PL187648B1 - Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydynyInfo
- Publication number
- PL187648B1 PL187648B1 PL98337006A PL33700698A PL187648B1 PL 187648 B1 PL187648 B1 PL 187648B1 PL 98337006 A PL98337006 A PL 98337006A PL 33700698 A PL33700698 A PL 33700698A PL 187648 B1 PL187648 B1 PL 187648B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carried out
- formula
- substituted
- reduction
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims abstract description 9
- -1 tri-substituted phenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001619 alkaline earth metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXWNLVUZBUKHRX-HCWSKCQFSA-N 1-[(2S,3R,4S,5S)-2-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(iodomethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound IC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@](O1)(N1C(=O)NC(=O)C=C1)F)O)O VXWNLVUZBUKHRX-HCWSKCQFSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- LHTMLCXJMYPWGR-NPDIDSPYSA-N 5-fluoro-1-[(4r,6r)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound N1([C@@H]2O[C@H](CO)C3OC(OC32)(C)C)C=C(F)C(=O)NC1=O LHTMLCXJMYPWGR-NPDIDSPYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 abstract 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 abstract 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KTXQKYNSEWRSDM-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(iodomethyl)oxolan-2-yl]-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@H](CI)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 KTXQKYNSEWRSDM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical class CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVHJWGFOGUKLQQ-UHFFFAOYSA-L C.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound C.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PVHJWGFOGUKLQQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- LUZSPGQEISANPO-UHFFFAOYSA-N butyltin Chemical compound CCCC[Sn] LUZSPGQEISANPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N ethyl iso-butyl ketone Natural products CCC(=O)CC(C)C DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- AESFJDICLJFXLK-UHFFFAOYSA-N iodomethane;triphenyl phosphite Chemical compound IC.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 AESFJDICLJFXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 5'-deoksy-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze I znamienny tym, ze obejmuje (a) reakcje 2',3'-O-izopropylideno-5-fluorourydyny o ogólnym wzorze II z pochodna funkcyjna kwa- su sulfonowego o wzorze III w którym R oznacza grupe (C1-C4 ) alkilowa, trifluorometylowa, niepodstawiona, mono-, di- lub tri- podstawiona grupe fenylowa, (b) reakcje tak wytworzonej pochodnej 5’ -sulfonyloksylowej o wzorze IV, w którym R oznacza grupe (C1 -C4 )alkilowa, trifluorometylowa, niepodstawiona, mono-, di- lub tri-podstawiona grupe fenylowa, z jod- kiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, (c) hydrolize tak otrzymanej 5'-deoksy-5'-jodo-2’,3’ -O-izopropylideno-5-fluorourydyny o wzorze V otrzymanym w srodowisku kwasnym oraz (d) redukcje 5'-deoksy-5'-jodo-fluorourydyny o wzorze VI wodorem lub donorem wodoru. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny
Przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 5'-deoksy-5-fluorourydyny, jak również nowych produktów przejściowych użytecznych w tym sposobie.
5'-deoksy-5-fluorourydyna jest dobrze znanym środkiem cytostatycznym, który w niniejszym międzynarodowym opisie patentowym będzie określany jako doksyflurydyna.
Doksyflurydynę o wzorze I
opisano w patencie USA nr 4,071,680, w którym ujawniono wieloetapową syntezę, która rozpoczyna się od 5-fluorourydyny i obejmuje usunięcie grupy 5'-hydroksylowej, przy użyciu odpowiedniej 5'-podstawionej jodem. Według tego patentu, zastąpienie grupy 5'-hydroksylowej atomem jodu prowadzi się przy użyciu metylojodku trifenylofosforynu jako chemicznego czynnika jodującego, który wymaga szczególnej ostrożności z powodu toksyczności reagenta związanej z obecnością produktów ubocznych w reakcji.
W opisie patentowym nr EP 21,231 ujawniono wytwarzanie doksyfluorydyny przez usunięcie grup acylowych z odpowiednich 2',3'-diestrów kwasu karboksylowego, w szczególności z odpowiedniego 2'-3'-dioctanu. Jednakże, synteza substancji odwyjściowej wymaga zastąpienia grupy hydroksylowej atomem bromu i przekształcenia pochodnej bromowej w odpowiedni związek deoksy na drodze katalitycznego uwodornienia. Również w takim przypadku, bromowanie przeprowadza się stosując związek fosforu, a mianowicie brom w obecności dużej ilości trifenylofosfiny.
