KR100495556B1

KR100495556B1 - 데옥시유리딘 유도체 제조방법

Info

Publication number: KR100495556B1
Application number: KR10-1999-7010872A
Authority: KR
Inventors: 지오반니 코티셀리; 지우세페 데메글리오; 시몬 몬시아디니; 지안카를로 오르다니니
Original assignee: 클라리언트 파이넌스 (비브이아이)리미티드
Priority date: 1997-05-23
Filing date: 1998-05-21
Publication date: 2005-06-16
Also published as: HUP0002114A1; NO995750D0; WO1998052960A1; EP0984976B1; CA2292754A1; NO312593B1; CA2292754C; ITMI971211A0; HUP0002114A3; JP2001525843A; ITMI971211A1; TR200000245T2; KR20010012905A; CN1184228C; PL337006A1; DE69808457D1; IT1291983B1; EP0984976A1; PT984976E; ES2184301T3

Abstract

본 발명의 5'-데옥시-5-플루오로유리딘 제조방법은 상응하는 5'-0-술포닐 유도체에서 2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 전환시키는 단계, 알카리 또는 알카리토금속 요오드화물과 반응시키는 단계, 이소프로필리덴기를 가수분해하는 단계, 및 5'-데옥시'5'-아이오도-5-플루오로유리딘을 환원시키는 단계로 구성된다.

Description

데옥시유리딘 유도체 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A DEOXYURIDINE DERIVATIVE}

본 발명은 데옥시유리딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 5'-데옥시-5-플루오로유리딘과 이 공정에서 유용한 신규한 중간 생성물의 제조 공정에 관한 것이다.

화합물 5'-데옥시-5-플루오로유리딘은 국제 관용명이 독시플루리딘인 정균작용제이다.

화학식 1의 독시플루리딘은 미국특허 4,071,680에 발표되는데, 이것은 5-플루오로유리딘에서 시작하며 5'-아이오도 유도체를 통한 5'-히드록시기의 제거가 관련되는 다단계 합성공정이다.

상기 문헌에 따르면 5'-히드록시기를 요오드 원자로 대체시키는 반응은 화학적 요오드화제로서 5'-트리페닐포스파이트 메토아이오다이드를 사용하여 수행되는데, 이는 반응 부산물의 존재로 인한 시약의 독성 때문에 특별한 주의가 필요하다.

EP 21,231은 카르복실산을 이용하여 2',3'-디에스테르, 특히 2',3'-디아세테이트로부터 아실기의 제거에 의한 독시플루리딘의 제조 방법을 발표한다. 그러나, 출발물질의 합성시 수산기가 브롬 원자로 대체되며 브롬 유도체가 촉매적 수소화반응(hydrogenation)에 의해 상응하는 데옥시 화합물로 전환된다. 이 경우에도 브롬화반응은 인 화합물을 사용하여, 즉 상당량의 트리페닐포스핀의 존재 하의 브롬을 이용하여 수행된다.

S. Aymera 와 P.V. Danenberg의 논문(J. Med. Chem 1982, 25, 999)에 따르면 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘이 US 4 071 680 에 대응하는 Cook 방법(J. Med. Chem, 1979, 22, 1330)에 따라 제조된다. 동일한 논문은 브롬화리튬에 의해 5'-데옥시-5'-0-메실옥시-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 5'-브롬모-5'-데옥시-2',3'-0-이소플로필리덴-5-플루오로유리딘으로 전환시키는 방법을 발표한다.

다른 한편으로, 상기 언급된 EP 21,231에서는 브롬 원자를 수소 원자로 대체하는 반응을 강한 조건 하에서, 즉 수산화칼륨 존재 하에서 우라실 성분을 함유하지 않은 기질 상에 촉매적 수소화반응시켜 수행하며, 상기 우라실 성분을 강한 무기 염기의 존재 하에서의 데옥시-당의 제조 후 도입시킨다.

히드록시기가 술폰산 에스테르로서 미리 활성화될 경우, 인 화합물 없이 단순히 요오드화 나트륨을 사용함으로써 2',3'-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘의 히드록시기가 요오드 원자로 대체될 수 있음이 발견되었다.

또한 강한 염기를 사용하지 않고도 촉매적 수소화반응에 의해 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘의 요오드 원자가 수소 원자로 대체될 수 있어서 상응하는 5'-데옥시 화합물이 매우 양호한 수율로 수득됨이 발견되었다. 동일한 대체 반응이 시클로헥센, 시클로헥사디엔 또는 트리부틸틴 하이드라이드와 같은 하이드라이드와 같은 다른 수소 공여체를 사용하여 수행될 수 있다.

