JP6140830B2

JP6140830B2 - α−ガラクトシルセラミド化合物の製造方法

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Publication number: JP6140830B2
Application number: JP2015538504A
Authority: JP
Inventors: ヴァンサン・セラ
Original assignee: アビバックス
Priority date: 2012-10-30
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Publication date: 2017-05-31
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Description

本発明は、ある種類の6"-デオキシ-6-アミノα-ガラクトシルセラミドの製造方法に関する。

α-ガラクトシルセラミド化合物（α-GC化合物ともよばれる）に存在している興味は、特に国際公開第2007/118234号中によく説明されている。α-GC化合物は、インビトロ及びインビボの両方において、ナチュラルキラーT細胞（NKT）を効果的に刺激することが発見されている。NKT細胞は、自己免疫及び移植片の拒絶、病原体に対する抵抗の促進、並びに腫瘍免疫の促進に関与している。

KRN7000とよばれる天然の糖脂質分子は、CD1ｄ四量体に結合したときにNKT細胞を刺激することが知られている。しかし、海綿から得られるKRN7000の供給は限定されており、この糖脂質は水媒体又は有機溶媒のいずれにも比較的低い溶解度しか有していない。

したがって、変性されたα-GC化合物（(15Z)-N-[(1S,2S,3R)-1-[[[6-(アセチルアミノ)-6-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシル]オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロキシヘプタデシル]-15-テトラコセンアミド）（これはまたPBS-57ともよばれる）が開発されている（国際公開第2007/118234号に記載された合成）。

その方法は、フッ素化糖誘導体（A）と、アシル不飽和側鎖を含むファイトスフィンゴシン部分（B）とのカップリングを含み、これは以下のスキームに表される。

しかし、国際公開第2007/118234号による方法はいくつかの欠点を示し、工業的規模で実施するのは困難でありうる。実際に、その方法は、AgClO₄、SnCl₂、PPh₃、DIAD（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）、DAST（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、フッ酸、DCC（N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド）及びナトリウムなどの、毒性があり、有害な、及び／又は高価な反応剤の使用を含む。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる少なくとも１１工程の精製が、最終生成物PBS-57を得るために必要である。

これらの点は、国際公開第2007/118234号による方法のスケールアップにとっての主な障害となる。

国際公開第2007/118234号

T.W. Greene及びP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991 J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973 R. S. Tipson, Method Carbohydr. Chem., 1963, 2, 246-250 Zhou, X. T.; Forestier, C.; Goff, R. D,; Li, C.; Teyton, L.; Bendelac, A.; Savage, P. B. Org. Lett. 2002, 4, 1267-1270

したがって、効率的で、柔軟性があり、より費用がかからず、かつ安全な、α-GC化合物の調製方法を開発する必要がある。

本発明の目的の一つは、毒性があり、有害な、及び／又は高価な反応剤を用いないα-GC化合物の製造方法を提供することである。

本発明の別の目的は、工程の数が少ないα-GC化合物の製造方法を提供することである。

本発明の別の目的は、精製工程の数が少ない、特に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製工程の数が少ない、α-GC化合物の製造方法を提供することである。

本発明は、下記式（I）：

の化合物の製造方法に関し、その方法は、下記式（II）：

の化合物を、下記式（III）：

の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸の存在下でグリコシル化する工程a）を含み、その工程a）が下記式（IV）：

の化合物をもたらし、
上記各式中、
- R₁は、任意選択により場合によっては置換されていてもよい、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和のC₁-C₂₀アルキル基を表し；
- R₂は、任意選択により場合によっては置換されていてもよい、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和のC₁-C₃₀アルキル基を表し；
- R₃は、C₁-C₆アルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アシル、又はベンゾイル基を表し、R₄は、H、又はC₁-C₆アルキル基を表すか；あるいは、
- R₃及びR₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になってC₂-C₆ヘテロシクロアルキル基又はC₁-C₅ヘテロアリール基を形成し；
- PG₁は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
- PG₂は、一級アミン官能基の保護基を表し；
- PG₃は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
- PG′₃は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し、任意選択により場合によってはPG₃及びそれらが結合している酸素及び炭素原子と一緒に、任意選択により置換されていてもよいC₃-C₆ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
- LGは、脱離基を表す。

式（I）の化合物は、糖残基及び脂質残基を含むα-ガラクトシルセラミド誘導体である。

糖残基はガラクトース型フラグメントである。

脂質残基はセラミド型フラグメントである。

本発明の化合物のガラクトース型糖残基及びセラミド型脂質残基は、そのガラクトース残基のC-１位でのグリコシド結合の形成によって、グリコシル化の工程a）をとおして一緒に結合される。

工程a）の機構を以下に説明する。

工程a）のグリコシル化反応は、式（II）の化合物によって表されるグリコシル供与体と、式（III）の化合物によって表されるグリコシル受容体との、グリコシル結合の形成によるカップリングを含む。

グリコシル供与体は、C-1位（これはアノメリック位ともよばれる）に好適な脱離基-LGをもつ糖誘導体である。この脱離基は、工程a）の反応条件下で活性化されて脱離されることができ、それによって、オキソカルベニウルイオンの形成のもと、電子親和性アノメリック炭素を残す。

「脱離基」の語は、不均等な結合開裂（ヘテロリティックな結合開裂）において、一対の電子とともに離れる分子断片をいう。好ましくは、脱離基-LGは、式（II）の化合物から離れて、アニオン性又は中性の分子になる。脱離基は、例えば、トリフレート、トシレート、及びメシレートなどのスルホネート、アイオダイド、ブロマイド、クロライド、及びフルオライドなどのハライド、ナイトレート、ホスフェート、及びイミデート、例えば、アセトイミデート（これはハロゲン原子によって置換されていてもよい）である。