Zgodnie z publikacją S. Aymera i P.V. Danenberg (J. Med. Chem. 1982, 25, 999), 5’-deoksy-5'-jodo-2',3'-O-izoprolideno-5-fluorourydynę wytwarza się sposobem według Cook'a i in. (J. Med. Chem. 1979, 22, 1330), zgodnym z ujawnieniem w patencie USA nr 4,071,680. W tej samej publikacji ujawniono przekształcenie 5'-deoksy-5'-O-mesyloksy2',3'-O-izopropylideno-5-fluorourydyny w 5'-bromo-5'-deoksy-2',3'-O-izopropylideno-5-fluorourydynę przy użyciu bromku litu, jednakże nie ujawniono dalszej konwersji.
Z drugiej strony, w powoływanym powyżej opisie EP 21,231 zastąpienie atomu bromu atomem wodoru prowadzi się na drodze katalitycznego uwodornienia, z zastosowaniem silnego związku, to znaczy w obecności wodorotlenku potasu, na podłożu, które nie zawiera reszty uracylowej, która jest wprowadzana po wytworzeniu deoksycukru w obecności silnej zasady nieorganicznej.
Obecnie stwierdzono, że jest możliwe zastąpienie grupy hydroksylowej 2',3'-izopropylideno-5-fluorourydyny atomem jodku na drodze zastosowania prostego jodku sodu, w nieobecności związku fosforu, jeżeli wspomniana grupa hydroksylowa jest uprzednio aktywowana jako ester sulfonowy.
187 648
Stwierdzono również, że atom jodu 5'-deoksy-5.'-jodo-2',3'-O-izopropylideno-5-fluorourydyny można zastąpić atomem wodoru na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu silnych zasad, uzyskując w ten sposób odpowiedni związek 5-'deoksy z wysokimi wydajnościami. To samo zastąpienie można prowadzić stosując inne donory wodoru, takie jak cykloheksen, cykloheksadien lub wodorek, na przykład wodorek tributylocyny.
Tak więc, celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania 5,-deoksy-5-fluorourydyny, który obejmuje
a) reakcję 2',3'-O-izopropylideno-5ffluororydyny o ogólnym wzorze II
z pochodną funkcyjną kwasu sulfonowego o wzorze III R—SO3H w którym R oznacza grupę (C1-C4)alkilową, triifuorometylową, niepodstawioną, mono-, di- lub tri-podstawioną grupę fenylową, (b) reakcję pochopnej 5'-sulfonyloksylowej otrzymanej w podany wyżej syżsób o wzorze IV
w którym R oznacza grupę (C1-C4) alkilową, trifluorometylową, żieyodtaαwinżą, mono-, di- lub tri-pydstapaoną grupę fenylową, z jodkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, (c) hydrolizę tak otrzO''manej 5'-dooksds5'-jodo-2'.3'-0-izopr-)pnlideno-5sίżnorourndyuy o wzorze V
187 648 w środowisku kwaśnym oraz (d) redukcję 5'-deoksy-5'-jodo-fluorourydyny o wzorze VI
wodorem lub donorem wodoru.
We wzorze III R korzystnie oznacza grupę metylową, etylową, n-butylową, trifluorometylową, fenylową mono-podstawioną grupą fenylowrą to jest podstawioną grupą metylową grupą metoksylową, nitrową lub atomem chlorowca, di-podstawioną grupą fenylową to jest podstawioną dwoma grupami metylowymi albo tri-podstawioną grupą fenylową to jest podstawioną trzema grupami metylowymi, a zwłaszcza 2,4,6-tri-podstawioną grupę fenylową.
Jako funkcyjną, pochodną kwasu sulfonowego korzystnie stosuje się chlorek, bezwodnik lub mieszany bezwodnik. Chlorki metanosulfonylowy, benzenosulfonylowy, p-toluenosulfonylowy, trifluorometiaiosulfonylowy oraz 2,4,6-trimetyłofenylosulfonylowy są korzystnie stosowane jako śr^odki estryfikujące.
