KR20010012905A - 데옥시유리딘 유도체 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 5'-데옥시-5-플루오로유리딘 제조방법은 5'-0-술포닐 유도체에서 2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 전환시키고 알카리 또는 알카리토금속 요오드화물과 반응시키고 이소프로필리덴기를 가수분해하고 5'-데옥시'5'-아이오도-5-플루오로유리딘을 환원시키는 단계로 구성된다.

Description

데옥시유리딘 유도체 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A DEOXYURIDINE DERIVATIVE}
화합물 5'-데옥시-5-플루오로유리딘은 국제 관용명이 독시플루리딘인 정균작용제이다.
화학식 1의 독시플루리딘은 미국특허 4,071,680에 발표되는데, 이것은 5-플루오로유리딘에서 시작하며 5'-아이오도 유도체를 통한 5'-히드록시기의 제거가 관련되는 다단계 합성공정이다.
상기 문헌에 따르면 요오드 원자에 의한 5'-히드록시기의 대체는 반응부산물의 존재로 인한 시약의 독성때문에 특별한 주의가 필요한 화학식 요오드화제로서 5'-트리페닐포스파이트 메토아이오다이드를 사용하여 수행된다.
EP 21,231 은 카르복실산을 갖는 2',3'-디에스테르, 특히 2',3'-디아세테이트로부터 아실기의 제거에 의한 독시플루리딘의 제조방법을 발표한다. 그러나, 출발물질의 합성시 수산기가 브롬원자로 대체되며 브롬유도체가 촉매적 수첨반응에 의해 데옥시 화합물로 전환된다. 이 경우에도 인화합물을 사용하는 브롬화반응, 즉 상당량의 트리페닐포스핀의 존재하에 브롬과 반응이 수행된다.
S. Aymera 와 P.V. Danenberg의 논문(J. Med. Chem 1982, 25, 999)에 따르면 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘이 US 4 071 680 에 대응하는 Cook 방법(J. Med. Chem, 1979, 22, 1330)에 따라 제조된다. 동일한 논문은 브롬화리튬에 의해 5'-데옥시-5'-0-메실옥시-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 5'-브롬모-5'-데옥시-2',3'-0-이소플로필리덴-5-플루오로유리딘으로 전환시키는 방법을 발표한다.
다른 한편으로는 EP 21,231에서 브롬원자를 수소원자로 대체하는 반응이 강한 조건하에서, 즉 수산화칼륨 존재하에서 우라실 성분을 함유하지 않은 기질상에 촉매적 수첨반응시켜 수행되며, 상기 우라실 성분을 강한 무기염기의 존재하에서 데옥시-슈가 제조후 도입된다.
본 발명은 데옥시유리딘 유도체의 제조방법에 관계한다. 특히 본 발명은 5'-데옥시-5-플루오로유리딘 제조공정과 이 공정에서 유용한 신규한 중간생성물에 관계한다.
히드록시기가 술폰산 에스테르로서 앞서 활성화될 경우에 인화합물 없이 요오드화 나트륨을 사용함으로써 2',3'-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘의 히드록시기가 요오드 원자로 대체될 수 있음이 발견되었다.
또한 강한 염기를 사용하지 않고도 촉매적 수첨반응에 의해 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘의 요오드 원자가 수소원자로 대체될 수 있어서 매우 양호한 수율로 5'-데옥시 화합물이 수득됨이 발견되었다. 동일한 대체반응이 시클로헥센, 시클로헥사디엔 또는 트리부틸틴 하이드라이드와 같은 수소화물과 같은 다른 수소 도너를 써서 수행될 수 있다.
따라서, 다음단계로 구성된 5'-데옥시-5-플루오로유리딘 제조방법을 제공한 것이 본 발명의 목적이다:
(a) 화학식 2의 2'-3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 화학식 3의 술폰산 유도체와 반응시키고;
R－SO3H
여기서, R은 (C1-C4)알킬, 크리플루오로메틸, 비치환형, 모노-, 디- 또는 트리- 치환형 페닐기이다.
