BR112015009720B1 - Método para a preparação de um composto de fórmula (i) e intermediários de síntese - Google Patents

Método para a preparação de um composto de fórmula (i) e intermediários de síntese Download PDF

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Abstract

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I) E INTERMEDIÁRIOS DE SÍNTES. A presente invenção se refere a um método para a preparação de um composto de Fórmula (I), que compreende uma etapa (a) de glicosilação de um composto de Fórmula (lI) com um composto de Fórmula (Ill).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a um método para a preparação de uma classe de ceramidas de α-galactosila de 6”-desoxi-6- amino.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os interesses em relação aos compostos de ceramidas de α-galactosila (também denominados compostos de α-GCs) são bem explicados na publicação WO 2007/118234, inter aliae., descobriu-se que os compostos de α-GCs estimulam, de maneira eficaz, as células T matadoras naturais (natural killer) (NKT), in vitro e in vivo. As NKT são implicadas na repressão da autoimunidade e rejeição de enxerto, promoção de resistência aos patógenos, e promoção da imunidade do tumor.
[003] Uma molécula de glicolipídeo natural, denominada KRN7000, é conhecida por estimular as células NKT quando carregadas em tetrâmeros CD1d. No entanto, os fornecimentos de KRN7000, que é derivado a partir de uma esponja marinha, são limitados e este glicolipídeo apresenta solubilidade relativamente fraca nos solventes aquosos ou orgânicos.
[004] Por conseguinte, um método para a preparação de um composto α-GC modificado ((15Z)-N-[(1S,2S,3R)-1-[[[6-(acetilamino)-6- deoxi-α-D-galactopiranosil]oxi]metil]-2,3-diidroxiheptadecil]-15- tetracosenamida), também denominado PBS-57, foi desenvolvido (síntese descrita na publicação WO 2007/118234).
[005] Dito método envolve o acoplamento de um derivado de flúor- açúcar (A), com uma porção de fitoesfingosina (B) que compreende uma cadeia secundária de acila insaturada, conforme representada no Esquema seguinte:
Figure img0001
[006] No entanto, o método, de acordo com a publicação WO 2007/118234 apresenta diversos inconvenientes e podem ser difíceis de implementar à escala industrial. Na verdade, ele envolve a utilização de reagentes tóxicos, perigosos e/ou dispendiosos, tais como o AgClO4, SnCl2,PPh3, DIAD (azodicarboxilato de diisopropila), DAST (trifluoreto de dietilaminoenxofre), ácido fluorídrico, DCC (N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida), e sódio. Além disso, pelo menos, 11 etapas de purificação através da cromatografia em coluna de sílica-gel são necessárias para fornecer o produto final PBS-57.
[007] Estes pontos representam os principais obstáculos ao aprimoramento progressivo do processo de acordo com a publicação WO 2007/118234.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[008] Por conseguinte, existe uma necessidade de desenvolvimento de um método eficiente, flexível e menos dispendioso e seguro para a preparação dos compostos de α-GCs.
[009] Um dos objetos da presente invenção é fornecer um método para a preparação dos compostos de α-GC evitando a utilização de reagentes tóxicos, perigosos e/ou dispendiosos.
[010] Outro objeto da presente invenção é fornecer um método para a preparação dos compostos de α-GC em que o número de etapas é limitado.
[011] Outro objeto da presente invenção é fornecer um método para a preparação dos compostos de α-GC em que o número de etapas de purificação é limitado, especialmente o número de etapas de purificação de cromatografia em coluna de sílica-gel.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[012] A presente invenção se refere a um método para a preparação de um composto de Fórmula (I):
Figure img0002
que compreende uma etapa (a) de glicosilação, de preferência, na presença de um ácido de Lewis, de um composto de Fórmula (II)
Figure img0003
com um composto de Fórmula (III):
Figure img0004
dita etapa (a) fornece um composto de Fórmula (IV):
Figure img0005
em que: - R1 representa um grupo alquila C1-C20 saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; - R2 representa um grupo alquila C1-C30 saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; - R3 representa um grupo alquila C1-C6, uma cicloalquila C3-C6, uma acila C1-C6 ou um benzoil; e R4 representa um grupo H ou alquila C1-C6; ou - R3 e R4 formam em conjunto com o átomo de nitrogênio em que estão ligados, um grupo heterocicloalquila C2-C6 ou um grupo heteroarila C1-C5; - PG1 representa um grupo de proteção da função hidroxila; - PG2 representa um grupo de proteção da função amina primária; - PG3 representa um grupo de proteção da função hidroxila; - PG'3 representa um grupo de proteção da função hidroxila, opcionalmente formando, em conjunto com PG3 e o oxigênio e os átomos de carbono em que estão ligados, uma heterocicloalquila C3-C6, opcionalmente substituída; e - LG representa um grupo de saída.
[013] Os compostos, de acordo com a Fórmula (I), são derivados de ceramida de α-galactosila, que compreendem uma porção de açúcar e uma fração de lipídeos.
[014] A porção de açúcar é um fragmento do tipo galactose.
[015] O agrupamento lipídico é um fragmento do tipo ceramida.
[016] A porção de açúcar do tipo galactose e a porção de lipídeos do tipo ceramida dos compostos, de acordo com a presente invenção, estão ligadas entre si através da etapa (a) de glicosilação, por meio da formação de uma ligação glicosídica, na posição C-1 da porção de galactose.
[017] O mecanismo da etapa (a) pode ser descrito como a seguir.
[018] A reação de glicosilação da etapa (a) envolve o acoplamento, por meio da formação de uma ligação glicosídica, de um doador de glicosila, representado pelo composto de Fórmula (II), com um aceptor de glicosila, representado pelo composto de Fórmula (III).
[019] O doador de glicosila é um derivado de açúcar com um grupo de saída adequado -LG na posição C-1, também denominada posição anomérica. Este grupo de saída pode ser ativado e eliminado sob as condições de reação da etapa (a), por conseguinte, deixando um carbono anomérico electrofílico sob a forma de um íon de oxocarbênio.
[020] O termo “grupo de saída” se refere a um fragmento molecular que sai com um par de elétrons em clivagem da ligação heterolítica. De preferência, um grupo de saída -LG sai a partir do composto de Fórmula (II) em uma molécula aniônica ou neutra. Os grupos de saída, por exemplo, são os sulfonatos tais como o triflato, tosilato e mesilato, os halogenetos, tais como o iodeto, brometo, cloreto e fluoreto, os nitratos, fosfatos e imidatos, tais como o acetimidato opcionalmente substituído por átomos de halogênio.