Tak więc, w etapie (a), do reakcji z 2',3'-O-izopropylideno-5-fluorouryd;yną wybiera się funkcyjną pochodną kwasu sulfonowego o wzorze III, korzystnie wybraną z grupy obejmującej związki wymienione wyżej. Korzystnie, reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego, to jest chlorowcowanego, takiego jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan lub 1,1,1-trichloroetan lub aprotonowy polarny rozpuszczalnik, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, sulfotlenek dimetylu lub acetonitryl, lub octan etylu albo aromatyczny węglowodór taki jak toluen lub ksylen, w obecności zasady, takiej jak trimetyloamina, trietyloamina, diizopropyloamina, N-etylodiizopropyloamina, pirydyna lub dimetyloaminopirydyna.
Reakcja kończy się zazwyczaj po 5-6 godzinach w temperaturze 0-40°C, i tak otrzymany związek o wzorze IV oddziela się od produktów ubocznych reakcji na drodze prostego odsączenia po działaniu wodą.
Pochodną 5-sulfonyloksylową o wzorze IV można odzyskać przez ekstrakcję przy użyciu organicznego rozpuszczalnika, a następnie zatężanie i można ją oddzielić i scharakteryzować konwencjonalnymi metodami.
Alternatywnie, stężony roztwór związku o wzorze IV można bezpośrednio stosować w etapie (b).
Etap (b) prowadzi się przez proste traktowanie związku o wzorze IV, w czystej postaci lub jako stężony roztwór uzyskany pod koniec etapu (a), z jodkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i rozpuszczalniku organicznym, takim jak keton, korzystnie aceton, keton metylowo-etylowy lub keton metylowo-izobutylowy, eter, korzystnie dioksan lub tetrahydrofuran, lub aprotonowy polarny-rozpuszczalnik, korzystnie acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub sulfotlenek dimetylu.
Reakcja kończy się po 4-6 godzinach w temperaturze 40-80°C, podobnie jak w etapie (a), a produkty uboczne reakcji usuwa się przez sączenie lub przemycie wodą. Żądany produkt końcowy, a mianowicie 5'-deoksy-5'-jodo-2'-3'-O-izopiOpylideno-5-fluoiOurydyna o wzorze V, można odzyskać przy użyciu organicznego rozpuszczalnika, korzystnie octanu etylu, a następnie przez zatężenie, i można go oddzielić konwencjonalnymi metodami. Jak w etapie (a), stężony roztwór zawierający związek o wzorze V można stosować bezpośrednio użyty w etapie (c).
Etap (c ) obejmuje hydrolizę 5'-deoksy-5'-jodo-2',3'-O-izopropylideno-5ffluorourydyny w środowisku kwaśnym, zgodnie z metodami powszechnie stosowanymi w chemii cukrów.
187 648 a bardziej konkretnie, nukleozydów. Korzystnie, hydrolizę taką prowadzi się w wodnym kwasie mrówkowym, bardziej korzystnie, w wodnym kwasie octowym lub w NTN-dimetyloformamidzie lub NŃ-dimetyloacetamid, w obecności wodnego HCl, w temperaturze 80-100°C.
Otrzymaną w ten sposób 5'-deoksy-5'-jodo-5-fluorourydyna wzorze VI wyodrębnia się przez odparowanie rozpuszczalnika związek odzyskuje się na drodze ekstrakcji z odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie octanu etylu.
Jak stwierdzono wyżej, związki uzyskane po skończeniu etapów (a) i (b) można oddzielić i scharakteryzować lub, korzystnie, można je stosować bez oddzielania, w stanie surowym, lub rozpuszczone albo zawieszone w rozpuszczalniku. Wydajności tych trzech etapów są bardzo wysokie, a mianowicie wynoszą ponad 90% wydajności teoretycznych i związek o wzorze VI odzyskuje się z wydajnościami tak wysokimi jak 83-85%, w przeliczeniu na wyjściową 2',3'-O-izopropylideno-5-fluorourydynę o wzorze II.
W etapie (d) związek o wzorze VI jest poddaje się redukcji, którą można prowadzić przez katalityczne uwodornienie lub przy użyciu cykloheksenu lub cykloheksadienu jako donorów wodoru, przykładowo w obecności Pd/C, korzystnie 5%, jako katalizatora, lub też stosując wodorek.
Redukcję prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku, przykładowo w alkoholu, takim jak metanol, etanol, propanol, izopropanol lub n-butanol lub w ich mieszaninie. Korzystnie, w mieszaninie reakcyjnej jest obecna zasada organiczna, taka jak trimetyloamina, trietyloamina, diizopropyloamina, N-etylodiizopropyloamina, pirydyna, dimetyloaminopirydyna, morfolina, N-metylomorfolina, 2-pikolina lub chinolina albo zasada nieorganiczna, taka jak wodorowęglan metalu alkalicznego, na przykład wodorowęglan sodu lub potasu.