「アセトイミデート」の語は下記式の基をいう。

式中、R_i、R_ii、及びR_iiiは同じであるか異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、及びメチル基からなる群から選択される。一つの態様によれば、R_i、R_ii、及びR_iiiは同じであり、塩素原子を表す。

一つの態様によれば、工程a）は、炭素-LG結合の開裂と、脱離基-LGが離れることを促進する活性化剤の存在下で行われ、これは、下に示すオキソカルベニウムイオンの形成をもたらす。

一つの態様によれば、工程a）のグリコシル化反応の活性化剤は、ルイス酸、例えば、TMSOTf（トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート）及びBF₃・Et₂Oから選択される。

一つの態様によれば、活性化剤はTMSOTfである。

一つの態様によれば、工程a）は、無水溶媒又は溶媒混合物中で、例えば、テトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合物中で行われる。

一つの態様によれば、工程a）は、低温、例えば、0℃〜-78℃、好ましくは0℃〜-20℃で行われる。低温は、有利に、副生成物の形成を制限する。

一つの態様によれば、工程a）は、活性化された4Åモレキュラーシーブスの存在下で行われる。モレキュラーシーブスは、有利には、水の捕捉を可能にする。

一つの態様によれば、活性化剤は、式（II）の化合物及び式（III）の化合物の混合物に、低温で、例えば、0℃〜-40℃、好ましくは-20℃で添加される。得られた混合物は、次に、それとおおよそ同じ温度で、少なくとも１時間撹拌される。

一つの態様によれば、式（II）の脱離基-LGは、アセトイミデート基である。アセトイミデート基の使用は、形成の容易さ及び反応性を含む多くの利点を備えている。

一つの態様によれば、式（II）の脱離基-LGは、トリクロロアセトイミデート基である。

式（II）の化合物として、以下の式（II-1）を有する化合物をあげることができる。

式中、PG₁、R₃、及びR₄は、式（II）において上で定義したとおりである。

グリコシル受容体は、保護されていない求核性のヒドロキシル基-OHを含む化合物であり、-OHが、-LGが脱離した後に形成されたオキソカルベニウムイオンの炭素を攻撃することができて、グリコシル結合の形成を可能にし、それによって式（IV）の化合物を生じさせる。

工程a）の反応条件は、保護基PG₁、PG₂、PG₃、及びPG′₃が変化せずに残るような条件である。

PG₁について、「ヒドロキシル官能基の保護基」の語は、合成の少なくとも１つの工程のあいだ、反応することからフリーのヒドロキシル官能基-OHを保護することができる基をいう。ヒドロキシル官能基の保護基は、例えば、アセチル（Ac）、ベンジル（Bn）、ベンゾイル（Bz）、メトキシエトキシメチルエーテル（MEM）、ジメトキシトリチル、メトキシメチルエーテル（MOM）、メトキシトリチル、p-メトキシベンジルエーテル（PMB）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Piv）、テトラヒドロピラニル（THP）、トリチル（Tr）、及びシリルエーテル、例えば、トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、トリ-iso-プロピルシリルオキシメチル（TOM）、及びトリイソプロピルシリル（TIPS）である。

PG₁保護基は、工程a）の間、及び場合によっては式（II）の化合物を調製する工程の間、ガラクトース残基のヒドロキシル基を保護することを意図している。

保護基PG₁は、例えば、ベンジル基（これは任意選択により場合によっては置換されていてもよい）である。

一つの態様によれば、PG₁は、式-CH₂-Phの基である。

一般に、そのような保護基の脱保護は、金属触媒、例えば、パラジウム触媒の存在下で、水素化分解によって行われる。

式（II）の化合物として、以下の式（II-2）を有する化合物をあげることができる。

式中、LG、R₃、及びR₄は、式（II）において上で定義したとおりである。

式（II-2）の化合物として、以下の式（II-3）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₃及びR₄は、式（II）において上で定義したとおりである。

PG₂については、「一級アミン官能基の保護基」の語は、合成の少なくとも１つの工程の間、反応することからフリーのアミノ官能基-NH₂を保護することができる基をいう。一級アミン官能基の保護基は、例えば、カルボキシベンジル（Cbz）、p-メトキシベンジルカルボニル（Moz又はMeOZ）、tert-ブチルオキシカルボニル（BOC）、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、アセチル（Ac）、ベンゾイル（Bz）、ベンジル（Bn）、カルバメート基、p-メトキシベンジル（PMB）、3,4-ジメトキシベンジル（DMPM）、p-メトキシフェニル（PMP）、トシル（Ts）、及びその他のスルホンアミド（Nosyl及びNps）基である。

PG₂保護基は、工程a）の間、及び任意選択により場合によっては式（III）の化合物を調製する工程の間、脂質残基のアミノ基を保護することを意図している。

PG₂の保護基は、例えば、カルボキシベンジル基（これは任意選択により置換されていてもよい）である。

一般に、そのような保護基の脱保護は、酸性条件において、酸、例えばHClの存在下で、低級アルコール溶媒から選択される溶媒中で行われる。

一つの態様によれば、PG₂は、式-C(O)OCH₂-Phの基である。

式（III）の化合物として、下記式（III-1）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₁、PG₃、及びPG′₃は、式（III）において上で定義したとおりである。

PG₃及びPG′₃については、「ヒドロキシル官能基の保護基」の語は、合成の少なくとも１つの工程の間、反応することからフリーのヒドロキシル官能基-OHを保護することができる基をいう。そのような基の例は上に示してある。

