22.63(CH3 Ac-α)
实施例23
1，3-二-O-乙酰基-4，6-O-苯亚甲基-2-乙酰氨基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖苷(19)的制备
将20克(64.7毫摩尔)的18悬浮在乙腈(200ml)和三乙胺(22.5ml)中。将15ml的乙酸酐滴加到悬浮液中，在50℃预加热。在加入结束时，将溶液保持在65℃持续几分钟直到观察到沉淀的形成。
将悬浮液在室温冷却并将固体产物过滤并用乙腈洗涤。
得到12.1g的产物。
将母液浓缩并进一步回收11.8g的产物。
总收率是23.9克(94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.46-7.35(m，5H，Ar)，6.14(d，J1，2 3.6Hz，1H，H1)，5.83(bd，1H，NH)，5.54(s，1H，CHPh)，5.33(t，10.5Hz，1H，H3)，4.48(ddd，1H，H2)，4.30(dd，1H，H6)，3.92(dd，1H，H6)，3.79(t，9.6Hz，1H，H5)，3.76(t，9.3，Hz，1H，H4)，2.07，1.94，1.93(3s，9H，CH3 Ac)
13C NMR(75MHz，CDCl3)：171.96，170.24，169.10，(COAc)，136.88(季C Ar)，129.36，128.39，126.27(CH Ar)，101.79(CH Ph)，91.35(C1)，78.60，69.95，68.72(C4，C3，C5)，65.04(C6)，51.82(C2)，23.11(CH3 NHAc)，22.63(CH3 OAc)
实施例24
1，3-二-O-乙酰基-6-O-苄基-2-乙酰氨基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖苷(20)的制备
将5.0克(12.7毫摩尔)的19溶解在四氢呋喃(100ml)中，并在N2的气氛中在搅拌下保持在室温，其包含氰基硼氢化物(4.0g，63.6毫摩尔)和分子筛(10g)。
1小时之后，滴加60ml的2％的四氢呋喃中的甲磺酸。
从开始加入三小时时间之后，将溶液冷却并用75ml的用氢碳酸饱和的溶液中和。将悬浮液在硅藻土上过滤，并将水层用二氯甲烷萃取。
将有机层合并，并用饱和碳酸钠溶液洗涤，然后用水洗涤并在硫酸钠上干燥。
然后将溶液浓缩至干，并得到4.1g(80％)的产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.36-7.31(m，5H，Ar)，6.13(d，J1，2 3.6Hz，1H，H1)，5.68(d，JNH，2 8.4，1H，NH)，5.12(dd，J2，3 11.1，J3，4 8.7Hz，1H，H3)，4.57(q，12Hz，2H，CH2Bn)，4.34(ddd，J 3.6，8.7，11.1，1H，H2)，3.90-3.64(m，4H，H4，H5，2H6)，3.04(bs，1H，OH4)，2.16，2.12(2s，6H，CH3 OAc)，1.87(s，3H，CH3 NHAc)
13C NMR(75MHz，CDCl3)：172.49，170.34，169.26(COAc)，137.45(季C Ar)，128.70，128.19，127.99(CH Ar)，91.10(C1)，74.10(CH2Bn)，73.07，71.83，70.22(C3，C4，C5)，68.11(C6)，51.25(C2)，23.21(CH3 NHAc)，21.14(2CH3 OAc)
实施例25
O-[2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→4)-O-1，3-二-O-乙酰基-6-O-苄基-2-乙酰氨基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖苷(21)的制备
(式III的化合物，P＝4-氯苄基)
如实施例12中所描述处理2.6g(6.55毫摩尔)的20。通过使用甲苯/甲醇＝4/1作为洗脱剂的硅胶色谱法得到2.95g的白色固体(51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.29-7.14(m，15H Ar)，6.17(d，3.6Hz，1H，H1)，5.58(d，9.0Hz，1H，NH)，5.19(dd，1H，H3)，5.00(d，3.6Hz，1H，H1’)，4.83(d，11.4Hz，1H，苄基H)4.65-4.40(m，7H，苄基CH2)，4.39-4.31(m，1H，H2)，3.95-3.74(m，7H，H4，H5，2H6，H2’，H3’，H5’)，3.6(bs，1H，H4’)，2.17，2.06(2s，6H，2CH3 OAc)，1.92(s，3H，CH3 NAc)，1.12(d，6.3Hz，3H，H6’).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：172.44，170.7，169.00(3 CO Ac)，138.30，136.96，136.90，133.68，133.61(7季C Ar)；129.57，129.38，128.70，128.63，128.51，128.43，128.32，127.63，127.59，127.55(CH Ar)；99.56(C1’-)；90.91(C1-)，79.01，78.18，76.38，75.62，74.43，73.65，73.10，72.77，72.09，68.26(C6)，67.55，51.51(C2)，23.12(CH3 NAc)，21.31，21.12(2 CH3 AcO)16.54(C6’).