Gdy redukcję prowadzi się przy użyciu wodoru, uwodornianie zachodzi pod ciśnieniem atmosferycznym lub 1-2 bara i w temperaturze pokojowej, w obecności 5% Pd/C.
Gdy redukcję prowadzi się w obecności donora wodoru, takiego jak cykloheksen, cykloheksadien lub wodorek, na przykład wodorek tributylocyny, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol i tym podobne, lub w mieszaninach tych rozpuszczalników z rozpuszczalnikiem aprotonowym, takim jak toluen.
Bardziej konkretnie, gdy redukcję prowadzi się stosując cykloheksen lub cykloheksadien jako donory wodoru, w temperaturze 60-90°C, jest ona zakończona po upływie 3-6 godzin.
Tak otrzymana 5'-deoksy-5-fluorourydynę oddziela się zgodnie z tradycyjnymi metodami, bardziej szczegółowo przez odsączenie katalizatora i odparowanie rozpuszczalnika. Produkt końcowy krystalizuje z mieszaniny etanol/izopropanol = 3/2 (obj./obj.).
Gdy redukcję prowadzi się przy użyciu wodorku tributylocyny, reakcja obejmuje rozpuszczenie 5'-deoksy-5'-jodo-5-fluorourydyny w alkoholu, przykładowo w metanolu, po czym do organicznego rozpuszczalnika, przykładowo toluenu, dodaje się czynnika redukującego w postaci roztworu i mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w obecności katalitycznej ilości α,α'-azoizobutyronitrylu. Redukcja kończy się po 10 godzinach i po odparowaniu rozpuszczalnika, tak otrzymaną 5'-deoksy-5-fluorourydynę odzyskuje się przy użyciu konwencjonalnych metod.
Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem wynalazku, etapy (a), (b) i (c) prowadzi się bez oddzielania produktu otrzymanego pod koniec każdego z etapów (a) i (b). Tak więc, sposób według wynalazku pozwala na wytworzenie doksyflurydyny w bardzo prosty sposób i z wysokimi wydajnościami. Ponadto, w odniesieniu do etapów (a), (b) i (c) sposób prowadzi się w jednym naczyniu reakcyjnym. Proces ten przedstawiono na schemacie, na którym R oznacza grupę (C1-C4) alkilową, trifluorometylową, niepodstawioną, mono-, di- lub tri-podstawioną grupę fenylową.
187 648
Z N
HjC CH3
Schemat
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając go.
Przykład 1
Do oziębionego do temperautury około +5°C roztworu 80 g (0,25 m) 2i,3i-O-izopropyhnekop5pflyoroyrynyky w 700 ml pirydyny, nodako 90,6 g (0,48 m) chlorku p-toluenosylfdkyly. Tak uzyskaną miesoakikę mieszano przez 5 gonzik, następnie powoli donakd 10 l wody i roztwór wo-y mieszano przez 3 gonoiky. Mieszakikę pozostawiono do onstakia w temperaturze pokojowej na 15 gonoik, następnie osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Tak więc, otrzymano 99,2 g (83%) 2i,3i-O-izdprdpylinekdp-i-Op(pp tdluekosulfdkyld)p5i-O-flydrdyrynyky w krystalicznej postaci. Temperatura topnienia 154156°C. Czystość (HPLC) = 99,89% i [a]D = +26,71° (c=1, CH3 OH).
Tak otrzymany produkt można oczyścić na drodze krystalizacji z etanolu i otrzymać biały krystaliczny proszek. Temperatura topnienia 156-158°C, czystość = 99,9-100% (HPLC).