PG₃及びPG′₃保護基は、工程a）の間、及び場合によっては式（III）の化合物を調製する工程の間、及び場合によってはR₂基を導入する工程の間、脂質残基のヒドロキシル基を保護することを意図している。

保護基PG₃及びPG′₃は、1,2-ジオール基を形成している２つのビシナルヒドロキシル官能基を保護することを意図している。この種のジオール基は、一般に、アセタール基の形成によって保護され、例えば、ヘテロ環アセタール基である。1,2-ジオール保護基の例は、例えば、アセトニド（これはまた、イソプロピリデンアセタールともよばれる）及びベンジリデンアセタールである。

一般に、そのような保護基の脱保護は、酸性条件において、酸、例えば、HClの存在下で、低級アルコール溶媒から選択される溶媒中で行われる。

一つの態様によれば、保護基PG₃及びPG′₃は、それらが結合している２つの酸素原子と一緒になってイソプロピリデンアセタール基を形成する。

式（III）の化合物として、下記式（III-2）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₁及びPG₂は、式（III）において上で定義したとおりである。

式（III-1）及び式（III-2）の化合物として、下記式（III-3）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₁は式（III）において上で定義したとおりである。

一つの態様では、PG₁は-CH₂-Ph（これは-Bn又はベンジル基ともいわれる）である。

式（IV）の化合物として、下記式（IV-1）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₁、R₃、R₄、PG₂、PG₃、及びPG′₃は、式（IV）において上で定義したとおりである。

一つの態様によれば、PG₂は-C(O)OCH₂Phであり、これはカルボキシベンジル基ともよばれる。

式（IV）の化合物として、下記式（IV-2）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₁、R₃、R₄、PG₁、PG₃、及びPG′₃は、式（IV）において上で定義したとおりである。

一つの態様によれば、保護基PG₃及びPG′₃はそれらが結合している２つの酸素原子と一緒になってイソプロピリデンアセタール基を形成する。

式（IV）の化合物として、下記式（IV-3）を有する化合物をあげることができる。

式（IV）の化合物として、下記式（IV-4）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₁、R₃、R₄、及びPG₁は、式（IV）において上で定義したとおりである。

式（IV）の化合物として、下記式（IV-5）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₁、R₃、及びR₄は、式（IV）において上で定義したとおりである。

一つの態様によれば、式（I）の化合物は、工程a）によって得られる式（IV）の化合物から、保護基PG₁、PG₂、PG₃、及びPG′₃の脱保護と、式R₂COCl（VII）（R₂は式（I）において定義したとおりである）の化合物とのカップリングによって得られる。

保護基PG₁、PG₂、PG₃、及びPG′₃は、順次または同時に脱保護することができる。

一つの態様によれば、PG₁及びPG₂は同時に、すなわち同じ工程において、好ましくはワンポットで、脱保護される。

本発明による方法の一つの別の方法によれば、保護基PG₁及びPG₂は、式（IV）の化合物から同時に脱保護され、その一方、保護基PG₃及びPG′₃は変化しないまま残る。

この別の方法によれば、本発明の方法は、工程a）の後、式（IV）の化合物の保護基PG₁及びPG₂の脱保護、好ましくは金属触媒の存在下での水素化分解による脱保護の工程b）を含み、その工程b）が、下記式（V）

（式中、R₁、R₃、R₄、PG₃、及びPG′₃は式（IV）において上で定義したとおりである）
の化合物をもたらす。

式（V）の化合物として、下記式(V-1)を有する化合物をあげることができる。

式中、R₁、R₃、及びR₄は、式（V）において上で定義したとおりである。

一つの態様によれば、工程b）は、H₂及びパラジウム触媒、例えば、活性炭上のPd(OH)₂の存在下で行われる。

一つの態様によれば、工程b）は、ジクロロメタンとメタノールの混合物中で行われる。

一つの態様によれば、工程b）は室温で行われる。

この別の方法によれば、本発明の方法は、工程b）の後で、
- 工程b）によって得られた式（V）の化合物を、塩基の存在下で、式R₂COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c）、及び
- 工程c）において得られた生成物の保護基PG₃及びPG′₃を脱保護する工程d）
を含み、これらの工程によって式（I）の化合物がもたらされる。

一つの態様によれば、工程c）は、有機塩基、例えば、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行われる。

一つの態様によれば、工程c）は、極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で行われる。

一つの態様によれば、工程c）は、室温において、少なくとも１時間行われる。

一つの態様によれば、工程c）は、酸、例えば、HClの存在下で、例えば、イソプロパノール中で行われる。

工程d）は、ジクロロメタンとメタノールの混合物の存在下で行われることが好ましい。

一つの態様によれば、工程c）は、20℃〜60℃の範囲の温度、好ましくは約40℃で、好ましくは最長でも1時間行われる。

本発明の方法の別の変形法によれば、保護基PG₁、PG₂、PG₃、及びPG′₃は同時に、すなわち、同一工程中に行われるが、必ずしもワンポットで行われる必要はない。

この別の変形法によれば、本発明の方法は、工程a）の後で、式（IV）の化合物の保護基PG₁、PG₂、PG₃、及びPG′₃を脱保護、好ましくは金属触媒の存在下での水素化分解によって脱保護する工程b′）と、場合によってはそれに続く酸性条件下での処理を含み、
その工程b′）が下記式（VI）：

（式中、R₁、R₃、及びR₄は、式（IV）において上で定義したとおりである）
の化合物をもたらす。

一つの態様によれば、工程b′）は、H₂とパラジウム触媒、例えば、活性炭上のPd(OH)₂の存在下で行われる。

一つの態様によれば、工程b′）は、ジクロロメタンとメタノールの混合物中で行われる。

一つの態様によれば、工程b′）は室温で、例えば、少なくとも1時間行われる。

一つの態様によれば、水素化分解に加えて、工程b′）は任意選択により場合によっては、酸性条件下、酸、例えば、HClの存在下で、例えば、イソプロパノール中で処理する別の工程を含む。