따라서, 다음단계로 구성된 5'-데옥시-5-플루오로유리딘 제조방법을 제공한 것이 본 발명의 목적이다:

(a) 하기 화학식 2의 2'-3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 하기 화학식 3의 술폰산의 작용성 유도체와 반응시키는 단계;

R－SO₃H

삭제

(b) 수득된 하기 화학식 4의 5'-술포닐옥시 유도체를 알카리 또는 알카리토금속 요오드화물과 반응시키는 단계,

삭제

(c) 수득된 하기 화학식 5의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 산성 매질에서 가수분해하는 단계; 및

삭제

(d) 하기 화학식 6의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘을 수소 또는 수소 공여체를 이용하여 환원시키는 단계로 구성된 5'-데옥시-5-플루오로유리딘 제조 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다:

R－SO₃H

여기서, R은 (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 비치환되거나, 일-, 이- 또는 삼- 치환된 페닐기이다.

삭제

화학식 3에서 R은 메틸, 에틸, n-부틸, 트리플루오로메틸, 페닐; 메틸, 메톡시, 니트로기 또는 할로겐으로 일치환된 페닐; 이치환된, 즉 두 개의 메틸기로 치환된 페닐; 삼치환된, 즉 3개의 메틸기로 치환된(특히 2,4,6-삼치환된)페닐이다.

술폰산의 작용성 유도체로서 염소화물, 무수물, 또는 혼성 무수물이 적합하게 사용된다. 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 및 2,4,6-트리메틸페닐술포닐 클로라이드가 특히 선호되는 에스테르화제이다.

따라서, 단계 (a)에서는 화학식 3의 술폰산의 작용성 유도체, 바람직하게는 본원에 정의된 것들로 구성된 군에서 선택되는 화학식 3의 술폰산의 작용성 유도체를 2'3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘과 반응시킨다. 유리하게는, 이 반응은 유기 용매 중에서, 즉 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 할로겐화 유기 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드 또는 아세토니트릴, 또는 에틸 아세테이트와 같은 극성 비양성자성 용매, 또는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 중에서 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-에틸-디이소프로필아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 수행된다.

일반적으로 반응은 0 내지 40℃의 온도에서 5 내지 6시간 후에 완결되고, 수득된 화학식 4의 화합물을 물로 처리한 후 부산물을 여과하여 반응 부산물로부터 분리시킨다.

화학식 4 의 5'-술포닐옥시 유도체를 유기 용매 추출로 회수하고, 그런 다음, 농축하고 분리하여 통상적인 방법에 따라 분석한다.

다르게는, 화학식 4의 화합물의 농축 용액을 단계 (b)에 직접 사용한다.

단계 (b)는 단계 (a)에서 수득된 순수한 형태 또는 농축 용액으로서 화학식 4의 화합물을 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤; 디옥산 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르; 아세토니트릴, N-N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭사이드와 같은 극성 비양성자성 용매와 같은 유기 용매 중에서 알카리 또는 알카리토금속 요오드화물로 처리함으로써 수행된다.

40 내지 80℃에서 4 내지 6시간 후에 반응을 종결시키고 단계 (a)에서처럼 여과하고, 물을 사용한 세척에 의해 반응 부산물을 제거한다. 예상되는 최종 생성물 즉, 화학식 5의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 에틸아세테이트와 같은 유기 용매를 이용하여 회수하고, 그런 다음 농축하고 통상적인 방법에 따라 분리시킨다. 단계 (a)에서처럼 화학식 5의 화합물을 함유한 농축 용액을 단계 (c)에 직접 사용할 수 있다.

단계 (c)는 당-화학, 특히 뉴클레오사이드 화학에서 통용되는 방법에 따라 산성 매질에서 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 가수분해하는 것이다. 바람직하게는 이러한 가수분해는 수성 포름산, 보다 유리하게는 수성 아세트산 또는 수성 HCl 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 80 내지 100℃의 온도에서 수행된다.

수득된 화학식 6의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘을 용매 증발에 의해 분리시키고 에틸아세테이트와 같은 적합한 용매로부터 추출시켜 화합물을 회수한다.

단계 (a)와 (b)에서 수득된 화합물은 분리 및 분석되거나, 또는 바람직하게는 분리하지 않고 원상태로 또는 용매에 용해 또는 현탁된 상태로 사용될 수 있다. 3가지 단계의 수율은 항상 이론치의 90%이상으로 높고, 화학식 6의 화합물은 화학식 2의 출발 2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 기준으로 계산시 83-85%로 높은 수율로 회수된다.