[021] O termo “acetimidato” se refere a um grupo de Fórmula:
Figure img0006
- em que Ri, Rii e Riii, iguais ou diferentes, são selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de flúor e um grupo metila. De acordo com uma realização, Ri, Rii e Riii são idênticos e representam um átomo de cloro.
[022] De acordo com uma realização, a etapa (a) é realizada na presença de um ativador, que promove a clivagem da ligação carbono-LG e a saída do grupo de saída LG, o que resulta na formação do íon de oxocarbênio
Figure img0007
[023] De acordo com uma realização, o ativador da reação de glicosilação da etapa (a) é selecionado a partir dos ácidos de Lewis, por exemplo, a partir de TMSOTf (trifluorometanossulfonato de trimetilsilila) e BF3.Et2O.
[024] De acordo com uma realização, o ativador é o TMSOTf.
[025] De acordo com uma realização, a etapa (a) é realizada em um solvente anidro ou mistura dos solventes, por exemplo, em uma mistura de tetraidrofurano e éter de dietila.
[026] De acordo com uma realização, a etapa (a) é realizada em uma temperatura baixa, por exemplo, a partir de 0 °C a 78 °C , de preferência, a partir de 0 °C e - 20 °C. A temperatura baixa, de maneira vantajosa, limita a formação de subprodutos.
[027] De acordo com uma realização, a etapa (a) é realizada na presença de crivos moleculares ativados de 4A. Os crivos moleculares, de maneira vantajosa, permitem a captura de água.
[028] De acordo com uma realização, o ativador é adicionado a uma mistura do composto de Fórmula (II) e composto de Fórmula (III) a uma temperatura baixa, por exemplo, a partir de 0 °C a 40 °C , de preferência, à - 20 °C. A mistura resultante, em seguida, é agitada à mesma temperatura em torno de durante, pelo menos, uma hora.
[029] De acordo com uma realização, o grupo de saída LG de Fórmula (II) é um grupo de acetimidato. A utilização do grupo de acetimidato fornece diversas vantagens, incluindo a facilidade de formação e reatividade.
[030] De acordo com uma realização, o grupo de saída LG de Fórmula (II) é um grupo de tricloroacetimidato.
[031] Como compostos de Fórmula (II), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (II-1):
Figure img0008
- em que PG1, R3, e R4 são conforme definidos acima na Fórmula (II).
[032] O aceptor de glicosila é um composto que compreende um grupo de hidroxila -OH nucleofílica desprotegido que pode atacar o carbono do íon de oxocarbênio formado após a sua saída do -LG, e permite a formação de ligação glicosídica, por conseguinte, produzindo o composto de Fórmula (IV).
[033] As condições de reação da etapa (a) são tais que os grupos de proteção PG1, PG2, PG3 e PG'3 permanecem inalterados.
[034] Em relação ao PG1, o termo “grupo de proteção da função hidroxila” se refere a um grupo capaz de proteger uma função hidroxila -OH livre de reagir durante, pelo menos, uma etapa de uma síntese. Os grupos de proteção da função hidroxila, por exemplo, são a acetila (Ac), benzila (Bn), benzoil (Bz), éter de metoxietoximetila (MEM), dimetoxitritila, éter de metoximetila (MOM), metoxitritila, éter de p-metoxibenzila (PMB), éter metiltiometílico, pivaloílo (Piv), tetraidropiranilo (THP), tritila (Tr) e éter de silila, tais como a trimetilsilila (TMS), terc-butildimetilsilila (TBDMS), tri-iso- propilssililoximetila (TOM) e triisopropilsilila (TIPS).
[035] Os grupos de proteção PG1 pretendem proteger os grupos de hidroxila da porção de galactose durante a etapa (a), e, opcionalmente, durante as etapas para a preparação do composto de Fórmula (II).
[036] O grupo de proteção PG1, por exemplo, é um grupo benzila, opcionalmente substituído.
[037] De acordo com uma realização, PG1 é um grupo de Fórmula -CH2-Ph.
[038] Em geral, a desproteção destes grupos de proteção é realizada através da hidrogenólise, na presença de um catalisador de metal, por exemplo, um catalisador de paládio.
[039] Como compostos de Fórmula (II), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (II-2):
Figure img0009
- em que LG, R3 e R4 são conforme definidos acima na Fórmula (II).
[040] Como compostos de Fórmula (II-2), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (II-3):
Figure img0010
- em que R3 e R4 são coπforme defiπidos acima πa Fórmula (II).
[041] Em relação ao PG2, o termo “grupo de proteção da função da amina primária” se refere a um grupo capaz de proteger uma função de amino -NH2 livre de reagir durante, pelo menos, uma etapa de uma síntese. Os grupos de proteção da função da amina primária, por exemplo, são o carboxibenzila (Cbz), carbonila de p-metoxibenzila (Moz ou MeOZ), terc-butiloxicarbonila (BOC), 9-fluorenilmetilaxicarbonila (FMOC), acetila (Ac), benzoil (Bz), benzila (Bn), grupos carbamatos, p-metoxibenzila (PMB), 3,4-dimetoxibenzila (DMPM), p-metoxifenila (PMP), tosilo (Ts) e outros grupos de sulfonamidas (nosilo & Nps).
[042] O grupo de proteção PG2 pretende proteger o grupo amino da porção de lipídeo durante a etapa (a), e, opcionalmente, durante as etapas para a preparação do composto de Fórmula (III).
[043] O grupo de proteção PG2, por exemplo, é um grupo carboxibenzila, opcionalmente substituído.
[044] Em geral, a desproteção destes grupos de proteção é realizada em condições ácidas, na presença de um ácido, tal como o HCl, em um solvente selecionado a partir dos solventes de álcool inferiores.
[045] De acordo com uma realização, PG2 é um grupo de Fórmula -C(O)OCH2-Ph.
[046] Como compostos de Fórmula (III), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (III-1):
Figure img0011
- em que R1, PG3 e PG'3 são conforme definidos acima na Fórmula (III).
[047] Em relação ao PG3 e PG'3, o termo “grupo de proteção da função hidroxila” se refere a um grupo capaz de proteger uma função hidroxila - OH livre de reagir durante, pelo menos, uma etapa de síntese. Os exemplos de tais grupos são fornecidos acima.