一つの態様によれば、酸性条件下での上記処理は、ジクロロメタンとメタノールの混合物の存在下で行われる。

一つの態様によれば、酸性条件下での上記処理は、20℃〜60℃の範囲の温度で、好ましくは約40℃で、長くても1時間行われる。

この別の変形法によれば、本発明の方法は、工程b′）の後で、塩基の存在下で式（VI）の化合物を式R₂COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c′）を含み、その工程c′）が式（I）の化合物をもたらす。

一つの態様によれば、工程c′）は、有機塩基、例えば、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行われる。

一つの態様によれば、工程c′）は、極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で行われる。

一つの態様によれば、工程c′）は、室温で、少なくとも1時間行われる。

一つの態様によれば、R₁及びR₂は、少なくとも10の炭素原子を含み、場合によっては置換されていてもよい、飽和又は不飽和の長鎖脂肪族基を表す。

本発明の式（I）において、R₁は、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和のC₁-C₂₀アルキル基を表し、これは場合によって置換されていてもよい。

一つの態様によれば、R₁は直鎖状の基である。

一つの態様によれば、R₁は飽和基である。

一つの態様によれば、R₁は非置換の基である。

一つの態様によれば、R₁は、1〜20の炭素原子を含む直鎖状飽和アルキル基である。

一つの態様によれば、R₁は6〜20の炭素原子を含む。

一つの態様によれば、R₁は12〜20の炭素原子を含む。

一つの態様によれば、R₁は14の炭素原子を含む。

R₁は、例えば、直鎖状の飽和-C₁₄H₂₉基である。

式（I）の化合物として、下記式（I-1）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₂、R₃、及びR₄は、式（I）において上で定義したとおりである。

本発明の式（I）において、R₂は、直鎖状又は分岐状の、飽和又は不飽和のC₁-C₃₀アルキル基を表し、これは任意選択により場合によっては置換されていてもよい。

一つの態様によれば、R₂は直鎖状の基である。

一つの態様によれば、R₂は飽和基である。

一つの態様によれば、R₂は非置換の基である。

一つの態様によれば、R₂は、1〜30の炭素原子を含む直鎖状飽和アルキル基である。

一つの態様によれば、R₂は6〜30の炭素原子を含む。

一つの態様によれば、R₂は12〜30の炭素原子を含む。

一つの態様によれば、R₂は23の炭素原子を含む。

R₂は、例えば、直鎖状飽和-C₂₃H₄₇基である。

式（I）の化合物として、下記式（I-2）を有する化合物をあげることができる。

式（I）の化合物として、下記式（I-3）を有する化合物をあげることができる。

式中、R₃及びR₄は、式（I）において上で定義したとおりである。

「アルキル」の語は、その鎖中に1〜30の炭素原子を有する直鎖であるか又は分岐していてもよい飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」は、１つ以上のアルキル基、例えば、メチル、エチル、又はプロピルが、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキルは、１つ以上の同じか又は異なる、例えば、ハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ（OH）、アルコキシ、アミノ（NH₂）、カルボキシ（COOH）を含むことができる「アルキル基の置換基」で置換されていてもよい。

「アルコキシ」の語は、-O-アルキル基をいう。

本明細書で用いるとおり「シクロアルキル」の語は、3〜6の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を含み、置換可能な任意の環原子が置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例には、シクロヘキシル及びシクロペンチルが含まれるがこれらに限定されない。

「ハロ」の語は、周期律表の１７族の原子（ハロゲン）をいい、特に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を含む。

「アリール」の語は、芳香族の単環式、二環式、又は三環式炭化水素環システムをいい、置換可能な任意の環原子が置換基で置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルが含まれるがこれらに限定されない。

「ヘテロシクロアルキル」の語は、1〜3のヘテロ原子及び2〜6の炭素原子を有する非芳香族5〜7員単環式の環システムをいい、そのヘテロ原子は、O、N、又はSから選択され（例えば、炭素原子と1〜3のN、O、又はSのヘテロ原子）、置換可能な任意の環原子は置換基によって置換されていてもよい。

「置換基」の語は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリール基上において、その基のいずれかの原子において置換している基をいう。好適な置換基には、それらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、SO₃H、エステル、アミド、非置換アリール、非置換へテロアリール、非置換ヘテロシクロアルキル、及び非置換シクロアルキルが含まれる。

「ヘテロアリール」の語は、1〜4のヘテロ原子及び1〜5炭素原子を有する芳香族5〜6員単環式環システムをいい、そのヘテロ原子は、O、N、又はSから選択され（例えば、炭素原子及び1〜3のN、O、又はSのヘテロ原子）、置換可能ないずれかの環原子が置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニルをあげることができる。

以下に説明する反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基（これらは最終生成物において望まれる）を保護して、反応中のそれらの望ましくない関与を避けることが必要でありうる。従来の保護基を、標準的なやり方にしたがって用いることができ、例えば、T.W. Greene及びP.G.M. WutsのProtective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmieのProtective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973を参照されたい。

いくつかの反応は、塩基の存在下で行うことができる。この反応に用いられる塩基の性質に特に限定はなく、このタイプの反応に慣用される任意の塩基をここでも同様に用いることができるが、分子のその他の部分に悪影響を及ぼさないことを条件とする。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム及び水素化カリウム；アルキルリチウム化合物、例えば、メチルリチウム及びブチルリチウム；並びに、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドが含まれる。