Przykład 2
A. ^-^oksy-S'jj odo- p-fldrduuydynna
Do oziębionego do +5°C roztworu 39,2 g (0,13 m) 2i,3i-O-izopropylineuop--flyoroyrynyky w 55 ml chlorku metylenu i 159 ml (1,98 m) pirydyny nonakd 60 g (0,315 m) chlorku pptdluekdsulfokyly. Otrzymaną mieszakikę mieszano przez 5 godzin i zaobserwowano wydzielenie się drobnego osadu. Następnie do mieszaniny ndnakd 160 ml chlorku metylenu i 160 ml wody w wyniku czego temperatura wzrosła do 140°C. Fazy roonoieldko i fazę orgakiczką ekstrahowano około 90 ml 1N HCl, po czym fazę organiczną przemyto 2 x 100 ml wody. Fazę organiczną zawierającą 0,117 m 2i,3ipOpizoprdpylinekdp5i-O-(pptdluendsulfonyld)p5-Πudrourydyky (wynajkdść = 90% wydajności teoretycznej), zatężono pod próżnią i otrzymano oleistą pozostałość, którą pochłonięto w 2 x l<^0 ml acetonu. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 600 ml acetonu i do roztworu ddnako 105 g (0,70 m) jodku sodu. Mieszakikę ogrzewano przez 5 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym oziębiono, zatężono pod próżnią i tak otrzymaną pozostałość pochłonięto 2 x 80 ml w octanie etylu. Do resztkowego oleju donauo 800 ml octanu etylu i 100 ml wody. Fazy rozdzielono i fazę wodną potraktowano 2 x 80 ml octanu etylu. Zebrane fazy orgauiczke przemyto 2 x 100 ml 5% wdnuego roztworu metanowonorosiarczyuy sodu, a następnie 100 ml wody. Fazę organiczną zawierającą 0,113 m -i-deoksy-5i-jddd-2i,3ipO-izopropylinenop--fludrdurydyny (wydajność około 97% wydajności teoretycznej), oatęZouo pod próżnią do małej objętości. Do pozostałości
187 648 dodane 560 ml 80% wodnego kwasu octowego i mieszaninę ogrzewane de temperatury 95°C. Po 4 godzinach ogrzewania reakcję sprawdzone metodą HPLC (0,34 % resztkowego produktu wyjściowego). Pe oziębieniu mieszaninę zatężene ped próżnią i tak ktyzzmaya kleistą pozostałość pochłonięte w 150 ml octanu etylu. Mieszaninę pozostawiono de odstania w temperaturze 20-25°C na 15 godzin. Produkt odsączono, przemytem octanu etylu i wysuszone ped próżnią w 45°C. Otrzymane 44,5 g 5'-eekksy55'-jodo5flukrouryeynz.
Temperatura topnienia 174-175°C
Czystość (HPLC) = 99,74%
[α]ο = +8,96° (c=1, CH3 OH).
Roztwory macierzyste zatężone pod próżnią i pozostałość pochłonięto w 50 ml octanu etylu; po 15 godzinach w +5°C, otrzymano jeszcze 3,3 g produktu. Całkowita wydajność: 83% wydajności teoretycznej.
B. -,-deokóy---flrorkrrzdyya
Dr zawiesiny 20 g (0,053 m) 5,-deoksy55'5jkdk555fluookuzydyyy w mieszaninie 60 ml etanolu i 40 ml izoprop^in-lu dodane 15,2 ml (0,108 m) diizeprepyleaminy, a następnie 3 g 5% Pd/C i mieszaninę rwodkmiayo ped ciśnieniem ekkłe 1 bara przez 14 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie a następnie roztwór zatężk ped próżnią i ktzzzmαyą stalą przestałeść Syzstαlizewne z miesoayiyz otayol/iokpropαnkl = 60/40, ebj./ebj.; pe 8 godzinach produkt odsączone, przemy- tą samą mieszaniną i wysuszone w temperaturze 45 °C przez 15 godzin. Otrzymano 11,6 g (wydajność = 89% wydajności teoretycznej) 5'-eekksy-55fluorkuyydyyz
Temperatura topnienia = 187-188°C
Czystość (HPLC) = 99,75%
[a]D = +18,2° (c=0,42, H2O).
Przykład 3
Dr roztworu 40 g (0,087 m) 2',3,-O-izkpropylidoyo-5'-O5(p-toluoyksulfonzlo)-55fluorourydyny, otrzymanej jak spisano w przykładzie 1, w 1700 ml acetonu dodano 105 g jodku sodu i tak -trzymany klarowny roztwór ogrzewane de wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4-5 godzin. Następnie mieszaninę -ziębione, przesączono i przemyto acetonem. Zebrane roztwory acetonowe zatężone pod próżnią i pkzestałkść pochłonięto w 3500 ml octanu etylu. Po przemyciu 500 ml 3% wednego roztworu metαwoeorosiryczynu sodu a następnie wedą, roztwór w octanie etylu zatężono do małej objętości. Po 15 godzinach osad odsączono i wysuszono, otrzymując 33,2 g 5'-deoksy-5’5jreo52', 3'5O-izopropylieeyo55-flukrkuryeyyy w postaci białego krystalicznego proszku.
