CN115819298A - 一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法及其应用，涉及有机合成的技术领域，包括以下步骤：对甲苯亚磺酸钠与甲酰胺、多聚甲醛反应生成中间体对甲苯磺酰甲基甲酰胺，之后该中间体与三光气反应生成目标产物对甲苯磺酰甲基异腈，解决了现有技术中合成对甲苯磺酰甲基异腈的废水量大、处理困难的技术问题，达到了对甲苯磺酰甲基异腈的合成成本低廉、工艺操作简单以及目标产物纯度高的技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法及其应用。
背景技术
对甲苯磺酰甲基异腈在有机合成中有着广泛的应用，它是合成带有五元含氮杂环类化合物(例如咪唑、噻唑、噁唑以及三唑)的重要中间体，这是因为对甲苯磺酰甲基异腈除了具有异腈基团的亲电中心和亲核中心外，还具有一个很好的疏核离去基团-Tos，所以可以用于合成多种产物，在药物、农药以及其他精细有机合成领域中有着广泛的用途。
对甲苯磺酰甲基异腈的结构如下：
现有技术CN104387301中报道了对甲苯磺酰甲基异腈的合成方案，如下：
该方案以对甲苯亚磺酸钠为起始原料，在酸性条件下经过与多聚甲醛、甲酰胺反应后再加水析晶，得到中间体对甲苯磺酰甲基甲酰胺，再在碱性条件下与三氯氧磷反应，得到对甲苯磺酰甲基异腈。然而，上述方法中的析晶是在低温条件下加水进行的，而对甲苯磺酰甲基甲酰胺在水中有一定的溶解度，导致降低反应收率，同时也会产生大量有机废液，另外，烘干水分所需的能耗也比较高；同时，三氯氧磷在使用时也会产生大量的含磷废水，导致处理麻烦和增加成本。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，能够以低廉的成本，相对简单地制备得到目标产物，而且所得的产物具有纯度高和单杂小的优势。
本发明的目的之二在于提供一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法的应用，能够降低工艺成本，避免工艺过程中废水产量大的问题。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，包括以下步骤：
(a)对甲苯亚磺酸钠与甲酰胺、多聚甲醛进行第一反应，得到对甲苯磺酰甲基甲酰胺；
(b)步骤(a)得到的对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气进行第二反应，得到对甲苯磺酰甲基异腈。
进一步的，所述第一反应的反应条件包括酸性条件；
优选地，营造所述酸性条件的酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸以及盐酸中的至少一种，优选为甲酸。
进一步的，所述对甲苯亚磺酸钠与甲酸、甲酰胺、多聚甲醛的摩尔比例为1：2～5：2～5：2～4；
优选地，所述对甲苯亚磺酸钠与甲酸、甲酰胺、多聚甲醛的摩尔比例为1：3.2～3.5：2.5～2.8：2.2～2.5。
进一步的，所述第一反应的反应温度为60～100℃；
优选地，所述第一反应的反应温度为70～90℃，优选为80℃。
进一步的，所述第二反应的反应条件包括碱性条件；
优选地，营造所述碱性条件的碱包括二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠以及乙醇钠中的至少一种，优选为三乙胺。
进一步的，所述对甲苯磺酰甲基甲酰胺与碱的摩尔比例为1：3～6；
优选地，所述对甲苯磺酰甲基甲酰胺与碱的摩尔比例为1：3.5～4.5，优选为1：4。
进一步的，所述对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气的摩尔比例为1：0.1～1；
优选地，所述对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气的摩尔比例为1：0.4～0.6，优选为1：0.5。
进一步的，步骤(b)中在反应结束之后还包括后处理的步骤：
所述后处理的方式包括析晶。
进一步的，所述后处理包括以下步骤：
反应结束后的体系加水进行洗涤，之后经分液、浓缩，再降温并析晶，得到所述对甲苯磺酰甲基异腈。
与现有技术相比，本发明至少具有如下有益效果：
本发明提供的对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，解决了现有技术中合成对甲苯磺酰甲基异腈的废水量大、处理困难的技术问题，达到了对甲苯磺酰甲基异腈的合成成本低廉、工艺操作简单以及目标产物纯度高的技术效果。
本发明提供的对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法的应用，具有与上述制备方法相同的优势，在此不再赘述。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一种实施方式提供的对甲苯磺酰甲基异腈的合成示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的第一个方面，提供了一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，包括以下步骤：
(a)对甲苯亚磺酸钠与甲酰胺、多聚甲醛进行第一反应，得到对甲苯磺酰甲基甲酰胺；
(b)步骤(a)得到的对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气进行第二反应，得到对甲苯磺酰甲基异腈。