단계 (d)에서는 화학식 6의 화합물을 환원시키는데, 환원 반응은 촉매적 수소화반응시키거나, 촉매로서 Pd/C, 바람직하게는 5% Pd/C의 존재 하에 수소 공여체로서 시클로헥센이나 시클로헥사디엔을 이용하거나 또는 하이드라이드를 사용하여 수행된다.

환원 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올 등의 알콜 및 이의 혼합물과 같은 유기 용매에서 수행된다. 바람직하게는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 2-피콜린 및 퀴놀린과 같은 유기 염기, 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알카리금속 중탄산염과 같은 무기 염기가 반응 혼합물에 존재한다.

수소를 사용하여 환원반응을 수행할 때 수소화반응은 대기압 또는 1 내지 2바아 및 실온에서 5% Pd/C의 존재 하에서 수행한다.

시클로헥센, 시클로헥사디엔 또는 트리부틸틴 하이드라이드 등의 하이드라이드과 같은 수소 공여체의 존재 하에서 환원을 수행할 때 이 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올과 같은 알콜 용매, 또는 상기 용매와 비양성자성 용매, 예를 들면 톨루엔과의 혼합물 중에서 수행된다.

특히, 수소 공여체로서 시클로헥센이나 시클로헥사디엔을 사용하여 60 내지 90℃의 온도에서 환원시킬 때 반응은 3-6시간후 종결된다.

이렇게 수득된 5'-데옥시-5-플루오로유리딘은 통상적인 방법으로, 보다 구체적으로는 촉매 여과 및 용매 증발에 의해 분리시킨다. 최종 생성물은 에탄올/프로판올 = 3/2(v/v) 혼합물을 이용하여 결정화시킨다.

트리부틸틴 하이드라이드를 사용하여 환원을 수행할 때 반응은 메탄올과 같은 알콜에 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘을 용해시켜 수행되며, 환원제를 톨루엔과 같은 유기 용매 중의 용액으로 첨가하고, 혼합물을 촉매량의 α,α'-아조이소부티로니트릴의 존재 하에서 환류 가열시킨다. 1 내지 3시간 후 환원이 완결되고 용매를 증발시킨 후 수득된 5'-데옥시-5-플루오로유리딘을 통상적인 방식으로 회수한다.

한 양태에 따르면 각각의 단계 (a) 및 (b)가 끝난 후 수득된 생성물을 분리하지 않고 단계 (a), (b), 및 (c)를 수행한다. 따라서 본 발명의 공정에 따르면 높은 수율의 독시플루리딘을 매우 용이하게 제조할 수 있다. 게다가, 본 공정은 단계 (a), (b), (c)에 대해 단일-포트(pot)기술에 따라 수행될 수 있다. 상기 공정은 반응식 1 에 도시되며, 여기서 R은 (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 비치환되거나 또는 일-, 이-, 삼-치환된 페닐이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하나 한정하지는 않는다. 실시예 1

5℃로 냉각된 700㎖ 피리딘 중의 80g(0.26m)의 2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘 용액에 90.6g(0.48m)의 p-톨루엔술포닐클로라이드를 첨가힌다. 수득된 혼합물을 5시간 교반하고, 10ℓ의 물을 서서히 첨가하고, 수성 현탁액을 3시간동안 교반한다. 15시간 동안 실온에서 혼합물을 방치하고 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시킨다. 이리하여 결정 형태의 99.2g(83%)의 2',3'-0-이소프로필리덴-5'-0-(p-톨루엔술포닐)-5-플루오로유리딘이 수득된다. M.p = 154-156℃, 순도(HPLC)=99.89% [α]_D = +26,71°(c=1, CH₃OH).

이렇게 수득된 생성물을 에탄올을 사용한 결정화에 의해 정제하여 백색 결정성 분말을 생성할 수 있다. M.p = 156-158℃, 순도 = 99.9-100%(HPLC).