通常、反応は、適切な溶媒中で行われる。さまざまな溶媒を用いることができるが、それが反応又は関与する反応剤に悪影響を及ぼさないことを条件とする。好適な溶媒の例には以下のものが含まれる：炭化水素、これは、芳香族、脂肪族、又は脂環式炭化水素、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、及びキシレンであってよい；アミド、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド；アルコール、例えば、エタノール及びメタノール；並びに、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、及びテトラヒドロフラン。

上記反応は、広い範囲の温度において行うことができる。通常、反応を0℃〜150℃の温度（より好ましくは、だいたい室温〜100℃））で行うことが便利であることを発見している。反応に要する時間はまた、多くの要因、特に反応温度及び反応剤の性質に応じて大きく変わりうる。しかし、反応が上で概略を示した好ましい反応条件下で行われることを条件として、3時間〜20時間の間で通常は十分である。

そのようにして調製した化合物は、反応混合物から慣用手段によって回収できる。例えば、化合物は、反応混合物から溶媒を留去させること、あるいは、必要な場合には、反応混合物から溶媒を留去した後、残留物を水に注ぎ、次に水と非混和性の有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を留去させることによって回収できる。さらに加えて、生成物は、所望する場合には、さまざまな周知の手法、例えば、再結晶、再沈殿、又はさまざまなクロマトグラフ法、特に、カラムクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィーによってさらに精製することができる。

一つの態様によれば、本発明の化合物において、R₃はアシル基、有利には式-C(O)CH₃のアシル基（これはアセチル基ともよばれる）である。

一つの態様によれば、本発明の化合物において、R₄はHである。

一つの態様によれば、本発明の化合物において、R₃及びR₄はそれらが結合している窒素原子と一緒になってC₁-C₅ヘテロアリール基、例えば、ピリジル基を形成する。

「アシル」の語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はヘテロアリールカルボニル基をいい、これらのうちの任意のものはさらに置換されていてもよく、例えば、アルキル及びハロゲン原子からなる群から選択される基によって置換されていてもよい。

［式（II）の化合物の調製］

一つの態様によれば、式（II）の化合物は、式（VIII）：

（式中、R₃、R₄、及びPG₁は、式（II）において定義したとおりである）
の化合物から、脱離基-LGの導入によって得られる。

一つの態様によれば、式（II-1）の化合物（式中、LGはトリクロロアセトイミデートである）は、CCl₃CN及び塩基、例えば、K₂CO₃の存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、式（VIII）の化合物から得られる。この工程は、室温で、少なくとも1時間、好ましくは少なくとも12時間行われることが好ましい。

一つの態様によれば、式（VIII）の化合物は、下記式（IX）：

の化合物から、酸性水性溶液、例えばHCl及び酢酸を含む酸性水性溶液の存在下で、好ましくは50℃〜100℃の温度に加熱することによる処理工程によって得られ、
ここで、R₃、R₄、及びPG₁は式（VIII）において定義したとおりである。

一つの態様によれば、式（IX）の化合物は、下記式（X）：

の化合物から、保護基PGによってフリー水酸基を保護する工程によって得られ、
ここで、R₃、R₄、及びPG₁は、式（VIII）において定義したとおりである。

一つの態様によれば、式（X）の化合物は、下記式（XI）：

の化合物から、R₃及びR₄基によってフリーアミノ基を官能化する工程によって得られ、
ここで、R₃及びR₄は式（VIII）において定義したとおりである。

一つの態様によれば、式（XI）の化合物は、式（XII）：

の化合物から、R. S. Tipson, Method Carbohydr. Chem., 1963, 2, 246-250に記載されている方法にしたがって得られる。

化合物（XII）は、1,2,3,4-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-ガラクトピラノースとよばれ、市販されており、特にIndofine Chemical Companyから市販されている。

化合物（XI）は、以下の方法にしたがって、化合物（XII）から得ることができる。化合物（XII）は、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンを伴うジクロロメタン中で、トシルクロライドで処理されて、対応するトシレートを91％で与える。このトシレートは、テトラブチルアンモニウムアイオダイドを伴うDMSO中においてフタルイミドカリウムで処理されて、対応するフタルイミドを約100％の収率で与える。このフタルイミドは、メタノール中においてアセチルクロライドで処理されて、アルコールの脱保護がおこり、87％の収率でメチルグリコシドの形成がおこる。アミン（XI）は、次にそのフタルイミドをエタノール中においてヒドラジンで処理することによって遊離させられる。

式（XII）の化合物からの式（IX）の化合物の調製は、Zhou, X. T.; Forestier, C.; Goff, R. D,; Li, C.; Teyton, L.; Bendelac, A.; Savage, P. B. Org. Lett. 2002, 4, 1267-1270に記載された方法に基づくものであることもできる。

［式（III）の化合物の調製］
一つの態様によれば、式（III）の化合物は、下記式（XIII）：

（式中、R₁、PG₂、PG₃、及びPG′₃は、式（III）において定義したとおりである）
の化合物から、保護基PG₃及びPG₃′によってその２つのビシナル水酸基を保護する工程によって得られる。

一つの態様によれば、式（XIII）の化合物は、下記式（XIV）：

（式中、R₁及びPG₂は、式（XIII）において定義したとおりである）
の化合物から、保護基PG₂によってそのフリーアミノ基を保護する工程によって得られる。

一つの態様によれば、式（XIV）の化合物は下記式（XIVa）の化合物である。

化合物（XIVa）は、ファイトスフィンゴシンとよばれ、市販されており、特にTokyo Chemical Industry Co.から市販されている。

式（XIV）の化合物からの式（III）の化合物の調製は、Zhou, X. T.; Forestier, C.; Goff, R. D.; Li, C.; Teyton, L.; Bendelac, A.; Savage, P. B. Org. Lett. 2002, 4, 1267-1270において引用された方法に基づくことができる。