[048] Os grupos de proteção PG3 e PG'3 pretendem proteger os grupos de hidroxila da porção de lipídeo durante a etapa (a), e, opcionalmente, durante as etapas para a preparação do composto de Fórmula (III), e, opcionalmente, durante a etapa de introdução do grupo R2.
[049] Os grupos de proteção PG3 e PG'3 pretendem proteger duas funções da hidroxila vicinal, formando uma porção de 1,2-diol. Este tipo de grupo diol, em geral, é protegido por meio da formação de um grupo acetal, por exemplo, um grupo acetal heterocíclico. Os exemplos de grupos de proteção de 1,2-diol, por exemplo, são o acetoneto (também denominado acetal de isopropilideno) e acetal de benzilideno.
[050] Em geral, a desproteção destes grupos de proteção é realizada em condições ácidas, na presença de um ácido, tal como o HCl, em um solvente selecionado a partir dos solventes de álcool inferiores.
[051] De acordo com uma realização, os grupos de proteção e PG3 forma PG'3 em conjunto com os dois átomos de oxigênio em que estão ligados, um grupo acetal de isopropilideno.
[052] Como compostos de Fórmula (III), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (III-2):
Figure img0012
- em que R1 e PG2 são conforme definidos acima na Fórmula (III).
[053] Como compostos de Fórmula (III-1) e de Fórmula (III-2), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (III-3):
Figure img0013
- em que R1 é conforme definido acima na Fórmula (III).
[054] De acordo com uma realização, o PG1 é o -CH2-Ph, também é denominado grupo benzila ou -Bn.
[055] Como compostos de Fórmula (IV), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (IV-1):
Figure img0014
- em que R1, R3, R4, PG2, PG3 e PG'3 são conforme definidos acima na Fórmula (IV).
[056] De acordo com uma realização, PG2 é o -C(O)OCH2-Ph, também denominado grupo carboxibenzila.
[057] Como compostos de Fórmula (IV), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (IV-2):
Figure img0015
- em que R1, R3, R4, PG1, PG3 e PG'3 são conforme definidos acima na Fórmula (IV).
[058] De acordo com uma realização, os grupos de proteção PG3 e PG'3 formam em conjunto com os dois átomos de oxigênio em que estão ligados, um grupo acetal de isopropilideno.
[059] Como compostos de Fórmula (IV), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (IV-3):
Figure img0016
- em que R1, R3, R4, PG2, PG3 e PG'3 são conforme definidos acima na Fórmula (IV).
[060] Como compostos de Fórmula (IV), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (IV-4):
Figure img0017
- em que R1, R3, R4 e PG1 são conforme definidos acima na Fórmula (IV).
[061] Como compostos de Fórmula (IV), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (IV-5):
Figure img0018
- em que R1, R3 e R4são conforme definidos acima na Fórmula (IV).
[062] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (I) é obtido a partir de um composto de Fórmula (IV), obtido através da etapa (a), por meio da desproteção dos grupos de proteção PG1, PG2, PG3 e PG'3, e o acoplamento com um composto de Fórmula R2COCl (VII), R2 sendo conforme definido na Fórmula (I).
[063] Os grupos de proteção PG1, PG2, PG3 e PG'3 podem ser desprotegidos de maneira sequencial ou simultânea.
[064] De acordo com uma realização, o PG1 e PG2 são desprotegidos simultaneamente, isto é, na mesma etapa, de preferência, no mesmo recipiente.
[065] De acordo com uma variante do método, de acordo com a presente invenção, os grupos de proteção PG1 e PG2 são desprotegidos simultaneamente a partir de um composto de Fórmula (IV), enquanto que os grupos de proteção PG3 e PG'3 permanecem inalterados.
[066] De acordo com esta variante, o método da presente invenção compreende, após a etapa (a), uma etapa (b) de desproteção dos grupos de proteção PG1 e PG2 de um composto de Fórmula (IV), de preferência, através da hidrogenólise na presença de um catalisador de metal,- dita etapa (b) fornece um composto de Fórmula (V):
Figure img0019
- em que R1, R3, R4, PG3 e PG'3 são conforme definidos acima na Fórmula (IV).
[067] Como compostos de Fórmula (V), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (V-1):
Figure img0020
- em que R1, R3 e R4 são conforme definidos acima na Fórmula (V).
[068] De acordo com uma realização, a etapa (b) é realizada na presença de H2 e um catalisador de paládio, por exemplo, o Pd(OH)2 sobre carvão.
[069] De acordo com uma realização, a etapa (b) é realizada em uma mistura de diclorometano e metanol.
[070] De acordo com uma realização, a etapa (b) é realizada à temperatura ambiente.
[071] De acordo com esta variante, o método da presente invenção compreende, após a etapa (b):- uma etapa (c) de acoplamento de um composto de Fórmula (V), obtido através da etapa (b), com um composto de Fórmula R2COCl (VII), na presença de uma base, e- uma etapa (d) de desproteção do grupo de proteção PG3 e PG'3 do produto obtido na etapa (c),- ditas etapas fornecendo um composto de Fórmula (I).
[072] De acordo com uma realização, a etapa (c) é realizada na presença de uma base orgânica, por exemplo, uma amina terciária tal como a trietilamina.
[073] De acordo com uma realização, a etapa (c) é realizada na presença de um solvente polar, tal como o tetraidrofurano.
[074] De acordo com uma realização, a etapa (c) é realizada à temperatura ambiente durante, pelo menos, uma hora.
[075] De acordo com uma realização, a etapa (c) é realizada na presença de um ácido, tal como o HCl, por exemplo, em isopropanol.
[076] A etapa (d), de preferência, é realizada na presença de uma mistura de diclorometano e metanol.
[077] De acordo com uma realização, a etapa (c) é realizada em uma temperatura compreendida a partir de 20 °C a 60 °C, de preferência, a cerca de 40 °C , de maior preferência, durante um período máximo de uma hora.
[078] De acordo com uma outra variante do método, de acordo com a presente invenção, os grupos de proteção PG1, PG2, PG3 e PG'3 são desprotegidos simultaneamente, isto é, dentro da mesma etapa, mas não necessariamente no mesmo recipiente.
[079] De acordo com esta outra variante, o método da presente invenção compreende, após a etapa (a), uma etapa (b’) de desproteção dos grupos de proteção PG1, PG2, PG3 e PG'3 de um composto de Fórmula (IV), de preferência, através da hidrogenólise na presença de um catalisador de metal, opcionalmente seguida por um tratamento em condições ácidas,- dita etapa (b’) fornece um composto de Fórmula (VI):
Figure img0021
- em que R1, R3 e R4são conforme definidos acima na Fórmula (IV).