(b) 수득된 화학식 4의 5'-술폰닐옥시 유도체를 알카리 또는 알카리토금속 요오드화물과 반응시키고,
R은 n이에서 정의된 바와 같다.
(c) 수득된 화학식 5의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 산성매체에서 가수분해하고;
(d) 수소 또는 수소도너를 써서 화학식 6의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘을 환원시키는 단계.
화학식 3에서 R은 메틸, 에틸, n-부틸, 트리플루오로메틸, 페닐; 메틸, 메톡시, 니트로기 또는 할로겐으로 단일치환된 페닐; 두 개의 메틸기로 치환된 페닐; 3개의 메틸기로 치환된(특히 2,4,6-3중 치환된)페닐이다.
술폰산의 유도체로서 염소화물, 무수물, 또는 혼성무수물이 사용된다. 메탄술포닐 클로라이트, 벤젠술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 및 2,4,6-트리메틸페닐술포닐 클로라이드가 선호되는 에스테르화제이다.
따라서, 단계 (a)에서 화학식 3의 술폰산 유도체는 2'3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘과 반응한다. 이 반응은 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 할로겐화 유기용매나 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드 또는 아세토니트릴, 또는 에틸 아세테이트와 같은 극성 비양성자성 용매나 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소에서 트리메틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, N-에틸-디이소프로필아민, 피리딘, 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
일반적으로 0 내지 40℃의 온도에서 5 내지 6시간 이후에 반응이 완결되고 수득된 화학식 4의 화합물이 물로 처리후 부산물의 여과에 의해 반응부산물로부터 분리된다.
화학식 4 의 5'-술포닐옥시 유도체는 유기용매 추출로 회수되고, 그후 농축되고 분리되어 전통적인 방법에 따라 분석된다.
혹은 화학식 4 화합물의 농축용액이 단계 (b)에 직접 사용된다.
단계 (b)는 단계 (a)에서 수득된 순수한 형태 또는 농축용액으로서 화학식 4 화합물을 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤; 디옥산 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테스; 아세토니트릴, N-N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭사이드와 같은 극성 비양성자성 용매에서 알카리 또는 알카리토금속 요오드화물로 처리함으로써 수행된다.
40 내지 80℃에서 4 내지 6시간 이후에 반응이 종결되고 단계 (a)처럼 여과와 물을 사용한 세척에 의해 반응 부산물이 제거된다. 생성물인 화학식 5의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘이 에틸아세테이트와 같은 유기용매를 써서 회수되고 이후에 농축되고 전통적인 방법에 따라 분리된다. 단계 (a)에서 처럼 화학식 5 화합물을 함유한 농축용액이 단계 (c)에 직접 사용될 수 있다.
단계 (c)는 당화학, 특히 뉴클레오사이트 화학에서 통용되는 방법에 따라 산성 매체에서 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 가수분해하는 것이다. 이러한 가수분해는 수성 포름산 또는 수성 아세트산 또는 수성 HCl 존재하에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드에서 80 내지 100℃에서 수행된다.
수득된 화학식 6의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘이 용매 증발에 의해 분리되고 에틸아세테이트와 같은 용매로 추출시켜 화합물이 회수된다.
단계 (a)와 (b)에서 수득된 화합물은 분리 및 분석되거나 분리없이 원상태 또는 용매에 용해 또는 현탁된 상태로 사용될 수 있다. 3가지 단계의 수율은 이론치의 90%이상으로 높고 화학식 6의 화합물은 화학식 2의 2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘으로 계산시 83-85%로 높은 수율이다.
단계 (d)에서 화학식 6의 화합물은 환원을 받는데, 환원반응은 촉매로서 5% Pd/C의 존재하에 수소도너로서 시클로헥센이나 시클로헥사디엔 또는 수소화물을 사용하거나 촉매적 수험반응시켜 수행된다.
환원반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올등의 알콜과 같은 유기 용매에서 수행된다. 반응 혼합물에서 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 2-피콜린 및 퀴놀린과 같은 유기염기나 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알카리금속 중탄산염과 같은 무기염기가 존재한다.
