CN101012254A - 一种α－半乳糖鞘糖脂的2’－OH衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种α－半乳糖鞘糖脂的2′－OH衍生物及其制备方法，制备时使3－O－苄基－4，6－O－苄叉－2－O－对甲氧基苄基对甲基苯硫苷与植物鞘氨醇在N－碘代丁二酰亚胺和催化剂的催化下合成α－半乳糖鞘糖脂中间体；然后脱除该中间体上2′位的对甲氧基苄基保护基，使裸露出的羟基衍生化引入C18的烷基、甲基、异戊烯基或α/β连接的半乳糖基；接着将叠氮基还原成氨基，然后在促进剂的作用下与脂肪酸发生酰化反应；最后使用钯制剂加氢还原，或者使用液氨－金属钠进行还原。本发明的衍生物制备方法简便，路线较短，条件易于控制，大大提高了合成效率，为药物筛选等制备出多种具有生理活性的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物及其制备方法。
背景技术
近十几年来，人们从海绵中分离得到许多的α-半乳糖鞘糖脂(α-GalGSLs)类化合物。研究表明α-GalGSLs是一类能促进免疫的分子，可以在体外选择性激活NKT细胞，从而发挥其免疫调节和抗肿瘤作用，例如已进入临床研究的KRN7000作为最简单的α-GalGSL，可以通过调节免疫系统发挥抗肿瘤作用。鞘糖脂分子的结构由糖链、脂肪酸和神经鞘氨醇的长链碱基三部分所组成，其疏水部分是由神经鞘氨醇的氨基被脂肪酸酰化而成的神经酰胺，而亲水部分的糖链与神经鞘氨醇的伯羟基相连。α-GalGSLs的结构特点是其糖链的还原端为一个半乳糖，并且通过α糖苷键与神经酰胺相连。目前对α-Gal-GSLs分子中半乳糖环上不同位置的取代基的构效关系的研究表明，半乳糖环上的2位羟基进行糖基化或其它化学修饰能使免疫促进活性消除。但是1997年从海绵中分离获得一种β-鞘糖脂Plakoside A和Plakoside B，是半乳糖环上2位羟基被异戊烯基修饰的产物，出乎意外的是它们没有显示出免疫促进活性，而是表现出较强的免疫抑制活性。为了进一步对半乳糖环上2位羟基被修饰的α-GalGSLs进行系统的构效关系研究，首先需要获得足够量的α-GalGSLs的2’-OH衍生物。但是该类衍生物天然产物的量过少，纯化、分离、鉴定都较为困难，大大限制了鞘糖脂的研究进展。化学合成是一种替代方法，目前的化学合成手段都是先合成半乳糖环上2位羟基被修饰的糖基化供体，再与鞘氨醇受体进行糖苷化反应，该方法的缺点是半乳糖环上2位羟基的不同取代基会影响糖苷化产物的构型比例不同，因而糖苷化的条件不具有通用性。因此发展一种简洁高效，具有通用性的制备α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物的方法是很有意义的。
发明内容
本发明的目的是提供一种简洁高效、具有通用性的制备α-半乳糖鞘糖脂2’-OH衍生物的方法；通过化学合成制备系列α-半乳糖鞘糖脂2’-OH衍生物，为药物筛选等提供新的具有生理活性的化合物，它能够满足现有技术的上述需求。
一种α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物，其特征是该衍生物的结构式如下：
结构式中，R1＝C1-26的烷烃；R2＝C1-14的烷烃；R3＝C18的烷基、甲基(CH3)、异戊烯基或α/β连接的半乳糖基。
上述的α-半乳糖鞘糖脂衍生物的制备方法，其特征是首先进行糖苷化反应：使供体3-O-苄基-4，6-O-苄叉-2-O-对甲氧基苄基对甲基苯硫苷与含有5-18个碳原子的植物鞘氨醇受体于-5℃-5℃在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的催化下合成α-半乳糖鞘糖脂中间体；然后在2，3-二氯-4，5-二氰基-苯醌的作用下脱除α-半乳糖鞘糖脂中间体上2’位的对甲氧基苄基保护基，使裸露出的羟基衍生化引入C18的烷基、甲基、异戊烯基或α/β连接的半乳糖基；接着在还原剂三苯基磷的作用下将叠氮基还原成氨基，然后在促进剂的作用下与含有2-27个碳原子的脂肪酸发生酰化反应；最后在有机溶剂中使用钯制剂在室温下加氢还原，或者使用液氨-金属钠进行还原，得到α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物。
本发明提供了多种α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物，制备时方法简便，路线较短，条件易于控制，大大提高了合成此类化合物的效率，为药物筛选等制备出多种具有生理活性的化合物。
具体实施方式
首先进行糖苷化反应：先将2.4mmol糖基供体3-O-苄基-4，6-O-苄叉-2-O-对甲氧基苄基对甲基苯硫苷、2.0mmol含有5-18个碳原子的植物鞘氨醇受体和新活化的4分子筛加入到63mL二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃(三者的体积比为1∶5∶1)的混合溶剂中，降温至-20℃。在氩气的保护下依次加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)3.2mmol和催化剂三氟甲磺酸银(AgOTf)0.2mmol。将反应液搅拌30分钟后置于0℃进行糖苷化反应12小时。滤掉分子筛，将滤液浓缩，浓缩后得到的残渣溶于50mL二氯甲烷中，依次用10％(重量百分比浓度，下同)的Na2S2O3水溶液，饱和食盐水洗，将二氯甲烷有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩。对残渣进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(两者的体积比为7∶1)洗脱，得无色油状物α-半乳糖鞘糖脂中间体。