[080] De acordo com uma realização, a etapa (b’) é realizada na presença de H2 e um catalisador de paládio, por exemplo, o Pd(OH)2 sobre carvão.
[081] De acordo com uma realização, a etapa (b’) é realizada em uma mistura de diclorometano e metanol.
[082] De acordo com uma realização, a etapa (b’) é realizada à temperatura ambiente durante, pelo menos, uma hora.
[083] De acordo com uma realização, após a hidrogenólise, a etapa (b’), opcionalmente compreende uma outra etapa de tratamento em condições ácidas, na presença de um ácido, tal como o HCl, por exemplo, em isopropanol.
[084] De acordo com uma realização, dito tratamento em condições ácidas é realizado na presença de uma mistura de diclorometano e metanol.
[085] De acordo com uma realização, dito tratamento em condições ácidas é realizado em uma temperatura compreendida a partir de 20 °C a 60 °C , de preferência, a cerca de 40 °C , durante um período máximo de uma hora.
[086] De acordo com esta outra variante, o método da presente invenção compreende, após a etapa (b’), uma etapa (c’) de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula R2COCl (VII), na presença de uma base, dita etapa (c’) e fornecendo um composto de Fórmula (I).
[087] De acordo com uma realização, a etapa (c’) é realizada na presença de uma base orgânica, por exemplo, uma amina terciária tal como a trietilamina.
[088] De acordo com uma realização, a etapa (c’) é realizada na presença de um solvente polar, tal como o tetraidrofurano.
[089] De acordo com uma realização, a etapa (c’) é realizada à temperatura ambiente durante, pelo menos, uma hora.
[090] De acordo com uma realização, R1 e R2 representam os grupos alifáticos de cadeia longa, saturados ou insaturados, contendo pelo menos, 10 átomos de carbono, opcionalmente substituídos.
[091] Na Fórmula (I) de acordo com a presente invenção, R1 representa um grupo alquila C1-C20 saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído.
[092] De acordo com uma realização, R1 é um grupo linear.
[093] De acordo com uma realização, R1 é um grupo saturado.
[094] De acordo com uma realização, R1 é um grupo não substituído.
[095] De acordo com uma realização, R1 é um grupo alquila linear saturado que compreende a partir de 1 a 20 átomos de carbono.
[096] De acordo com uma realização, R1 compreende a partir de 6 a 20 átomos de carbono.
[097] De acordo com uma realização, R1 compreende a partir de 12 a 20 átomos de carbono.
[098] De acordo com uma realização, R1 compreende 14 átomos de carbono.
[099] R1, por exemplo, é um grupo -C14H29 linear saturado.
[0100] Como compostos de Fórmula (I), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (I-1):
Figure img0022
- em que R2, R3 e R4 são conforme definidos acima na Fórmula (I).
[0101] Na Fórmula (I) de acordo com a presente invenção, R2 representa um grupo alquila C1-C30 saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído.
[0102] De acordo com uma realização, R2é um grupo linear.
[0103] De acordo com uma realização, R2é um grupo saturado.
[0104] De acordo com uma realização, R2 é um grupo não substituído.
[0105] De acordo com uma realização, o símbolo R2 representa um grupo alquila linear saturado que compreende a partir de 1 a 30 átomos de carbono.
[0106] De acordo com uma realização, R2 compreende a partir de 6 a 30 átomos de carbono.
[0107] De acordo com uma realização, R2 compreende a partir de 12 a 30 átomos de carbono.
[0108] De acordo com uma realização, R2 compreende 23 átomos de carbono.
[0109] R2, por exemplo, é um grupo -C23H47 linear saturado.
[0110] Como compostos de Fórmula (I), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (I-2):
Figure img0023
- em que R1, R3 e R4 são conforme definidos acima na Fórmula (I).
[0111] Como compostos de Fórmula (I), podem ser citados os compostos com a seguinte Fórmula (I-3):
Figure img0024
- em que R3 e R4 são conforme definidos acima na Fórmula (I).
[0112] O termo “alquila” significa um grupo hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado que pode ser linear ou ramificado contendo de 1 a 30 átomos de carbono na cadeia. O termo “ramificado” significa que um ou os grupos alquila inferior, tais como a metila, etila ou propila, estão ligados a uma cadeia alquila linear. A alquila pode ser substituída por um ou mais “substituintes de grupo alquila”, que podem ser iguais ou diferentes, e incluem, por exemplo, o halo, cicloalquila, hidróxi (OH), alcóxi, amino (NH2), carbóxi (COOH).
[0113] O termo “alcóxi” se refere a um radical -O-alquila.
[0114] O termo “cicloalquila” conforme empregado no presente inclui os grupos de hidrocarbonetos monocíclicos saturados contendo de 3 a 6 átomos de carbono, em que qualquer átomo do anel capaz de substituição pode ser substituído por um substituinte. Os exemplos de radicais cicloalquila incluem, mas não estão limitados a ciclo-hexila e ciclopentila.
[0115] O termo “halo” se refere aos átomos do grupo 17 da tabela periódica (halogêneos) e, em especial, inclui o átomo de flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0116] O termo “arila” se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto heterociclo monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, em que qualquer átomo do anel capaz de substituição pode ser substituído por um substituinte. Os exemplos de porções arila incluem, mas não estão limitados à fenila, naftila, e antracenila.
[0117] O termo “heterocicloalquila” se refere a um sistema de anel não aromático monocíclico de 5 a 7 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos e de 2 a 6 átomos de carbono, ditos heteroátomos sendo selecionados a partir de O, N, ou S (por exemplo, os átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos de N, O ou S), em que qualquer átomo do anel capaz de substituição pode ser substituído por um substituinte.
[0118] O termo “substituintes” se refere a um grupo “substituído” em um grupo alquila, arila ou heterocicloalquila em qualquer átomo de dito grupo. Os substituintes adequados incluem, sem limitação, a alquila, alquenila, alcóxi, halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, SO3H, éster, amida, arila não substituída, heteroarila não substituída, heterocicloalquila não substituída, e cicloalquila não substituída.