수소를 사용하여 환원반응이 수행될 때 수첨반응은 대기압 또는 1-2기압과 실온에서 5% Pd/C의 존재하에서 수행된다.
시클로헥센, 시클로헥사디엔 또는 트리부틸틴 수소화물등의 수소화물과 같은 수소도너의 존재하에서 환원이 이루어질 때 이 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올과 같은 알콜용매나 톨루엔과 같은 비양성자성 용매와 상기 용매의 혼합물에서 이루어진다.
특히, 수소도너로서 시클로헥센이나 시클로헥사디엔을 써서 60 내지 90℃에서 환원이 이루어질 때 반응은 3-6시간후 종결된다.
수득된 5'-데옥시-5-플루오로유리딘은 촉매여과 및 용매증발에 의해 분리된다. 최종 생성물은 에탄올/프로판올 = 3/2(v/v) 혼합물을 써서 결정화된다.
트리부틸틴 수소화물을 사용하여 환원이 수행될 때 반응은 메탄올과 같은 알콜에 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘을 용해시켜 이루어지며, 환원제는 톨루엔과 같은 유기용매에 혼합물로서 첨가되며 혼합물은 α,α'-아조이소부티로니트릴의 존재하에서 환류 가열된다. 1-3시간후 환원이 완결되고 용매를 증발시킨후 수득된 5'-데옥시-5-플루오로유리딘이 전통적 방식으로 회수된다.
한 구체예에 따르면 단계 (a), (b), 및 (c)는 단계 (a) 및 (b)에서 수득된 생성물을 분리하지 않고 수행된다. 따라서 본 발명의 공정은 매우 손쉽고 고수율로 독시플루리딘을 제조할 수 있게한다. 게다가, 본 공정은 단계 (a), (b), (c) 촉매에서 단일-포트(pot)기술에 따라 수행될 수 있다. 상기 공정은 반응식 1 에 도시되며, 여기서 R은 (C1-C4)알킬, 트리폴루오노메틸, 비치환형 또는 모노-, 디-, 트리-치환형 페닐이다.
실시예 1
5℃로 냉각된 700㎖ 피리딘에든 80g(0.26m) 2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘용액에 90.6g(0.48m) p-톨루엔술포닐클로라이드가 첨가된다. 수득된 화합물은 5시간 교반하고 10ℓ물이 느리게 첨가되고 수성 현탁액이 3시간동안 교반된다. 15시간 동안 실온에서 혼합물을 방치하고 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조한다. 결정형태로 99.2g(83%)의 2',3'-0-이소프로필리덴-5'-0-(p-톨루엔술포닐)-5-플루오로유리딘이 수득된다. M.p = 154-156℃, 순도(HPLC)=99.89% [α]D= +26,71°(c=1, CH3OH).
에탄올을 사용한 결정화에 의해 생성물이 정제되어 백색 결정성 분말이 생성된다. M.p = 156-158℃, 순도 = 99.9-100%(HPLC).