실시예 2

A. 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘

+5℃로 냉각된 159㎖(1.98m)의 피리딘 및 55㎖의 염화메틸렌 중의 39.2g(0.13m)의 2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘 용액에 60g(0.315m)의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가한다. 이렇게 수득된 혼합물을 5시간동안 교반하면 침전물 형성이 관찰된다. 160㎖의 염화메틸렌과 160㎖의 물을 첨가하면 온도가 40℃로 상승한다. 상을 분리하고 유기 상은 900㎖의 1N HCl을 이용하여 추출한 후, 유기 상을 2 ×100㎖의 물로 세척한다. 0.117m의 2',3'-0-이소프로필리덴-5'-0-(p-톨루엔술포닐)-5-플루오로유리딘(수율: 이론치의 약 90%)을 함유한 유기 상을 오일 잔류물이 수득될 때까지 진공 하에서 농축한다. 이것을 2 ×100㎖의 아세톤에 취한다. 오일 잔류물을 600㎖의 아세톤에 용해시키고 105g(0.70m)의 요오드화 나트륨을 용액에 첨가한다. 혼합물을 환류 하에서 5시간 가열한 후 냉각시키고, 진공 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 2 ×80㎖ 에틸아세테이트에 취한다. 잔류 오일을 800㎖ 에틸아세테이트와 100㎖의 물로 처리한다. 이 상을 분리하고 수성 상을 2 ×80㎖ 에틸아세테이트로 처리한다. 수집된 유기 상을 5% 나트륨 메타비술파이트 수용액 2 ×100㎖로 세척한 후 100㎖의 물로 세척한다. 0.113m의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘(수율: 이론치의 약 97%)을 함유한 유기 상을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물에 560㎖의 80% 수성 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 95℃로 가열한다. 4시간동안 가열한 후 HPLC로 검사한다(잔류 출발 생성물 0.34%). 오일 잔류물이 수득될 때까지 혼합물을 진공 하에서 농축하고 이를 냉각시킨 후 150㎖ 에틸아세테이트에 취한다. 혼합물은 15시간동안 20 내지 25℃에서 방치한다. 생성물을 여과하고 에틸아세테이트로 세척하고 45℃에서 진공 하에서 건조한다. 44.5g의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘이 수득된다. M.p. = 174-175℃, 순도(HPLC) = 99.74%, [α]_D = +8.96°(c=1, CH₃OH). 진공 하에서 모액을 농축하고 잔류물을 50㎖의 에틸아세테이트에 취한다. 5℃에서 15시간 후 3.3g의 생성물이 추가로 수득된다. 총 수율: 이론치의 83%.

B. 5'-데옥시-5-플루오로유리딘

60㎖의 에탄올과 40㎖의 이소프로판올 혼합물 중의 20g(0.053m)의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘 현탁액에 15.2㎖(0.108m)의 디이소프로필아민을 첨가하고, 그런 다음 3g의 5% Pd/C를 첨가하고 14시간동안 약 1바아의 압력에서 혼합물을 수소화반응시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후 고체 잔류물이 수득될 때까지 용액을 진공 하에서 농축하고, 에탄올/이소프로판올 = 60/40 v/v 혼합물로 결정화시키고, 8시간 후 생성물을 여과하고, 상기 혼합물로 세척하고, 15시간동안 45℃에서 건조시킨다. 이리하여 11.6g(수율: 이론치의 약 89%)의 5'-데옥시-5-플루오로유리딘이 수득된다. M.p = 187-188℃, 순도(HPLC) = 99.75%, [α]_D = +18.2°(c=0.42, H₂O).

실시예 3

1700㎖ 아세톤중의, 실시예 1에 개시된 바와 같이 수득된, 2',3'-0-이소프로필리덴-5'-0-(p-톨루엔술포닐)-5-플루오로유리딘 40g(0.087m) 용액에 105g의 요오드화 나트륨을 첨가하고, 이렇게 수득된 투명 용액을 4-5시간 환류 하에서 가열한다. 이후에 혼합물을 냉각, 여과 및 아세톤 세척한다. 수집된 아세톤 용액을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 3500㎖의 에틸아세테이트에 취한다. 3% 나트륨 메타비술파이트 수용액 500㎖와 물을 이용하여 세척한 후 에틸아세테이트중의 용액을 작은 부피로 농축시킨다. 15시간 후 침전물을 여과하여 건조하면 백색 결정 분말로서 33.2g의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘이 생성된다. M.p = 199-202℃, 순도(HPLC) = 99.9%, [α]_D = -16.8°(c=0.50, CH₃OH).

실시예 4

A. 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘

500㎖의 아세트산 및 120㎖의 물 중의 51g(0.105m)의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘 현탁액을 90분간 95℃에서 가열한다. 이렇게 수득된 용액을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 2ℓ의 에틸아세테이트에 취한 후, 작은 부피로 농축하고 실온에서 15시간 후 침전물을 여과하고 에틸아세테이트로 세척하고 건조하면 35.6g의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘이 생성된다. M.p = 174.5-175.5℃, 순도(HPLC) = 99.74%, [α]_D = +8.96°(c=100, CH₃OH).