本发明提供的对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，解决了现有技术中合成对甲苯磺酰甲基异腈的废水量大、处理困难的技术问题，达到了对甲苯磺酰甲基异腈的合成成本低廉、工艺操作简单以及目标产物纯度高的技术效果。
在一种优选的实施方式中，本发明中第一反应的反应条件包括酸性条件，其中，营造该酸性条件的酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸以及盐酸中的至少一种，可以进一步优选为甲酸，更有利于提高对甲苯磺酰甲基甲酰胺的合成效果和产率。
在一种优选的实施方式中，第一反应的原料投料比，对甲苯亚磺酸钠与甲酸、甲酰胺、多聚甲醛的摩尔比例可以为1：2～5：2～5：2～4，例如可以为1：2：2：4、1：2：3：4、1：2：2：3、1：3：3：4、1：4：3：4、1：5：4：4、1：5：5：4、1：2.5：2.8：3.5、1：2.8：3.0：3.2、1：2.2：3.5：2.4，但不限于此，可进一步优选为1：3.2～3.5：2.5～2.8：2.2～2.5，更有利于提高对甲苯磺酰甲基甲酰胺的合成效果和产率。
在一种优选的实施方式中，本发明第一反应的反应温度可以为60～100℃，例如可以为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃，但不限于此，可进一步优选为70～90℃，进一步优选为80℃，更有利于提高对甲苯磺酰甲基甲酰胺的合成效果和产率。
在一种优选的实施方式中，本发明中第二反应的反应条件包括碱性条件，其中，营造该碱性条件的碱包括但不限于二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠以及乙醇钠中的至少一种，可进一步优选为三乙胺，更有利于提高对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气的反应效果，提高目标产物对甲苯磺酰甲基异腈的产率。
在一种优选的实施方式中，本发明的第二反应中，对甲苯磺酰甲基甲酰胺与碱的投料摩尔比例可以为1：3～6，例如可以为1：3、1：3.2、1：3.5、1：3.8、1：4、1：4.5、1：5、1：6，但不限于此，可进一步优选为1：3.5～4.5，进一步优选为1：4，更有利于提高目标产物对甲苯磺酰甲基异腈的合成效果和产率。
在一种优选的实施方式中，本发明的第二反应中，对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气的投料摩尔比例可以为1：0.1～1，例如可以为1：0.1、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1，但不限于此，可进一步优选为1：0.4～0.6，进一步优选为1：0.5，更有利于提高目标产物对甲苯磺酰甲基异腈的合成效果和产率。
在一种优选的实施方式中，本发明步骤(b)中在反应结束之后还包括后处理的步骤：
其中，后处理的方式包括但不限于析晶。
在一种优选的实施方式中，本发明的后处理包括以下步骤：
反应结束后的体系加水进行洗涤，之后经分液、浓缩，再降温并析晶，得到对甲苯磺酰甲基异腈。
一种对甲苯磺酰甲基异腈的典型的制备方法，如图1，包括以下步骤：
S1：氩气保护下，将甲酰胺(HCONH2)和甲酸(提供氢离子)加入到反应器中作为反应剂和溶剂，再加入对甲苯亚磺酸钠和多聚甲醛，然后升温至80℃，待温度稳定后，反应2h，之后向体系中加入纯化水，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，再合并有机相，有机相用5％的氯化钠溶液洗涤后再减压浓缩，之后加入正庚烷，低温搅拌下析晶，过滤，得到中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺；
S2：氩气保护下，在反应器中加入二氯甲烷，然后将步骤S1得到的中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺和三乙胺按摩尔比例1：4加入到上述混合溶液中，之后降温至-5～5℃，再滴加三光气(BTC)的二氯甲烷(DCM)溶液，滴加完毕后在-5～5℃的温度下保温反应2h后停止反应，之后加入纯化水淬灭反应，再用纯化水洗涤有机相两次，有机相浓缩后再加入正庚烷，并降温至-5～0℃，搅拌2h后离心，滤饼用正庚烷淋洗，得到对甲苯磺酰甲基异腈。
本发明提供的对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，酸性条件下，对甲苯亚磺酸钠与甲酰胺、多聚甲醛在高温下反应，生成对甲苯磺酰甲基甲酰胺；之后，对甲苯磺酰甲基甲酰胺在碱性条件下与三光气反应，反应完毕后，经加水洗涤，分液，浓缩，降温，析晶，得到对甲苯磺酰甲基异腈。
本发明的对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，反应步骤短，操作简单，保护羧基结构后产品溶解度显著增大，更有利于反应的进行，缩短反应时间，提高反应收率；本发明的制备方法更利于工业化生产，各步骤的反应产物质量可控，且产品纯度高、单杂小；相较于传统的合成路线(对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三氯氧磷进行反应)，本发明中保护羧基后进行反应，能够使目标产物的收率更高，更易纯化，更有利于提高产品的质量，且成本低廉，更加环保。
根据本发明的第二个方面，提供了上述任一项所述的制备方法在药物合成中的应用，具有成本低廉、反应步骤短、工艺操作简单以及产品质量高的特点。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。如无特别说明，实施例中的材料为根据现有方法制备而得，或直接从市场上购得。