Temperatura topnienia = 199-202°C
Czystość (HPLC) = 99,9%
[a]o = -16,8° (c=0,50, CH3OH).
Przykład 4
A. 5,-deoksz-5'-jkek---flurrΌuryeyna
Zawiesinę 51 g (0,105 m) 5'-dokkóy-5'5jkeo-2',3'5O-izkpoopzliyeók55-flukrkuozeyyy w 500 ml kwasu -ct-wege i 120 ml wedy ogrzewano w temperaturze 95°C przez 90 minut. Wytworzony roztwór zatężono pod próżnią i p-zoótałość pochłeniętr w 2 l octanu etylu, pr czym zatężonr do małej objętości. Pe 15 godzinach w temperaturze pokojowej -sad odsączono, przemyt- octanem etylu i wysuszone, otrzymując 35,6 g 5'-deoSsy-5'-jkek55-flukykurydyny. Temperatura = 174,--175,50C
Czystość (HPLC) = 99,74%
[a] D = +8,96° (c=1,00, CH3 OH).
B. 5'-deoksz--5lluozourydyna
Dr roztworu 35,1 g (0,078 m) -'-deoksz-5'-joeo---fluookurydyyy i 2,93 g α,α'-azaizobutyzrnitozlu w 1100 ml metanolu d-dans reztweru 37,4 g w-dorku ^butyl-cyny w 310 ml teleunu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i otrzymany klarowny roztwór zatężenr ped próżnią, aż od półstałej pozostałości, którą dyspergowano w 900 ml eteru naftowego. Substancję stalą, odsączono i potraktowano 1200 ml wody, sole cyny oedzielrno przez odsączenie i przesącz zatężono pod próżnią. Pozestałość krystalizowryr z 500 ml g-rącego etan-lu i ktzzymayk 12,3 g 5'-eekksy55-fluozkurydyyz.
187 648
Temperatura topnienia = 188-189°C
Czystość (HPLC) = 99,91%
[a]D = +18,4° (c=0,42, H2O).
Przykład 5
Do zawiesiny 10 g (0,026 m) 5'-deoksy-5'-jodn-5-flunrourydznz' otrzymanej jak opisano w przykładzie 2, etap A, w 100 ml n-butanolu dodano 6 ml cykloheksenu (0,06 m) i 14 ml (0,1 m) trietyloaminy. W celu całkowitego rozpuszczenia mieszaninę ogrzewano do temperatury 60°C, po czym dodano 1,5 g 5% Pd/C. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 5 godzin, przesączono w tej samej temperaturze, przemywając gorącym n-butanolem i zatężono pod próżnią aż do otrzymania pozostałości, którą krystalizowano z mieszaniny 60 ml etanolu i 40 ml izopropanolu. W ten sposób otrzymano 4,5 g 5'-denkty-5-fluorourydyn. Temperatura topnienia = 188-189°C
Czystość (HPLC) = 99,87%
[a]D- 18,35° ¢=0,42, H2O).