B. 5'-데옥시-5-플루오로유리딘

1100㎖ 메탄올 중의 2.93g α,α'-아조이소부티로니트릴 및 35.1g(0.078m)의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘 용액에 310㎖ 톨루엔 중의 37.4g 트리부틸틴 하이드라이드 용액을 첨가한다. 2시간 동안 환류 하에서 혼합물을 가열하고, 이렇게 수득된 투명 용액을 반고형 잔류물이 될 때까지 진공 하에 농축하고, 잔류물을 900㎖ 석유 에테르에 분산시킨다. 고체를 여과하고 1200㎖의 물로 처리한다; 주석염을 여과하여 분리하고 여과물을 진공 하에서 농축한다; 잔류물을 고온 에탄올 500㎖로 결정화시키면 12.3g의 5'-데옥시-5-플루오로유리딘이 수득된다. M.p = 188-189℃, 순도(HPLC) = 99.91%, [α]_D = +18.4°(c=0.42, H₂O).

실시예 5

100㎖ n-부탄올 중의, 실시예 2의 단계 A에서 수득된 10g(0.026m)의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘 현탁액에 6㎖의 시클로헥센(0.06m)과 14㎖(0.1m)의 트리에틸아민을 첨가한다. 혼합물을 60℃로 가열하여 완전 용해시킨 후 1.5g의 5% Pd/C를 첨가한다. 현탁액을 5시간동안 80℃로 가열하고 동일 온도에서 뜨거운 n-부탄올로 세척하고 진공 하에서 잔류물이 수득될 때까지 농축시키고, 이를 60㎖ 에탄올과 40㎖ 이소프로판올 혼합물로 결정화시키면 4.5g의 5'-데옥시-5-플루오로유리딘이 수득된다. M.p = 188-189℃, 순도(HPLC) = 99.87%, [α]_D = 18.35°(c=0.42, H₂O).

Claims

(a) 하기 화학식 2의 2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 하기 화학식 3의 술폰산의 작용성 유도체와 반응시키는 단계;

(b) 이렇게 수득된 하기 화학식 4의 5'-술포닐옥시 유도체를 알카리 또는 알카리토금속 요오드화물과 반응시키는 단계;

(c) 이렇게 수득된 하기 화학식 5의 5'-데옥시-5'-아이오도-2',3'-0-이소프로필리덴-5-플루오로유리딘을 산성 매질에서 가수분해하는 단계; 및

(d) 하기 화학식 6의 5'-데옥시-5'-아이오도-5-플루오로유리딘을 수소 또는 수소 공여체를 이용하여 환원시키는 단계

를 포함하는 하기 화학식 1의 5'-데옥시-5-플루오로유리딘 제조방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

R－SO₃H

화학식 4

화학식 5

화학식 6

여기서, R은 (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 비치환되거나, 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐기이다.
제 1 항에 있어서,

화학식 3의 술폰산 유도체에서 R이 메틸, 에틸, n-부틸, 트리플루오로메틸, 페닐; 메틸, 메톡시, 니트로기 또는 할로겐으로 일치환된 페닐; 2개의 메틸기로 이치환된 페닐; 3개의 메틸기로 삼치환된(특히 2,4,6-삼치환된) 페닐인 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (a)에서 화학식 3의 술폰산의 작용성 유도체로서 염화물, 무수물 또는 혼성 무수물을 사용하는 방법.
제 3 항에 있어서,

화학식 3의 술폰산의 작용성 유도체가 메탄술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 또는 2,4,6-트리메틸페닐술포닐 클로라이드인 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (a) 및 (b)가 각각 끝난 후 수득된 생성물을 분리시키지 않고 단계 (a), (b) 및 (c)를 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (d)의 환원을 촉매적 수소화반응(hydrogenation)에 의해 수행하는 방법.
제 6 항에 있어서,

촉매로서 목탄상의 팔라듐을 사용하는 방법.
제 6 항에 있어서,

상기 촉매적 수소화반응을 염기의 존재 하에서 수행하는 방법.
제 8 항에 있어서,

상기 염기가 2차 또는 3차 아민인 방법.
제 9 항에 있어서,

상기 2차 또는 3차 아민이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 2-피콜린 또는 퀴놀린인 방법.
제 8 항에 있어서,

상기 염기가 무기 염기인 방법.
제 6 항에 있어서,

환원제로서 트리부틸틴 하이드라이드를 사용하는 방법.
제 12 항에 있어서,

환원 반응을 촉매량의 α,α'-아조이소부티로니트릴의 존재 하에서 수행하는 방법.
제 6 항에 있어서,

환원 반응을 수소 공여체로서 시클로헥센 또는 시클로헥사디엔을 이용하여 수행하는 방법.
제 14 항에 있어서,

상기 환원 단계를 60℃ 내지 90℃의 온도에서 수행하는 방법.
제 11 항에 있어서,

상기 염기가 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨인 방법.