[0119] O termo “heteroarila” se refere a um sistema de anel monocíclico aromático de 5 a 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos e de 1 a 5 átomos de carbono, ditos heteroátomos selecionados a partir de O, N, ou S (por exemplo, os átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos de N, O, ou S), em que qualquer átomo do anel capaz de substituição pode ser substituído por um substituinte. Como heteroarila, podem ser citados a piridila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, furazanila, tetrazolila, diazinilo, triazinila, tetrazinila.
[0120] Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário proteger os grupos funcionais reativos, por exemplo, os grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática padrão, para exemplos, vide T.W. Greene e P.G.M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie em Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
[0121] Algumas reações podem ser realizadas na presença de uma base. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza da base a ser utilizada nesta reação, e qualquer base utilizada convencionalmente em reações deste tipo pode igualmente ser utilizada no presente, desde que não apresente efeito adverso sobre outras partes da molécula. Os exemplos de bases adequadas incluem: o hidróxido de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, hidretos de metais alcalinos, tais como o hidreto de sódio e hidreto de potássio; compostos de alquil-lítio, tal como o metil-lítio e butil-lítio; e os alcóxidos de metais alcalinos, tais como o metóxido de sódio e etóxido de sódio.
[0122] Em geral, as reações são realizadas em um solvente adequado. Pode ser utilizada uma variedade dos solventes, desde que não apresente efeito adverso sobre a reação ou sobre os reagentes envolvidos. Os exemplos dos solventes adequados incluem: os hidrocarbonetos, que podem ser os hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos ou cicloalifáticos, tais como o hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; as amidas, tais como a N, N- dimetilformamida; álcoois, tais como o etanol e metanol, e éteres, tais como o éter de dietila, éter de metil-terc-butila e tetraidrofurano.
[0123] As reações podem ocorrer em um amplo intervalo de temperaturas. Em geral, se acredita ser conveniente realizar a reação a uma temperatura compreendida a partir de 0 °C a 150 °C (de maior preferência, a partir de cerca da temperatura ambiente até 100 °C ). O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, especialmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. No entanto, desde que a reação seja efetuada sob as condições preferidas descritas acima, um período a partir de 3 horas a 20 horas normalmente será suficiente.
[0124] O composto, preparado dessa maneira, pode ser recuperado a partir da mistura de reação por meios convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser recuperados através da remoção por destilação do solvente a partir da mistura de reação ou, caso necessário, após a remoção por destilação do solvente da mistura de reação, derramando o resíduo em água, seguida por extração com um solvente orgânico imiscível em água e remoção por destilação do solvente a partir do extrato. Além disso, o produto, caso desejado, pode ser adicionalmente purificado através de diversas técnicas bem conhecidas, tais como a recristalização, a reprecipitação ou as diversas técnicas cromatográficas, especialmente a cromatografia em coluna ou cromatografia de camada fina preparativa.
[0125] De acordo com uma realização, nos compostos, de acordo com a presente invenção, R3 é um grupo acila, de maneira vantajosa de Fórmula -C(O)CH3, também denominado grupo acetila.
[0126] De acordo com uma realização, nos compostos, de acordo com a presente invenção, R4 é o H.
[0127] De acordo com uma realização, nos compostos, de acordo com a presente invenção, R3 e R4 formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio em que estão ligados, um grupo heteroarila C1-C5, por exemplo, um grupo piridila.
[0128] O termo “acila” se refere a um grupo alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heterocicloalquilcarbonila, ou heteroarilcarbonila, qualquer um dos quais ainda pode ser substituído, por exemplo, por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio e de alquila.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA (II)
[0129] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (II) é obtido, por meio da introdução de grupo de saída -LG, a partir de um composto de Fórmula (VIII):
Figure img0025
- em que R3, R4 e PG1 são conforme definidos na Fórmula (II).
[0130] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (II-1), em que LG é um tricloroacetimidato, é obtido a partir de um composto de Fórmula (VIII), na presença de CCl3CN e uma base, por exemplo, K2CO3, em um solvente, tal como o diclorometano. Esta etapa, de preferência, é realizada à temperatura ambiente durante, pelo menos, uma hora, de preferência durante, pelo menos, 12 horas.
[0131] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (VIII) é obtido a partir de um composto de Fórmula (IX):
Figure img0026
- por meio de uma etapa de tratamento na presença de uma solução aquosa ácida, que compreende, por exemplo, o HCl e o ácido acético, de preferência, através do aquecimento a uma temperatura compreendida a partir de 50 °C a 100 °C ,- em que R3, R4 e PG1 são conforme definidos na Fórmula (VIII).
[0132] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (IX) é obtido a partir de um composto de Fórmula (X):
Figure img0027
- por meio de uma etapa de proteção dos grupos de hidroxila livres por grupos de proteção PG1,- em que R3, R4 e PG1 são conforme definidos na Fórmula (VIII).
[0133] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (X) é obtido a partir de um composto de Fórmula (XI):
Figure img0028
- por meio de uma etapa de funcionalização do grupo amino livre por grupos R3 e R4,- em que R3 e R4 são conforme definidos na Fórmula (VIII).
[0134] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (XI) é obtido a partir de um composto de Fórmula (XII):
Figure img0029
- de acordo com o procedimento descrito por R.S. Tipson, Methods Carbohydr. Chem., 1963, 2, 246-250.
[0135] O Composto (XII) é denominado 1,2,3,4-di-O-isopropilideno- D-α-galactopiranose, e está comercialmente disponível, especialmente de Indofine Chemical Company.
[0136] O Composto (XI) pode ser obtido a partir do composto (XII) de acordo com o seguinte procedimento. O Composto (XII) é tratado com o cloreto de tosilo em diclorometano com a piridina de trietilamina e dimetilamino para fornecer o tosilato correspondente em 91% de rendimento. O tosilato é tratado com a ftalimida de potássio em DMSO com o iodeto de tetrabutilamônio para fornecer a ftalimida correspondente em cerca de 100% de rendimento. A ftalimida é tratada com o cloreto de acetila em metanol, para provocar a desproteção dos álcoois e formação do glicósido de metila em 87% de rendimento. A amina (XI), em seguida, é liberada através do tratamento da ftalimida com a hidrazina em etanol.
[0137] A preparação dos compostos de Fórmula (IX) a partir do composto de Fórmula (XII) também pode ser adaptada a partir do método descrito em Zhou, X.T.; Forestier, C.; Goff, R. D.; Li, C.; Teyton, L.; Bendelac, A.; Savage, P. B. Org. Lett. 2002, 4, 1267-1270.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA (III)
[0138] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (III) é obtido a partir de um composto de Fórmula (XIII):
Figure img0030
- por meio de uma etapa de proteção dos dois grupos de hidroxila vicinais por grupos de proteção PG3 e PG'3,- em que R1, PG2, PG3 e PG'3 são conforme definidos na Fórmula (III).