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sspsóó wytwarzznia 5'-deoksy-5-fluorouryydyn o ooólnym vworzz I znamienny tym, że obejmuje (a);reakcję 2'.3'-O-izkpropzlidenk55-flrkrourydynz o ogólnym wzorze II z pochodną funkcyjną kwasu srlfkykweók o wzorze III R—SO3H w którym R oznacza grupę (C1-C4) alkilową, trifuorometylową, niepkeótnwikną, mono-, di- lub tri-podstawioną grupę fenylową, (b) reakrja kak nochkdhej y'-su-fonylon-ylkwer w wzowe IV w którym R oznacza grupę (Cl-C4)rlSilkwą, tżfluorometylową niepkestawieną, meno-, di- lub tri-pedstawioną grupę fenylową, z jodkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, (c) hydroEzd tak otrzymane-5'-deoksdj5'sjodo-2ree5)-izoprkoylideno-ejίyrlorfuroyr'ro o wzorze V187 648I otrzymanym w środowisku kwaśnym oraz (d) redukcję 5'-deoksy-5'-jodo-fluorourydyny o wzorze VIOFOH ÓH wodorem lub donorem wodoru.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pochodnej kwasu sulfonowego o wzorze III R oznacza grupę metylową, etylową, n-butylową, trifluorometylową, fenylową, mono- podstawioną grupą fenylową, to jest podstawioną grupą metylową, grupą metoksylową, nitrową lub atomem chlorowca, di-podstawioną grupą fenylową, to jest podstawioną dwoma grupami metylowymi albo tri-podstawioną grupą fenylową, to jest podstawioną trzema grupami metylowymi, a zwłaszcza 2, 4, 6-tri-podstawioną grupę fenylową.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a), jako funkcyjną pochodną kwasu sulfonowego o wzorze III, stosuje się chlorek, bezwodnik lub mieszany bezwodnik.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że funkcyjną pochodną kwasu o wzorze III jest chlorek metanosulfonylowy, chlorek tri fluorom etanosulfonylowy, chlorek benzenosulfonylowy, chlorek p-toluenosulfonylowy lub chlorek 2,4,6- ti^imetylo^^^r^y^^c^i^ulfl^ny^Oiw^y,'.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etapy (a), (b) i (c ) prowadzi się bez izolowania produktów otrzymanych pod koniec każdego z etapów (a) i (b).
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję w etapie (d) prowadzi się na drodze katalitycznego uwodorniania.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się pallad na węglu drzewnym.
- 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, uwodornienie katalityczne prowadzi się w obecności zasady.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się aminę drugorzędową lub trzeciorzędową.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, ze drugorzędową i trzeciorzędową aminą jest trimetyloamina, trietyloamina, diizcpropylcamina, N-etylodiizopropyloamina, pirydyna, dimetyloaminopirydyna, morfolina, N-metylomorfolina, 2-pikolina lub chinolina.
- 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się nieorganiczną zasadę, korzystnie wodorowęglan sodu lub potasu.
- 12. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się wodorek tributylocyny.187 648
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że redukcję prowadzi się w obecności ilości katalitycznej α ,α '-azoizobutyronitrylu.
- 14. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że redukcję prowadzi się przy użyciu cykloheksenu lub cykloheksadienu jako donora wodoru.
- 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że etap redukcji prowadzi się w temperaturze pomiędzy 60°C a 90°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001211A IT1291983B1 (it) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| PCT/EP1998/003171 WO1998052960A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-05-21 | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337006A1 PL337006A1 (en) | 2000-07-31 |
| PL187648B1 true PL187648B1 (pl) | 2004-08-31 |
Family
ID=11377203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98337006A PL187648B1 (pl) | 1997-05-23 | 1998-05-21 | Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0984976B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001525843A (pl) |
| KR (1) | KR100495556B1 (pl) |
| CN (1) | CN1184228C (pl) |
| AU (1) | AU733033B2 (pl) |
| BR (1) | BR9809158A (pl) |
| CA (1) | CA2292754C (pl) |
| DE (1) | DE69808457T2 (pl) |
| ES (1) | ES2184301T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0002114A3 (pl) |
| IT (1) | IT1291983B1 (pl) |
| NO (1) | NO312593B1 (pl) |
| PL (1) | PL187648B1 (pl) |
| PT (1) | PT984976E (pl) |
| RU (1) | RU2204564C2 (pl) |
| TR (1) | TR200000245T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998052960A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101054398B (zh) * | 2006-04-11 | 2012-05-30 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 2-脱氧-5-碘代-β-尿苷的合成方法 |