实施例26
O-[2，3，4-三-O-(4-氯苄基)-6-去氧-α-L-吡喃半乳糖基]-(1→4)-O-6-O-苄基-2-乙酰氨基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖苷(22)的制备
(式IV的化合物，P＝4-氯苄基)
将1.25g(1.37毫摩尔)的21悬浮在7.5ml的甲醇中并用79μl的30％的甲醇中的甲醇钠处理。
将反应保持在室温持续一小时。
将产生的悬浮液用乙酸(23μl)中和并用水(8ml)处理。
将固体产物过滤并用甲醇/水1∶1洗涤。
得到1.05g的产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.71(d，7.8Hz，NH)，7.4-7.2(m，17HAr)，6.56(d，4.2Hz，端基异构体OH)，5.0(d，3.3Hz，1H，H1’-α)，4.96-4.94(m，1H，H1-α)，4.80-4.53(m，8H，OH，3 CH2Bn，H3)，4.35-4.26(m，3H)，3.85-2.95(m，10H)，1.84(s，3H，CH3 NAc)，(d，6.6Hz，3H，H6’).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：169.37(CO Ac)，138.41，138.02，137.81，137.60，131.93，131.87，131.83(7季C Ar)；129.35，129.32，128.91，128.17，128.14，128.11，128.07，127.33(CH Ar)；97.46(C1’)；90.32(C1)，78.36，77.89，75.66，73.45(苄基CH2)，72.22，71.98，71.70，70.34，69.44(苄基CH2)，69.23，68.79，66.29(C6)；54.42(C2)，16.35(C6’).

Claims (10)

1.用于合成式(I)的岩藻糖基衍生物的方法
Figure FDA0000069056270000011
其中
R是具有游离的羟基的单糖、二糖或寡糖；
其特征在于其包括式(IV)的中间体的使用
其中P互相独立地是下式的苄基
Figure FDA0000069056270000013
其中R1选自氯、溴、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基；
与R相对的R”是单糖、二糖或寡糖，其羟基是游离的或部分地受苄基保护的；
其中所述受苄基保护的羟基是基团-OCH2Ph或-OP；且其中部分地受苄基保护的羟基意指：如果R″上存在的羟基的数目是n，当n是偶数时至多n/2的羟基或当n是奇数时至多(n-1)/2的羟基受所述苄基保护。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括从中间体(IV)除去苄基以获得式(I)的化合物的步骤c)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤c)位于以下步骤之后：
a)将式(II)的2，3，4-三-O-苄基-吡喃岩藻糖基衍生物供体
Figure FDA0000069056270000021
其中P如上面所描述；X是异头碳活化剂；
与式R’OH的单糖、二糖或寡糖的糖基受体偶合，其中与R相对的R’是适当地被保护的单糖、二糖或寡糖，其羟基最多2个是游离的，任选地是部分地受苄基基团保护的，剩余的羟基基团用现有技术的基团保护，以便将在如保留苄基且特别是保留岩藻糖基部分上存在的基团-OP的条件中被除去；
以获得式(III)的中间体
Figure FDA0000069056270000022
其中P和R’如上面所描述；
b)在如保留所述岩藻糖基部分上存在的基团-OP和任选地保留R’上存在的苄基的条件中除去所述糖部分R’的保护基；
以获得式(IV)的中间体
Figure FDA0000069056270000023
其中R”和P如上面所描述。
4.式(II)或(IV)的化合物2，3，4-三-O-苄基-L-岩藻糖基衍生物
Figure FDA0000069056270000031
其中
P互相独立地是下式的苄基
Figure FDA0000069056270000032
其中R1选自氯、溴、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基；
X是亚氨酸酯；
R”是单糖、二糖或寡糖，其羟基是游离的或部分地受苄基保护的；
除了对于式(II)的化合物，当X是三氯乙酰亚氨酸酯且R1是对位氯时，R2是氢。
5.根据权利要求4所述的式(IV)的化合物，其中R”选自乳糖、岩藻糖、(2-乙酰氨基)-乳糖、(2-氨基)-乳糖、(2-叠氮基)-乳糖、乳-N-二糖、半乳糖、葡萄糖、(2-乙酰氨基)-葡萄糖、(2-氨基)-葡萄糖和(2-叠氮基)-葡萄糖，其羟基是游离的或部分地受苄基保护的。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R”选自2’-乳糖、3-乳糖、3-(2-乙酰氨基)-乳糖、3-(2-氨基)-乳糖、3-(2-叠氮基)-乳糖、4-乳-N-二糖、2-半乳糖、3-葡萄糖、3-(2-乙酰氨基)-葡萄糖、3-(2-氨基)-葡萄糖、3-(2-叠氮基)-葡萄糖、4-(2-乙酰氨基)-葡萄糖、4-(2-氨基)-葡萄糖和4-(2-叠氮基)-葡萄糖，其羟基是游离的或部分地受苄基保护的。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R”是式(IVa)的化合物的2’-乳糖，
Figure FDA0000069056270000041
其中P如上面所描述；R4是氢、苄基或P。
8.式(II)的化合物作为用于合成权利要求4-7中所述的式(IV)的化合物的岩藻糖基-供体的用途，其中
X是选自亚氨酸酯或卤素的异头碳活化剂；
P互相独立地是下式的苄基
Figure FDA0000069056270000042
其中R1选自氯、溴、烷氧基和硝基；R2选自氢、氯、溴、烷氧基和硝基。
9.根据权利要求8所述的式(II)的化合物的用途，其中X是三氯乙酰亚氨酸酯或α-溴。
10.根据权利要求8-9的式(II)的化合物作为用于通过根据权利要求1-3的方法合成式(I)的化合物的岩藻糖基-供体的用途。
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