一つの態様によれば、化合物R₂COCl（VII）は、式R₂COOH（VIIa）（R₂は式（I）において記載されたとおりである）の化合物から、その-COOH基を-COCl基に変換することによって得られる。

一つの態様によれば、この工程は、塩化チオニルの存在下で行われる。

一つの態様によれば、この工程は、溶媒、例えば、トルエン中で行われる。

一つの態様によれば、この工程は、50℃〜100℃の範囲の温度、好ましくは95℃で行われる。

本発明はまた、下記式（I）：

の化合物の製造方法に関し、その方法は、
- 下記式（II）：

の化合物を、下記式（III）：

の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸存在下でのグリコシル化して、下記式（IV）：

の化合物をもたらす工程a）、
- その式（IV）の化合物の保護基PG₁及びPG₂を脱保護、好ましくは金属触媒存在下での水素化分解により脱保護して、下記式（V）：

の化合物をもたらす工程b）、
- その式（V）の化合物を、式R₂COCl（VII）の化合物と、塩基の存在下でカップリングさせる工程c）、及び、
- 工程c）において得られた生成物の保護基PG₃及びPG₃′を脱保護して、式（I）の化合物をもたらす工程、
を含み、
ここで、PG₁、PG₂、PG₃、PG₃′、R₁、R₂、R₃、及びR₄は式（I）において上で定義したとおりである。

本発明はまた、下記式（I）：

の化合物を、下記式（III）：

の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸存在下でグリコシル化をして、下記式（IV）：

の化合物をもたらす工程a）、
- その式（IV）の化合物の保護基PG₁、PG₂、PG₃、及びPG₃′を脱保護、好ましくは金属触媒存在下での水素化分解により脱保護し、任意選択により場合によっては次に酸性条件下で処理をして、下記式（VI）：

の化合物をもたらす工程b′）、
- 式（VI）の化合物を式R₂COCl（VII）の化合物と、塩基の存在下でカップリングさせて、式（I）の化合物をもたらす工程c′）、
を含む。

［化合物（Ia）の調製］
本発明はまた、下記式（Ia）：

の化合物の製造方法に関し、その方法は、
- 下記式（IIa）：

の化合物を、下記式（IIIa）：

の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸存在下でグリコシル化をして、下記式（IVa）：

の化合物をもたらす工程a）、
- その式（IVa）の化合物の保護基PG₁及びPG₂を脱保護、好ましくは金属触媒存在下での水素化分解により脱保護して、下記式（Va）：

の化合物をもたらす工程b）、
- 前記の式（Va）の化合物を、式C₂₃H₄₇COCl（VIIa）と、塩基の存在下でカップリングさせる工程c）、
- 工程c）において得られた生成物の保護基PG₃及びPG₃′を脱保護して、式（Ia）の化合物をもたらす工程d）、
を含み、
ここで、LG、PG₁、PG₂、PG₃、及びPG₃′は、式（I）において上で定義したとおりである。

本発明はまた、下記式（Ia）：

の化合物を、下記式（IIIa）：

の化合物をもたらす工程a）、
- その式（IVa）の化合物の保護基PG₁、PG₂、PG₃、及びPG₃′を脱保護、好ましくは金属触媒存在下での水素化分解により脱保護し、任意選択で場合によっては酸性条件下での処理を行って、下記式（VIa）：

の化合物をもたらす工程b′）、
- 式（VIa）の化合物を、式C₂₃H₄₇COCl（VIIa）と、塩基の存在下でカップリングさせて式（Ia）の化合物をもたらす工程c′）、
を含み、
ここで、LG、PG₁、PG₂、PG₃、及びPG₃′は、式（I）において上で定義したとおりである。

一つの態様によれば、ルイス酸はTMSOTfである。

一つの態様によれば、金属触媒はPd(OH)₂である。

一つの態様によれば、塩基はトリエチルアミンである。

一つの態様によれば、LGはトリクロロアセトイミデート基である。

一つの態様によれば、PG₁はベンジル基（-Bn）である。

一つの態様によれば、PG₂は式-C(O)OCH₂-Phの基である。

一つの態様によれば、PG₃及びPG′₃はそれらが結合している２つの酸素原子と一緒になって、イソプロピリデンアセタール基を形成する。

一つの態様によれば、式（II）の化合物及び式（III）の化合物から式（I）の化合物を製造する方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる２つの精製工程だけを含む。

一つの態様によれば、本発明の方法は、工程a）の後、かつ工程b）又は工程b′）の前にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる第一の精製工程を含む。

一つの態様によれば、本発明の方法は、工程c′）の後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる第二の精製工程を含む。

別の態様によれば、本発明の方法は、工程d）の後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる第二の精製工程を含む。

本発明の製造方法は、下記式（Ia）：

の化合物を、下記式（IIa）：

の化合物と、下記式（IIIa）：

の化合物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる２つの精製工程だけを含む一連の反応によって製造することを可能にする。

［実施例］
［化合物（Ia）の製造方法］
１バッチの（Ia）を、臨床試験に用いるために、Good Manufacturing Practiceにしたがって調製した。合成工程の説明を以下に記す。

［化合物１の調製］
メチル6-アセトアミド-2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-ガラクトピラノシド（1）が、市販されている（Indofine Chemical Company）1,2,3,4-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-ガラクトピラノース（XII）から、７つの合成工程の後で製造された。