[0139] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (XIII) é obtido a partir de um composto de Fórmula (XIV) de Fórmula:
Figure img0031
- por meio de uma etapa de proteção do grupo amino livre por grupode proteção PG2,- em que R1 e PG2 são conforme definidos na Fórmula (XIII).
[0140] De acordo com uma realização, o composto de Fórmula (XIV) é de Fórmula (XlVa):
Figure img0032
[0141] O composto (XlVa) é denominado fitoesfingosina, e está comercialmente disponível, especialmente de Tokyo Chemical Industry Co.
[0142] A preparação de um composto de Fórmula (III) a partir de um composto de Fórmula (XIV) pode ser adaptada a partir de dito método em Zhou, X.T.; Forestier, C.; Goff, R. D.; Li, C.; Teyton, L.; Bendelac, A.; Savage, P. B. Org. Lett. 2002, 4, 1.267-1.270.
[0143] De acordo com uma realização, o composto R2COCl (VII) é obtido a partir de um composto de Fórmula R2COOH (VIIa), em que R2 é conforme descrito na Fórmula (I), por meio da transformação do grupo -COOH em um grupo -COCl.
[0144] De acordo com uma realização, esta etapa é realizada na presença de cloreto de tionilo.
[0145] De acordo com uma realização, esta etapa é realizada em um solvente, tal como o tolueno.
[0146] De acordo com uma realização, esta etapa é realizada a uma temperatura compreendida a partir de 50 °C a 100 °C , de preferência, a 95 °C.
[0147] A presente invenção também se refere a um método para a preparação de um composto de Fórmula (I):
Figure img0033
que compreende: uma etapa (a) de glicosilação, de preferência, na presença de um ácido de Lewis, de um composto de Fórmula (II):
Figure img0034
com um composto de Fórmula (III):
Figure img0035
fornecendo um composto de Fórmula (IV):
Figure img0036
uma etapa (b) de desproteção dos grupos de proteção PG1 e PG2 de dito composto de Fórmula (IV), de preferência, através da hidrogenólise na presença de um catalisador de metal, fornecendo um composto de Fórmula (V):
Figure img0037
uma etapa (c) de acoplamento de dito composto de Fórmula (V), com um composto de Fórmula R2COCl (VII), na presença de uma base, e uma etapa (d) de desproteção do grupo de proteção PG3 e PG'3 do produto obtido na etapa (c), fornecendo um composto de Fórmula (I), em que PG1, PG2, PG3, PG'3, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos acima na Fórmula (I).
[0148] A presente invenção também se refere a um método para a preparação de um composto de Fórmula (I):
Figure img0038
que compreende: uma etapa (a) de glicosilação, de preferência, na presença de um ácido de Lewis, de um composto de Fórmula (II):
Figure img0039
com um composto de Fórmula (III):
Figure img0040
fornecendo um composto de Fórmula (IV):
Figure img0041
uma etapa (b’) de desproteção dos grupos de proteção PGi, PG2, PG3 e PG'3 de dito composto de Fórmula (IV), de preferência, através da hidrogenólise na presença de um catalisador de metal, opcionalmente seguida por um tratamento em condições ácidas, fornecendo um composto de Fórmula (VI):
Figure img0042
uma etapa (c’) de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula R2COCl (VII), na presença de uma base, dita etapa (c’) e fornecendo um composto de Fórmula (I).
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (IA)
[0149] A presente invenção também se refere a um método para a preparação de um composto de Fórmula (Ia):
Figure img0043
que compreende: uma etapa (a) de glicosilação, de preferência, na presença de um ácido de Lewis, de um composto de Fórmula (IIa):
Figure img0044
com um composto de Fórmula (Illa):
Figure img0045
fornecendo um composto de Fórmula (IVa):
Figure img0046
uma etapa (b) de desproteção dos grupos de proteção PG1 e PG2 de dito composto de Fórmula (IVa), de preferência, através da hidrogenólise na presença de um catalisador de metal, fornecendo um composto de Fórmula (Va):
Figure img0047
uma etapa (c) de acoplamento de dito composto de Fórmula (Va), com um composto de Fórmula C23H47COCl (VII), na presença de uma base, e uma etapa (d) de desproteção do grupo de proteção PG3 e PG'3 do produto obtido na etapa (c), fornecendo um composto de Fórmula (Ia), em que LG, PG1, PG2, PG3 e PG'3 são conforme definidos acima na Fórmula (I).
[0150] A presente invenção também se refere a um método para a preparação de um composto de Fórmula (Ia):
Figure img0048
que compreende: uma etapa (a) de glicosilação, de preferência, na presença de um ácido de Lewis, de um composto de Fórmula (IIa):
Figure img0049
com um composto de Fórmula (Illa),
Figure img0050
fornecendo um composto de Fórmula (IVa):
Figure img0051
uma etapa (b’) de desproteção dos grupos de proteção PG1, PG2, PG3 e PG'3 de dito composto de Fórmula (IVa), de preferência, através da hidrogenólise na presença de um catalisador de metal, opcionalmente seguida por um tratamento em condições ácidas, fornecendo um composto de Fórmula (VIa):
Figure img0052
uma etapa (c’) de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula C23H47COCl (VII), na presença de uma base, dita etapa (c’) e fornecendo um composto de Fórmula (Ia), em que LG, PG1, PG2, PG3 e PG'3 são conforme definidos acima na Fórmula (I).
[0151] De acordo com uma realização, o ácido de Lewis é o TMSOTf.
[0152] De acordo com uma realização, o catalisador de metal é o Pd(OH)2.
[0153] De acordo com uma realização, a base é a trietilamina.
[0154] De acordo com uma realização, LG é um grupo de tricloroacetimidato.
[0155] De acordo com uma realização, PG1 é um grupo benzila (Bn).
[0156] De acordo com uma realização, PG2 é um grupo de Fórmula -C(O)OCH2-Ph.
[0157] De acordo com uma realização, PG3 e PG'3, em conjunto, formam com os dois átomos de oxigênio em que estão ligados, um grupo acetal de isopropilideno.
[0158] De acordo com uma realização, o método para a preparação de um composto de Fórmula (I) a partir de um composto de Fórmula (II) e um composto de Fórmula (III) apenas compreende duas etapas de purificação através da cromatografia em coluna de sílica-gel.