| CN102161686A (zh) * | 2011-02-26 | 2011-08-24 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种去氧氟尿苷的制备方法 |
| CN102344469A (zh) * | 2011-07-26 | 2012-02-08 | 江西科技师范学院 | 固体酸SO42-/γ-AL2O3催化合成1, 2, 3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的方法 |
| CN102827902B (zh) * | 2012-03-27 | 2013-12-18 | 浙江工业大学 | 一种化学-生物酶法组合制备2′-脱氧尿苷的方法 |
| CN105315318B (zh) * | 2015-11-06 | 2019-04-19 | 山东大学 | 一种α‐L‐鼠李糖苷酶在制备5-氟-2’-脱氧脲苷衍生物中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
-
1997
- 1997-05-23 IT IT97MI001211A patent/IT1291983B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-21 CA CA002292754A patent/CA2292754C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-21 DE DE69808457T patent/DE69808457T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-21 TR TR2000/00245T patent/TR200000245T2/xx unknown
- 1998-05-21 ES ES98934903T patent/ES2184301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-21 AU AU84351/98A patent/AU733033B2/en not_active Ceased
- 1998-05-21 EP EP98934903A patent/EP0984976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-21 HU HU0002114A patent/HUP0002114A3/hu unknown
- 1998-05-21 PL PL98337006A patent/PL187648B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-21 JP JP54999498A patent/JP2001525843A/ja not_active Withdrawn
- 1998-05-21 PT PT98934903T patent/PT984976E/pt unknown
- 1998-05-21 KR KR10-1999-7010872A patent/KR100495556B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-21 WO PCT/EP1998/003171 patent/WO1998052960A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-21 CN CNB988065290A patent/CN1184228C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-21 RU RU99128044/04A patent/RU2204564C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-21 BR BR9809158-1A patent/BR9809158A/pt not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-11-23 NO NO19995750A patent/NO312593B1/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0002114A1 (hu) | 2000-11-28 |
| NO995750D0 (no) | 1999-11-23 |
| WO1998052960A1 (en) | 1998-11-26 |
| EP0984976B1 (en) | 2002-10-02 |
| CA2292754A1 (en) | 1998-11-26 |
| NO312593B1 (no) | 2002-06-03 |
| CA2292754C (en) | 2006-02-07 |
| ITMI971211A0 (pl) | 1997-05-23 |
| HUP0002114A3 (en) | 2002-01-28 |
| JP2001525843A (ja) | 2001-12-11 |
| ITMI971211A1 (it) | 1998-11-23 |
| TR200000245T2 (tr) | 2000-06-21 |
| KR20010012905A (ko) | 2001-02-26 |
| CN1184228C (zh) | 2005-01-12 |
| PL337006A1 (en) | 2000-07-31 |
| DE69808457D1 (de) | 2002-11-07 |
| IT1291983B1 (it) | 1999-01-25 |
| EP0984976A1 (en) | 2000-03-15 |
| PT984976E (pt) | 2003-01-31 |
| ES2184301T3 (es) | 2003-04-01 |
| AU733033B2 (en) | 2001-05-03 |
| RU2204564C2 (ru) | 2003-05-20 |
| KR100495556B1 (ko) | 2005-06-16 |
| AU8435198A (en) | 1998-12-11 |
| BR9809158A (pt) | 2000-08-01 |
| CN1261371A (zh) | 2000-07-26 |
| NO995750L (no) | 2000-01-19 |
| DE69808457T2 (de) | 2003-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ278394B6 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| JP4593917B2 (ja) | プリンヌクレオシドを調製する方法 | |
| PL187648B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny | |
| RU2346948C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| CA2196932C (en) | Process for the glycosidation of colchicine derivatives and products o btained | |
| JPH03209393A (ja) | １‐（３‐アジド‐２，３‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐エリスロペントフラノシル）チミンおよびその関連化合物の合成方法 | |
| US6593467B2 (en) | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative | |
| CA2610283C (en) | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-diflouro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside | |
| US5212323A (en) | Process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin | |
| WO2005044832A1 (en) | Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives | |
| KR100446560B1 (ko) | 2-데옥시-ｌ-리보오스의 제조방법 | |
| US20030236397A1 (en) | Process for preparing beta-L-2'deoxy-thymidine | |
| JP3837876B2 (ja) | アジドハロゲノベンジル誘導体及び水酸基の保護方法 | |
| JPH04500677A (ja) | モノ―またはポリヒドロキシル化された分子のヒドロキシル化されたサイトを置換することによる新規なジチオカルバミン酸エステルの特殊な合成方法と、この方法によって得られた製品と、その応用 | |
| CA2513545A1 (en) | Processes for production of nucleosides | |
| JPH0154359B2 (pl) | ||
| CN103443095A (zh) | 制备齐多夫定及其中间体的方法 | |
| HU198949B (en) | Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides | |
| JPS5943480B2 (ja) | 有機ゲルマニウム化合物 | |
| JPH02279692A (ja) | ジフルオロ糖およびその製造方法 | |
| WO2009082844A1 (fr) | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine | |
| JPH09216893A (ja) | エトポシド類の製法 | |
| JPWO2006137447A1 (ja) | シュードウリジン保護体の安定結晶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070521 |