CN101054398B - 2-脱氧-5-碘代-β-尿苷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了一种2-脱氧-5-碘代-β-尿苷的合成方法，将尿嘧啶用六甲基二硅烷加热处理，再与氯代糖反应，在甲醇氨溶液中脱保护，可得2-脱氧-β-尿苷；然后在硫酸银存在下与碘反应得到2-脱氧-5-碘代-β-尿苷。本发明与其它方法相比具有以下特点：反应条件简单，原料易得、毒性小且用量少，产品收率高、纯度高，原料成本比原有方法降低超过50％，宜于规模型工业化生产。

Description

2-脱氧-5-碘代-β-尿苷的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学制药领域。具体涉及2-脱氧-5-碘代-β-尿苷的合成方法。 
背景技术：
2-脱氧-5-碘代-β-尿苷是一种应用非常广泛的核苷，在制药领域特别是抗肿瘤和抗艾滋病药物的合成上具有重要的价值，需求量日益增大。以前的反应路线原料用量大，毒性大，工艺复杂，难于控制，没有脱保护的方法和重结晶的方法。例如：用氯化碘碘化，氯化碘为剧毒。 
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述方法的不足之处，设计能减少原料用量和反应毒性，与降低成本的方法。 
本发明提供了一种2-脱氧-5-碘代-β-胞苷的合成方法，该方法包括下列步骤： 
(1).0.96克脱氧核糖、20毫升甲醇，0.08毫升盐酸，室温搅拌1小时，旋转蒸发除水，加5毫升吡啶，2.1毫升对氯苯甲酰氯，再保温40℃2小时，加入20毫升异丙醚，水洗，保持0-20℃通氯化氢气体1小时，得β-氯代糖2.38克，产率77％，熔点114.5-116.5℃；另将尿嘧啶与六甲基二硅烷反应，120℃进行2-4小时，反应完加氯仿后直接进行下步反应。 
(2).将步骤1中尿嘧啶与六甲基二硅烷反应后的溶液氯代糖的氯仿溶液，40℃进行0.5-2小时反应；反应完用水洗涤；得到未脱保护的产物2-脱氧-β-3，4-二对氯苯甲酰基胞苷，重结晶后β体≥99％。 
(3).将步骤2中未脱保护的产物在甲醇氨溶液中脱去保护基，旋转蒸发干燥后产物重结晶得高产率2-脱氧-β-尿苷。 
(4).将步骤3中的产物2-脱氧-β-尿苷在40ml甲醇和0.62克硫酸银存在下与0.50克碘反应，重结晶后得2-脱氧-5-碘代-β-尿苷。 
本发明克服了原法原料用量过多的缺点，将原料用量及毒性大幅度降低，部分原料降低至原来一半，与其它方法相比具有以下特点：反应简单，原料易得、毒性小且用量少，本发明采用碘进行反应，用量小，价格低。产品收率高，成本比原有方法降低50％以上，并提供一种脱保护方法和重结晶溶剂，从而极大的提高了工业化应用前景。 
具体实施方式：
实例1：0.96克脱氧核糖、20毫升甲醇，0.08毫升盐酸，室温搅拌1小时，旋转蒸发干燥除水，加5毫升吡啶，2.1毫升对氯苯甲酰氯，再保温40℃2小时，加入20毫异丙醚，水洗，保持0-20℃通氯化氢气体约1小时，得β-氯代糖2.38克，产率77％，熔点114.5-116.5℃。将尿嘧啶0.58克、硫酸铵0.005克，加入到3.3毫升六甲基二硅氮烷中，120℃反应4小时，加入45毫升氯仿稀释。滴加溶于45毫升氯仿的2克氯代糖，40℃反应2小时后水洗除杂。旋干溶剂得到大量固体。将固体于100毫升甲醇氨溶液中，反应15小时，旋干后用乙酸重结晶，得2-脱氧-β-尿苷纯品0.93克，收率80％。将此产品加入85毫升甲醇中，再加入1.05克碘、1.31克硫酸银，室温搅拌12分钟，过滤除去沉淀，水重结晶，得2-脱氧-5-碘代-β-尿苷1.16克，产率77％。 
实例2：0.96克脱氧核糖、20毫升甲醇，0.08毫升盐酸，室温搅拌1小时，旋干除水，加5毫升吡啶，2.1毫升对氯苯甲酰氯，再保温40℃2小时，加入20毫异丙醚，水洗，保持0-10℃通无水氯化氢约1小时，得β-氯代糖2.50克，产率80％，熔点114.5-116.5℃。将尿嘧啶0.29克、硫酸铵0.005克，加入到1.6毫升六甲基二硅 氮烷中，120℃反应2小时，加入25毫升氯仿稀释。滴加溶于25毫升氯仿的1克氯代糖，40℃反应0.5小时后水洗除杂。旋干溶剂得大量固体。将固体溶解于50毫升甲醇氨溶液中，反应15小时，旋干后用乙酸重结晶，得2-脱氧-β-尿苷纯品0.48克，收率82％。将此产品加入40毫升甲醇中，再加入0.50克碘、0.62克硫酸银，室温搅拌12分钟，过滤除去沉淀，水重结晶，得2-脱氧-5-碘代-β-尿苷0.56克，产率77％。 

Claims (2)

1.一种2-脱氧-5-碘代-β-尿苷的合成方法，其特征在于该方法包括下述步骤：
(1)0.96克脱氧核糖、20毫升甲醇，0.08毫升盐酸，室温搅拌1小时，旋转蒸发干燥除水，加5毫升吡啶，2.1毫升对氯苯甲酰氯，再保温40℃2小时，加入20毫异丙醚，水洗，保持0-20℃通氯化氢气体约1小时，得β-氯代糖2.38克；
(2)将尿嘧啶0.58克、硫酸铵0.005克，加入到3.3毫升六甲基二硅氮烷中，120℃反应4小时，加入45毫升氯仿稀释，滴加溶于45毫升氯仿的2克步骤(1)得到的氯代糖，40℃反应2小时后水洗除杂，旋干溶剂得到固体；将固体于100毫升甲醇氨溶液中，反应15小时，旋干后用乙酸重结晶，得2-脱氧-β-尿苷纯品；
(3)步骤(2)得到的2-脱氧-β-尿苷加入85毫升甲醇中，再加入1.05克碘、1.31克硫酸银，室温搅拌12分钟，过滤除去沉淀，水重结晶，得2-脱氧-5-碘代-β-尿苷。
2.一种2-脱氧-5-碘代-β-尿苷的合成方法，其特征在于该方法包括下述步骤：
(1)0.96克脱氧核糖、20毫升甲醇，0.08毫升盐酸，室温搅拌1小时，旋干除水，加5毫升吡啶，2.1毫升对氯苯甲酰氯，再保温40℃2小时，加入20毫异丙醚，水洗，保持0-10℃通无水氯化氢约1小时，得β-氯代糖；
(2)将尿嘧啶0.29克、硫酸铵0.005克，加入到1.6毫升六甲基二硅氮烷中，120℃反应2小时，加入25毫升氯仿稀释，滴加溶于25毫升氯仿的1克步骤(1)得到β-氯代糖，40℃反应0.5小时后水洗除杂，旋干溶剂得固体，将固体溶解于50毫升甲醇氨溶液中，反应15小时，旋干后用乙酸重结晶，得2-脱氧-β-尿苷纯品；
(3)步骤(2)得到的2-脱氧-β-尿苷加入40毫升甲醇中，再加入0.50克碘、0.62克硫酸银，室温搅拌12分钟，过滤除去沉淀，水重结晶，得2-脱氧-5-碘代-β-尿苷。
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