실시예 2
A. 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘
+5℃로 냉각된 159㎖(1.98m)피리딘 및 55㎖ 염화메틸렌에든 39.2g(0.13m) 2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘용액에 60g(0.315m)의 p-톨루엔술포닐 클로라이드가 첨가된다. 수득된 혼합물을 5시간 교반하면 침전물이 형성된다. 160㎖ 염화메틸렌과 160㎖물이 첨가되면 온도가 40℃로 상승한다. 상이 분리되고 유기상은 900㎖ NHCl을 써서 추출하고 이후에 유기상을 2 ×100㎖물로 세척한다. 0.117m의 2',3'-0-이소프로필리덴-5'-0-(p-톨루엔술포닐)-5-플루오로유리딘(수율-이론치의 90%)을 함유한 유기상을 오일 잔류물이 수득될때까지 진공하에서 농축한다. 이것은 2 ×100㎖ 아세톤으로 취한다. 오일 잔류물을 600㎖ 아세톤으로 용해하고 105g(0.70m)요오드화 나트륨을 용액에 첨가한다. 혼합물을 환류하에서 5시간 가열하고 이후에 냉각 및 진공하에서 농축하고 수득된 잔류물을 2 ×80㎖ 에틸아세테이트로 취한다. 잔류 오일을 800㎖ 에틸아세테이트와 100㎖ 물로 처리한다. 이 상을 분리하고 수성상을 2 ×80㎖ 에틸아세테이트로 처리한다. 수집된 유기상을 5% 나트륨 메타비술파이트 수용액 2 ×100㎖로 세척하고 이후에 100㎖물로 세척한다. 0.113m의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘(수율: 이론치의 97%)을 함유한 유기상이 진공하에서 농축되고 잔류물에 560㎖ 80% 수성아세트산이 첨가되고 혼합물은 95℃로 가열한다. 4시간 가열후 HPLC로 검사한다. (잔류 출발 생성물 0.34%) 냉각후 150㎖ 에틸아세테이트로 취하는 오일 잔류물이 수득될때가지 혼합물을 진공하에서 농축한다. 혼합물은 20-25℃에서 방치한다. 생성물을 여과하고 에틸아세테이트로 세척하고 45℃에서 진공하게 건조한다. 44.5g의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘이 수득된다. M.p. = 174-175℃, 순도(HPLC) = 99.74%, [α]D= +8.96°(c=1, CH3OH). 진공하에서 원액을 농축하고 잔류물을 50㎖ 에틸아세테이트로 취한다. 5℃에서 15시간후 3.3g의 생성물이 추가로 수득된다. 총수율: 이론치의 83%.
B. 5'-데옥시-5-플루오로유리딘
60㎖ 에탄올과 40㎖ 이소프로판올 혼합물에든 20g(0.053m)의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘 현탁액에 15.2㎖(0.108m) 디이소프로필아민이 첨가되고 이후에 3g의 5% Pd/C가 첨가되고 14시간동안 1바아의 압력에서 수첨반응된다. 여과에 의한 촉매제거후 고체잔류물이 수득될때까지 용액은 진공하에서 농축하고, 에탄올/이소프로판올 = 60/40 v/v 혼합물로 결정하시키고, 8시간후 생성물을 여과하고 상기 혼합물로 세척하고 15시간 45℃에서 건조한다. 따라서 11.6g(수율-이론치의 89%)의 5'-데옥시-5-플루오로유리딘이 수득된다. M.p = 187-188℃, 순도(HPLC) = 99.75%, [α]D= +18.2°(c=0.42, H2O).
실시예 3
1700㎖ 아세톤에든 실시예 1의 2',3'-0-이소프로필리덴-5'-0-(p-톨루엔술포닐)-5-플루오로유리딘 40g(0.087m)용액에 105g의 요오드화 나트륨이 첨가되고, 수득된 투명용액을 4-5시간 환류하에서 가열한다. 이후에 혼합물을 냉각, 여과 및 아세톤 세척한다. 수집된 아세톤 용액을 진공하에서 농축하고 잔류물은 3500㎖에틸아세테이트로 취한다. 3% 나트륨 메타비술파이트 수용액 500㎖와 물을 써서 세척한후 에틸아세테이트 용액이 농축된다. 15시간후 침전물을 여과하여 건조하면 백색 결정 분말로서 33.2g의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘이 생성된다. M.p = 199-202℃, 순도(HPLC) = 99.9%, [α]D= 16.8°(c=0.50, CH3OH).
실시예 4
A. 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘
500㎖ 아세트산 및 120㎖ 물에든 51g(0.105m) 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘 현탁액이 90분간 95℃에서 가열된다. 용액을 진공하에서 농축하고 2ℓ에틸아세테이트를 써서 잔류물을 회수한다. 이후에 농축하고 실온에서 15시간후 침전물을 여과하고 에틸아세테이트로 세척하고 건조하면 35.6g의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘이 생성된다. M.p = 174.5-175.5℃, 순도(HPLC) = 99.74%, [α]D= +8.96°(c=100, CH3OH).