- 市販されている（XII）から、トシル基としてそのアルコール官能基の活性化、
- フタルイミド基によるそのトシル基の置換、
- アルコールを保護しているイソプロピリデン基の開裂、アノメリック位のメチル化、及びシリカゲル上での精製、
- フリーアミンをもたらすためのフタルイミド環の開裂、
- アルコール及びアミノ基のアセチル化、
- アセチルエステルの開裂、及び
- 化合物１をもたらすための、ヒドロキシル基のベンジル化、及びシリカゲル上での最終的な精製。

化合物（XII）から化合物１を調製する方法は、以下のスキームに記載されている。

化合物（XII）を、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンを含むジクロロメタン中でトシルクロライドによって処理して、対応するトシレートを91%収率で得る。そのトシレートを、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを含むDMSO中、フタルイミドカリウムで処理して、対応するフタルイミドを約100％の収率で得る。このフタルイミドを、メタノール中、アセチルクロライドで処理して、アルコールの脱保護と、87%の収率でのメチルグリコシドの形成を起こさせる。次に、そのフタルイミドをエタノール中にてヒドラジンで処理することによって、アミンを遊離させる。そのアミンを、無水酢酸及びピリジンの存在下で保護し、その結果得られた化合物をメタノール中にてナトリウムメチラートで処理することによってアルコールを脱保護する。このアルコール残基を次にベンジル基で保護して、化合物１を得る。

［化合物２の調製］

化合物１（1.0当量）、酢酸、及び6N塩酸を、室温にて適当なフラスコに順次入れる。その反応混合物を次に75℃に加熱し、HPLCで観察する。室温に冷やした後、ジクロロメタン、次に水を、撹拌しながら添加する。有機層のデカンテーション及び分離の後、水層をジクロロメタンで再抽出する。有機層を貯めておき、減圧下、40℃にて濃縮して、茶色の油状生成物として粗製化合物２を得て、これを次の操作において直接用いる。

［化合物３の調製］

上記オイル２をジクロロメタンに溶かし、トリクロロアセトニトリル（10.0当量）及び炭酸カリウム（5.0当量）を室温にて順次添加する。その反応混合物を室温で少なくとも12時間撹拌し、次にセライト上でろ過する。ろ液を減圧下で40℃にて濃縮して、茶色のオイルとして粗製化合物３を得て、これを次の操作において直接用いる。

［化合物４の調製］
市販されている（Tokyo Chemical Industry Co.）ファイトスフィンゴシン（XIVa）：

から、以下の４つの合成工程の後、(2S, 3R, 4R)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,4-ジ-O-イソプロピリデン-1,3,4-オクタデカントリオール（４）を製造した。
- 市販されている（XIVa）から出発して、カルボキシベンジル基としてそのアミノ官能基を保護、
- その一級アルコールをシリル化エステルとして保護、
- 両方の二級アルコールをイソプロピリデン基として保護、
- 化合物４をもたらすための、そのシリル化エステルの開裂と、シリカゲル上での最後の精製。

化合物（XIVa）から化合物４を調製する方法は、以下のスキームに記載されている。

ファイトスフィンゴシン（XIVa）を、炭酸水素ナトリウムとともに水及びアセトン中でベンジルオキシクロライドと反応させて、対応するベンジルカルバメートを92％の収率で得る。その一級アルコールを、イミダゾールを含むジクロロメタン中でTBDMSClとの反応によって保護して、対応するシリルエーテルを94％の収率で得る。その二級アルコールを、トシル酸を用いる2,2-ジメトキシプロパンとの反応によって保護して、対応するアセトニドを92％の収率で得る。そのシリルエーテル保護基を、THF中においてフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって除去して、アルコール４を84％の収率で得る。

［化合物５の調製］

窒素下で、粗製化合物３（1.3当量）、THF、化合物４（1.0当量）、及びジエチルエーテルを、室温で、適切なフラスコに順次入れる。活性化した4Aモレキュラーシーブス（化合物３に対して1.5当量w/w）を添加する。その反応混合物を窒素下で室温において少なくとも１時間撹拌し、次に-20℃に冷やす。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.6当量）を滴下して添加し、反応混合物を少なくとも１時間、-20℃で撹拌し、次にトリエチルアミン（2.0当量）の添加によって失活させる。得られた懸濁液をゆっくり室温に達するようにさせておき、次にセライト上でろ過した。ろ液を減圧下、40℃で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、水で洗い、再度、減圧下、40℃で濃縮して、粗製化合物５を茶色のオイルとして得る。
この化合物をジクロロメタンに溶かし、シリカゲル上への固体の堆積を行う。生成物を次に、溶出のためにシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（9/1から6/4、v/v）を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物５を含む画分を減圧下、40℃で濃縮した後、化合物５を淡黄色固体として得る。

［化合物６の調製］

化合物５（1.0当量）、ジクロロメタン、メタノール、及び活性炭上20%水酸化パラジウム(50%ウェット)(0.5当量w/w)を、適当な反応器に順次入れた。この反応混合物を窒素でパージし、次に、反応が完結するまで（これはHPLCによって観察する）室温において水素雰囲気下（1バール）に置く。触媒を除去するためのセライト上でのろ過の後、ろ液を減圧下、25℃で濃縮し、白色固体を得る。
この白色固体（1.0当量）に、ジクロロメタンとメタノールを、適切なフラスコ中で添加する。イソプロパノール中の5N塩酸（5.0当量）を添加し、反応混合物を撹拌下で40℃に15分加熱し、次に、減圧下で濃縮する。加水分解の程度をHPLCによって測定する。乾燥後、化合物６を黄色固体として得る。