然后脱除上述中间体2’位的对甲氧基苄基(PMB)保护基，裸露出的羟基进一步衍生化引入R3取代基上述的R3取代基。操作时取上述无色油状物α-半乳糖鞘糖脂中间体0.56mmol溶于15mL二氯甲烷中，加入2，3-二氯-4，5-二氰基-苯醌(DDQ)0.84mmol于0℃下反应3小时。将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液中，用二氯甲烷提取两次，每次用50mL。将二氯甲烷有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩。用石油醚-乙酸乙酯混和液(两者的体积比为5∶1)对残渣进行硅胶柱层析，洗脱得无色油状物。将所得无色油状物溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，于冰浴下依次加入0.153mmol氰化钠、0.165mmol溴代烷烃，反应2小时后将反应液浓缩，用石油醚-乙酸乙酯混和液(两者的体积比为7∶1)对残渣进行硅胶柱层析，洗脱得2’羟基引入R3取代基的无色油状物。
接着在还原剂的作用下将叠氮基还原成氨基后，在促进剂的作用下通过酰化反应引入带R1取代基的脂肪酸。操作时将上述无色油状物0.077mmol溶于1mL四氢呋喃和0.1mL水中，加入还原剂三苯基膦0.154mmo，反应在45℃密闭进行6小时。将反应液浓缩，将所得残渣溶于二氯甲烷5mL，于0℃加入0.085mmol脂肪酸(R1COOH)、0.10mmol二异丙基乙基胺(DIPEA)、0.092mmol1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和0.092mmol 1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC·HCl)进行酰化反应。反应进行12小时后减压浓缩。对残渣进行硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯混和溶剂(两者的体积之比为7∶1)洗脱得无色油状物。
最后使用钯制剂在室温下加氢还原去除保护基：将上述酰化无色油状物0.036mmol溶于1mL甲醇和3mL乙酸乙酯中，加入催化剂12mg Pd(OH)2-C。反应器中用气球充满氢气，反应3小时。将反应液过滤，将滤液浓缩得白色固体，即为本发明的α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物。
本发明中所述的供体3-O-苄基-4，6-O-苄叉-2-O-对甲氧基苄基对甲基苯硫苷与植物鞘氨醇受体发生糖苷化反应的温度范围为-5℃-5℃；所述受体是含有5-18个碳原子的植物鞘氨醇受体(2S，3S，4R)-2-叠氮基-3，4-二-O-苄基-烷基三醇；所述催化剂为三氟甲磺酸银(AgOTf)、三氟甲磺酸(TfOH)或三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)；所述糖基供体、植物鞘氨醇受体、促进剂和催化剂的摩尔比依次是1∶1.0-1.5∶1.5-2.0∶0.05-0.15。所述的酰化反应中的脂肪酸为R1COOH，R1为为含有1-26个碳原子的烷烃，促进剂为1-羟基苯并三氮唑或1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐。所述的去除保护基加氢还原的钯制剂为钯-碳或氢氧化钯，反应的氢气压力为0.5-2.0个大气压，反应时间为10-12小时；使用液氨、金属钠进行还原的温度为-70℃--85℃，反应时间为0.5-2.0小时。
上述反应过程可用下述反应流程进行表示。
由上述反应得到的本发明的衍生物的α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物的结构式为：
结构式中，R1＝C1-26的烷烃；R2＝C1-14的烷烃；R3＝C18的烷基、甲基(CH3)、异戊烯基或α/β连接的半乳糖基。
Claims (5)
1.一种α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物，其特征是该衍生物的结构式如下：
结构式中，R1＝C1-26的烷烃；R2＝C1-14的烷烃；R3＝C18的烷基、甲基、异戊烯基或α/β连接的半乳糖基。
2.权利要求1所述的α-半乳糖鞘糖脂2’-OH衍生物的制备方法，其特征是首先进行糖苷化反应：使供体3-O-苄基-4，6-O-苄叉-2-O-对甲氧基苄基对甲基苯硫苷与含有5-18个碳原子的植物鞘氨醇受体于-5℃-5℃在N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的催化下合成α-半乳糖鞘糖脂中间体；然后在2，3-二氯-4，5-二氰基-苯醌的作用下脱除α-半乳糖鞘糖脂中间体上2’位的对甲氧基苄基保护基，使裸露出的羟基衍生化引入C18的烷基、甲基、异戊烯基或α/β连接的半乳糖基；接着在还原剂三苯基磷的作用下将叠氮基还原成氨基，然后在促进剂的作用下与含有2-27个碳原子的脂肪酸发生酰化反应；最后在有机溶剂中使用钯制剂在室温下加氢还原，或者使用液氨-金属钠进行还原，得到α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物。
3、如权利要求2所述的α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物的制备方法，其特征是所述的糖苷化反应中所用的催化剂为三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸或三甲基硅三氟甲磺酸酯；所述的3-O-苄基-4，6-O-苄叉-2-O-对甲氧基苄基对甲基苯硫苷、植物鞘氨醇、N-碘代丁二酰亚胺和催化剂的摩尔比是1∶1.0-1.5∶1.5-2.0∶0.05-0.15。
4、如权利要求2所述的α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物的制备方法，其特征是所述的促进剂为1-羟基苯并三氮唑或1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐。
5、如权利要求2所述的α-半乳糖鞘糖脂的2’-OH衍生物的制备方法，其特征是所述的钯制剂为钯-碳或氢氧化钯，所述的加氢还原的氢气压力为0.5-2.0个大气压，反应时间为10-12个小时；所述的使用液氨-金属钠进行的的还原反应的温度为-70℃--85℃，反应时间为0.5-2.0小时。
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