B. 5'-데옥시-5-플루오로유리딘
1100㎖ 메탄올에든 2.93g α,α'-아조이소부티로니트릴 및 35.1g(0.078m) 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘 용액에 310㎖ 톨루엔에든 37.4g 트리부틸틴 수소화물 용액이 첨가된다. 2시간 동안 환류하에서 혼합물을 가열하고 수득된 투명용액을 진공하에 농축하고 잔류물을 900㎖ 에테르에 분산시킨다. 고체를 여과하고 1200㎖ 물로 처리한다; 주석염을 여과로 분리하고 여과물을 진공에 농축한다; 잔류물을 고온 에탄올 500㎖를 써서 결정화 하면 12.3g 5'-데옥시-5-플루오로유리진이 수득된다. M.p = 188-189℃, 순도(HPLC) = 99.91%, [α]D= +18.4°(c=0.42, H2O).
실시예 5
100㎖ n-부탄올에든 실시예 2의 단계 A에서 수득된 10g(0.026m) 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘 현탁액에 6㎖ 시클로헥센(0.06m)과 14㎖(0.1m) 트리에틸아민이 첨가된다. 혼합물을 60℃로 가열하여 완전 용해시킨후 1.5g 5% Pd/C가 첨가된다. 현탁액을 5시간 80℃로 가열하고 동일온도에서 뜨거운 n-부탄올을 써서 세척하고 진공하에 농축하고 60㎖ 에탄올과 40㎖ 이소프로판올을 써서 결정화 시키면 4.5g의 5'-데옥시-5-플루오로유리딘이 수득된다. M.p = 188-189℃, 순도(HPLC) = 99.87%, [α]D= 18.35°(c=0.42, H2O).

Claims (15)

  1. 다음단계로 구성된 5'-데옥시-5-플루오로유리딘 제조방법:
    (a) 화학식 2의 2'-3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 화학식 3의 술폰산 유도체와 반응시키고,
    여기서, R은 (C1-C4)알킬, 트리풀루오로메틸, 비치환형, 모노-, 디- 또는 트리-치환형 페닐기이다.
    R－SO3H
    (b) 수득된 화학식 4의 5'-술포닐옥시 유도체를 알카리 또는 알카리토금속 요오드화물과 반응시키고
    R 은 위에서 정의된 바와 같다.
    (c) 수득된 화학식 5의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 산성매체에서 가수분해하고;
    (d) 수소 또는 수소도너를 써서 화학식 6의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘을 환원시키는 단계
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 3의 술포산 유도체에서 R은 메틸, 에틸, n-부틸, 트리풀루오로메틸, 페닐; 메틸, 메투시, 니트로기 또는 할로겐으로 단일치환된 페닐; 두 개의 메틸기로 치환된 페닐; 3개의 메틸기로 치환된(특히 2,4,6-3중 치환된) 페닐임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 (a)에서 염화물, 무수물 또는 혼성무수물이 화학식 3의 술포산 유도체로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 3 술폰산의 유도체로서 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탈술포닐 클로라이드 및 2,4,6-트리메틸페닐술포닐 클로라이드가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 단계 (a) 및 (b) 후 수득된 생성물을 분리시키지 않고 단계 (a),(b) 및 (c)가 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 촉매적 수첨반응에 의해 단계 (d)의 환원이 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 숯상의 팔라듐이 촉매로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 촉매적 수첨반응이 염기의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 염기가 2차 또는 3차 아민임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 2차 또는 3차 아민이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 2-피콘닌 또는 퀴놀린에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 염기가 중탄산 나트륨 또는 선택됨 무기염기임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 6 항에 있어서, 환원제로서 트리부틸틴 수소화물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, α,α'-아조이소부티노니트릴의 존재하에서 환원반응이 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 6 항에 있어서, 수소 도너로서 시클로헥센 또는 시클로헥사디엔을 써서 환원반응이 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 환원단계가 60 내지 90℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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