［化合物７の調製］

リグノセリン酸（1.0当量、市販されている）、トルエン、及び塩化チオニル（5.0当量）を、室温において適切なフラスコに続けて入れる。反応混合物を95℃に加熱し、次に減圧下、50℃で濃縮する。トルエンを用いた３回の共蒸発と乾燥の後、化合物７を淡褐色固体として得る。

［化合物（Ia）の調製］

化合物６（1.0当量）を適切なフラスコ中でTHFと混合する。トリエチルアミン（2.5当量）及び化合物７（0.9当量）を続けて室温で添加する。反応混合物を室温で少なくとも１時間撹拌し、HPLCによって観察する。ジクロロメタン及びメタノール（1:1 (v/v)）の混合物を添加し、反応混合物を40℃にて減圧下で濃縮して、粗製化合物（Ia）を得る。
粗生成物をジクロロメタン：メタノール（1:1(v/v)）に溶かし、シリカゲル上での固体堆積物を調製する。生成物を、次に、溶出のためにジクロロメタン及びメタノール（9:1から7:3（v/v））の混合物を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。
純粋な化合物（Ia）を含む画分を40℃で濃縮した後、得られた固体を最小量のメタノール：THF（9:1 (v/v)）中で温め、溶解後、熱いままろ過する。生成物を室温で沈殿させ、固体をろ過し、メタノールで洗い、35℃で乾燥させた。得られた固体をppi水で洗い、次に35℃で乾燥させる。
化合物（Ia）を次に白色固体として得る。

Claims

下記式（I）：

の化合物の製造方法であって、
下記式（II）：

の化合物を、下記式（III）：

の化合物でグリコシル化する工程a）を含み、前記工程a）が下記式（IV）：

（各式中、
- R₁は、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のC₁-C₂₀アルキル基を表し；
- R₂は、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のC₁-C₃₀アルキル基を表し；
- R₃は、置換又は非置換のC₁-C₆アルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アシル、又はベンゾイル基を表し、R₄は、H、又は置換又は非置換のC₁-C₆アルキル基を表すか；あるいは、
- R₃及びR₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になってC₂-C₆ヘテロシクロアルキル基又はC₁-C₅ヘテロアリール基を形成し；
- PG₁は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
- PG₂は、一級アミン官能基の保護基を表し；
- PG₃は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
- PG′₃は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
ここで、PG′₃は、PG₃並びにそれらが結合している２つの酸素原子及び前記酸素原子が直接結合している式（III）及び式（IV）中の２つの炭素原子と一緒になって、置換又は非置換のC₃-C₆ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
- LGは、脱離基を表し、
ここで、
「シクロアルキル」の語は、3〜6の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を指し、置換可能な任意の環原子が置換基によって置換されていてもよく、
「ヘテロシクロアルキル」の語は、1〜3のヘテロ原子及び2〜6の炭素原子を有する非芳香族5〜7員単環式の環システムを指し、そのヘテロ原子は、O、N、又はSから選択され、置換可能な任意の環原子は置換基によって置換されていてもよく、
「ヘテロアリール」の語は、1〜4のヘテロ原子及び1〜5炭素原子を有する芳香族5〜6員単環式環システムを指し、そのヘテロ原子は、O、N、又はSから選択され、置換可能ないずれかの環原子が置換基で置換されていてもよく、かつ、
「アシル」の語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はヘテロアリールカルボニル基を指し、これらのうちの任意のものはさらに置換されていてもよい。）
の化合物をもたらす製造方法。
式（I）の化合物が、式（IV）の化合物から、保護基PG₁、PG₂、PG₃、及びPG′₃の脱保護と、式R₂COCl（VII）（R₂は請求項１において定義したとおりである）の化合物とのカップリングによって得られる、請求項１に記載の製造方法。
工程a）の後に、式（IV）の化合物の保護基PG₁及びPG₂の脱保護の工程b）を含み、前記工程b）が、下記式（V）

（式中、R₁、R₃、R₄、PG₃、及びPG′₃は請求項１において定義したとおりである）
の化合物をもたらす、請求項１に記載の製造方法。
工程b）の後に、
- 式（V）の化合物を、塩基の存在下で、式R₂COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c）、及び
- 工程c）において得られた生成物の保護基PG₃及びPG′₃を脱保護する工程d）
を含み、これらの工程によって式（I）の化合物がもたらされる、請求項３に記載の製造方法。
工程a）の後に、式（IV）の化合物の保護基PG₁、PG₂、PG₃、及びPG′₃を脱保護する工程b′）を含み、
前記工程b′）が下記式（VI）：

（式中、R₁、R₃、及びR₄は、請求項１において上で定義したとおりである）
の化合物をもたらす、請求項１に記載の製造方法。
工程b′）の後に、塩基の存在下で式（VI）の化合物を式R₂COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c′）を含み、前記工程c′）が式（I）の化合物をもたらす、請求項５に記載の製造方法。
LGがトリクロロアセトイミデート基である、請求項１に記載の製造方法。
R₁が直鎖状の飽和C₁-C₂₀アルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
R₂が直鎖状の飽和C₁-C₂₀アルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
- R₃がアシル基であり；
- R₄がHである、請求項１に記載の製造方法。
保護基PG₁が、置換又は非置換のベンジル基である、請求項１に記載の製造方法。
保護基PG₂が、置換又は非置換の−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ基である、請求項１に記載の製造方法。
保護基PG₃及びPG′₃が、それらが結合している２つの酸素原子と一緒になってイソプロピリデンアセタール基を形成している、請求項１に記載の製造方法。
下記式（IV-2）、（IV-3）、（V）、及び（VI）で表される合成中間体。

（式中、R₁、R₃、R₄、PG₁、PG₂、PG₃、及びPG′₃ は、請求項１〜１３のいずれか一項において定義されたとおりである。）