[0159] De acordo com uma realização, o método da presente invenção compreende uma primeira etapa de purificação através da cromatografia em coluna de sílica-gel após a etapa (a), e antes da etapa (b) ou da etapa (b’).
[0160] De acordo com uma realização, o método da presente invenção compreende uma segunda etapa de purificação através da cromatografia em coluna de sílica-gel após a etapa (c’).
[0161] De acordo com uma outra forma de realização, o método da presente invenção compreende uma segunda etapa de purificação através da cromatografia em coluna de sílica-gel após a etapa (d).
[0162] O método para a preparação da presente invenção permite a preparação de um composto de Fórmula (Ia):
Figure img0053
a partir de um composto de Fórmula (IIa):
Figure img0054
e um composto de Fórmula (Illa):
Figure img0055
através de uma sequência de reações que apenas compreende duas etapas de purificação através da cromatografia em coluna de sílica-gel.
EXEMPLOS MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (IA)
[0163] Uma batelada de (Ia) foi elaborada de acordo com as Boas Práticas de Fabricação para a utilização em ensaios clínicos. A descrição narrativa das etapas de síntese é fornecida abaixo.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (1)
[0164] O 6-acetamido-2,3,4-tri-O-benzil-a-D-galactopiranósido de metila (1) foi produzido após as 7 etapas de síntese, a partir do 1,2,3,4-di-O- isopropilideno-α-D-galactopiranose (XII) comercialmente disponível (Indofine Chemical Company):
Figure img0056
a ativação da função álcool como um grupo tosilo, a partir de (XII) comercialmente disponível, a substituição do grupo tosilo por uma porção ftalimida, a clivagem dos grupos de proteção de álcoois de isopropilideno, metilação da posição anomérica e purificação sobre gel de sílica, a clivagem do anel ftalimida para fornecer a amina livre, a acetalização dos álcoois e grupos amino, a clivagem de ésteres de acetila, e a benzilação de grupos de hidroxila e purificação final através de gel de sílica para fornecer o composto (1).
[0165]Um método para a preparação do composto (1) a partir do composto (XII) está descrito no Esquema seguinte:
Figure img0057
[0166] O composto (XII) é tratado com o cloreto de tosilo em diclorometano com a piridina de trietilamina e dimetilamino para fornecer o tosilato correspondente em 91% de rendimento. O tosilato é tratado com a ftalimida de potássio em DMSO com o iodeto de tetrabutilamônio para fornecer a ftalimida correspondente em cerca de 100% de rendimento. A ftalimida é tratada com o cloreto de acetila em metanol, para provocar a desproteção dos álcoois e formação do glicósido de metila em 87% de rendimento. A amina, em seguida, é liberada através do tratamento da ftalimida com a hidrazina em etanol. A amina é protegida na presença de anidrido acético e piridina e os álcoois são desprotegidos através do tratamento do composto resultante com o metilato de sódio em metanol. As porções de álcool, em seguida, são protegidas com os grupos benzila para se obter o composto (1). PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (2)
Figure img0058
[0167] O composto (1) (1,0 eq), ácido acético e ácido clorídrico a 6 N são adicionados sucessivamente a um frasco adequado à temperatura ambiente. A mistura de reação, em seguida, é aquecida a 75 °C e monitorada por HPLC. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, o diclorometano e, em seguida, a água são adicionados com agitação. Após a decantação e separação da camada orgânica, a fase aquosa é novamente extraída com o diclorometano. As camadas orgânicas são combinadas e concentradas sob vácuo a 40 °C para fornecer o composto (2) bruto como um produto oleoso marrom, que é utilizado diretamente na próxima operação. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (3)
Figure img0059
[0168] O óleo (2) é dissolvido em diclorometano, e a tricloroacetonitrila (10,0 eq) e o carbonato de potássio (5,0 eq) são adicionados sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante, pelo menos, 12 horas e, em seguida, filtrada sobre celite. O filtrado é concentrado sob vácuo a 40 °C para fornecer o composto (3) bruto como um óleo marrom que é utilizado diretamente na próxima operação.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (4)
[0169] O (2S, 3R, 4R)-2-benzilaxicarbonilamino-3,4-di-O-isopropil- lidene-1,3,4-octadecanetriol (4) foi produzido após as 4 etapas de síntese, a partir da fitosfingosina comercialmente disponível (Tokyo Chemical Industry Co.) (XIVa):
Figure img0060
a proteção da função de amino como um grupo carboxibenzila, a partir de (XIV A) comercialmente disponível, a proteção do álcool primário como um éster sililado, a proteção dos dois álcoois secundários como um grupo isopropilideno, a clivagem do éster sililado e purificação final através de gel de sílica para fornecer o composto (4).
[0170]Um método para a preparação do composto (4) a partir do composto (XlVa) está descrito no seguinte esquema:
Figure img0061
[0171]A fitoesfingosina (XlVa) é reagida com o benziloxiclorido em água e acetona, com o bicarbonato de sódio para fornecer a benzila correspondente em 92% de rendimento. O álcool primário é protegido através da reação com o TBDMSCI em diclorometano com o imidazol para fornecer o éter silílico correspondente em 94% de rendimento. Os álcoois secundários estão protegidos através da reação com o 2,2-dimetoxipropano com o ácido tósico para fornecer o acetonido correspondente em 92% de rendimento. O grupo de proteção éter silílico é removido através do tratamento com o florido de tetrabutilamônio em THF para produzir o álcool (4) em 84% de rendimento. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (5)
Figure img0062
[0172] Sob nitrogênio, o composto (3) bruto (1,3 eq), THF, composto (4) (1,0 eq) e éter de dietila são adicionados sucessivamente à temperatura ambiente para um frasco adequado. O crivo molecular 4A ativado (1,5 eq em p/p em relação ao composto (3)) é adicionado. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante, pelo menos, uma hora e, em seguida, resfriada até - 20 °C. O trimetilssililtrifluorometanossulfonato (0,6 eq) é adicionado gota a gota e a mistura de reação é agitada durante, pelo menos, uma hora a -20 °C, em seguida, bruscamente resfriada através da adição de trietilamina (2,0 eq). A suspensão resultante é deixada a alcançar a temperatura ambiente lentamente, em seguida, filtrada sobre Celite. O filtrado é concentrado sob vácuo a 40 °C e dissolvido em diclorometano, lavado com água e novamente concentrado sob vácuo a 40 °C para fornecer o composto (5) bruto como um óleo marrom.
[0173] Este composto é solubilizado em diclorometano e um depósito sólido em gel de silica se realizado. O produto, em seguida, é purificado através da cromatografia sobre gel de sílica, utilizando uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etila (9/1 a 6/4, v/v) para a eluição. Após a concentração sob vácuo, a 40 °C das frações que continham o produto puro 5, o composto (5) é obtido como um sólido amarelo pálido.
Figure img0063
[0174] O composto (5) (1,0 eq), diclorometano, metanol e hidróxido de paládio a 20% sobre carvão, 50% de umidade (0,5 eq em p/p) são sucessivamente adicionados a um reator adequado. A mistura de reação é purgada com o nitrogênio, em seguida, colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) à temperatura ambiente até à conclusão da reação, que é monitorada por HPLC. Após a filtração sobre celite para remover o catalisador, o filtrado é concentrado sob vácuo a 25 °C para fornecer um sólido branco.
[0175] A este sólido branco (1,0 eq), o diclorometano e o metanol são adicionados em um frasco adequado. O cloreto de hidrogênio a 5 N em isopropanol (5,0 eq) é adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob agitação a 40 °C durante 15 minutos e, em seguida, concentrada sob vácuo. A extensão da hidrólise é determinada por HPLC. Após a secagem, o composto (6) é obtido como um sólido amarelo.
Figure img0064
[0176] O ácido lignocérico (1,0 eq, comercialmente disponível), tolueno e cloreto de tionilo (5.0eq) são sucessivamente adicionados a um frasco adequado à temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a 95 °C e, em seguida, concentrada sob vácuo a 50 °C. Após três coevaporações com o tolueno e secagem, o composto (7) é obtido sob a forma de um sólido marrom claro. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (IA)
Figure img0065
[0177] O composto (6) (1,0 eq) é misturado com o THF em um frasco adequado. A trietilamina (2,5 eq) e o composto (7) (0,9 eq) são adicionadas sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante, pelo menos, uma hora e monitorada por HPLC. Uma mistura de diclorometano e metanol (1:1 (v/v)) é adicionada e a mistura de reação é concentrada sob vácuo a 40 °C para fornecer o composto bruto (Ia).
[0178] O produto bruto é solubilizado em diclorometano:metanol (1:1 (v/v)) e um depósito sólido sobre gel de sílica preparado. O produto, em seguida, é purificado através da cromatografia sobre gel de sílica, utilizando uma mistura de diclorometano e metanol (9:1 a 7:3 (v/v)) para a eluição.
[0179] Após a concentração a 40 °C das frações que continham o composto puro (Ia), o sólido resultante é aquecido em um volume mínimo de metanol:THF 9: 1 (v/v) e após a solubilização, é filtrado a quente. O produto é precipitado à temperatura ambiente e o sólido é filtrado, lavado com o metanol e secado a 35 °C. O sólido resultante é lavado com água ppi antes da secagem a 35 °C.
[0180] O composto (Ia), em seguida, é obtido como um sólido branco.

Claims (14)

1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I):
Figure img0066
caracterizado por compreender uma etapa (a) de glicosilação de um composto de Fórmula (II):
Figure img0067
com um composto de Fórmula (III):
Figure img0068
dita etapa (a) fornece um composto de Fórmula (IV):
Figure img0069
em que: - R1 representa um grupo alquila C1-C20 saturado ou insaturado, linear ou ramificado; - R2 representa um grupo alquila C1-C30 saturado ou insaturado, linear ou ramificado; R3 representa um grupo alquila C1-C6, uma cicloalquila C3-C6, uma acila C1-C6 ou um benzoil; e R4 representa H ou um grupo alquila C1-C6; ou - R3 e R4 formam em conjunto com o átomo de nitrogênio em que estão ligados, um grupo heterocicloalquila C2-C6 ou um grupo heteroarila de C1-C5; - PG1 representa um grupo de proteção da função hidroxila; - PG2 representa um grupo de proteção da função amina primária; - PG3 representa um grupo de proteção da função hidroxila; - PG'3 representa um grupo de proteção da função hidroxila; e - LG representa um grupo de saída.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto de Fórmula (I) ser obtido a partir do composto de Fórmula (IV) por meio da desproteção de grupos de proteção PG1, PG2, PG3 e PG'3, e o acoplamento com um composto de Fórmula R2COCl (VII), em que R2 é conforme definido na reivindicação 1.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, após a etapa (a), uma etapa (b) de desproteção dos grupos de proteção PG1 e PG2 do composto de Fórmula (IV), dita etapa (b) fornece um composto de Fórmula (V):
Figure img0070
em que R1, R3, R4, PG3 e PG'3 são conforme definidos na reivindicação 1.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender, após a etapa (b): - uma etapa (c) de acoplamento de um composto de Fórmula (V) com um composto de Fórmula R2COCl (VII), na presença de uma base, e - uma etapa (d) de desproteção dos grupos de proteção PG3 e PG'3 do produto obtido na etapa (c), ditas etapas fornecendo um composto de Fórmula (I).
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, após a etapa (a), uma etapa (b’) de desproteção dos grupos de proteção PG1, PG2, PG3 e PG'3 do composto de Fórmula (IV), - dita etapa (b’) fornece um composto de Fórmula (VI):
Figure img0071
em que R1, R3 e R4 são conforme definidos na reivindicação 1.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por compreender, após a etapa (b’), uma etapa (c’) de acoplamento de um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula R2COCl (VII), na presença de uma base, dita etapa (c’) fornece um composto de Fórmula (I).
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por LG ser um grupo de tricloroacetimidato.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser um grupo alquila C1-C20 saturado linear.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser um grupo alquila C1-C20 saturado linear.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R3 ser um grupo acila, de preferência, de Fórmula -C(O)CH3; R4 ser H.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo grupo de proteção PG1 ser um grupo benzila.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo grupo de proteção PG2 ser um grupo carboxibenzila.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos grupos de proteção PG3 e PG'3, formarem em conjunto com os dois átomos de oxigênio em que estão ligados, um grupo acetal de isopropilideno.
14. INTERMEDIÁRIOS DE SÍNTESE, caracterizados por seremde Fórmulas (IV-2), (IV-3), (V) e (VI):
Figure img0072
em que os grupos R1, R3, R4, PG1, PG2, PG3, PG'3 e LG são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
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