实施例1
一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，包括以下步骤：
S1：在氩气保护下，将82g甲酰胺和96g甲酸加入反应器中，再加入100g对甲苯亚磺酸钠和36g多聚甲醛，混合，然后升温至80℃，待温度稳定后，保温搅拌2h后，再向体系中加入200ml水，分液，水相用100ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相经5％的硫酸钠溶液(每次20ml)洗涤后减压浓缩，待浓缩至溶剂剩余1体积后，再加入200ml正庚烷，降温至-5～0℃，搅拌2h，离心，滤饼用20ml正庚烷淋洗，得到115.12g中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺，收率为97.26％，浓缩所得的二氯甲烷溶液与析晶的二氯甲烷-正庚烷母液，可直接用于下一批反应；
S2：在氩气保护下，在反应器中加入300ml二氯甲烷，然后加入步骤S1得到的中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺(63.6g，0.3mol，1eq.)和三乙胺(121.2g，1.2mol，4.0eq)，混合，再降温至-5～5℃，控温并滴加三光气(44.5g，0.15mol，0.5eq)的二氯甲烷(60ml)溶液，滴加完毕后控温反应2h后停止反应，再向体系中加入200ml纯化水，分液，有机相用50ml纯化水洗涤两次，再浓缩至1体积，之后加入200ml正庚烷，降温至-5～0℃，搅拌2h，离心，滤饼用20ml正庚烷淋洗，得到57.19g对甲苯磺酰甲基异腈，收率为97.67％，浓缩所得的二氯甲烷溶液与析晶的二氯甲烷-正庚烷母液，可直接用于下一批反应；
上述两步反应的总收率为94.99％。
实施例2
一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，包括以下步骤：
S1：在氩气保护下，将160g甲酰胺和200g甲酸加入反应器中，再加入200g对甲苯亚磺酸钠和75g多聚甲醛，混合，然后升温至80℃，待温度稳定后，保温搅拌2h后，再向体系中加入450ml水，分液，水相用300ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相经5％的硫酸钠溶液(每次50ml)洗涤后减压浓缩，待浓缩至溶剂剩余1体积后，再加入400ml正庚烷，降温至-5～0℃，搅拌2h，离心，滤饼用50ml正庚烷淋洗，得到229.86g中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺，收率为96.57％，浓缩所得的二氯甲烷溶液与析晶的二氯甲烷-正庚烷母液，可直接用于下一批反应；
S2：在氩气保护下，在反应器中加入600ml二氯甲烷，然后加入步骤S1得到的中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺(127.2g，0.6mol，1eq.)和三乙胺(242.4g，2.4mol，4.0eq)，混合，再降温至-5～5℃，控温并滴加三光气(89g，0.3mol，0.5eq)的二氯甲烷(120ml)溶液，滴加完毕后控温反应2h后停止反应，再向体系中加入500ml纯化水，分液，有机相用50ml纯化水洗涤两次，再浓缩至1体积，之后加入500ml正庚烷，降温至-5～0℃，搅拌2h，离心，滤饼用50ml正庚烷淋洗，得到113.76g对甲苯磺酰甲基异腈，收率为97.11％，浓缩所得的二氯甲烷溶液与析晶的二氯甲烷-正庚烷母液，可直接用于下一批反应；
上述两步反应的总收率为93.95％。
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例步骤S1中使用的甲酰胺与对甲苯亚磺酸钠的投料摩尔比例为2.5：1，得到中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺，收率为95.48％，后续其他步骤参考实施例1，得到对甲苯磺酰甲基异腈，收率为96.26％；
本实施例两步反应的总收率为92％。
实施例4
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例步骤S1中使用的甲酸与对甲苯亚磺酸钠的投料摩尔比例为2.5：1，得到中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺，收率为95.77％，后续其他步骤参考实施例1，得到对甲苯磺酰甲基异腈，收率为96.58％；
本实施例两步反应的总收率为92.49％。
实施例5
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例步骤S1中使用的多聚甲醛与对甲苯亚磺酸钠的投料摩尔比例为2.8：1，得到中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺，收率为96.36％，后续其他步骤参考实施例1，得到对甲苯磺酰甲基异腈，收率为96.34％；
本实施例两步反应的总收率为92.83％。
实施例6
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例步骤S2中使用的碱性试剂为二乙胺，中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺与二乙胺的投料摩尔比例为1：3.5，后续其他步骤参考实施例1，得到对甲苯磺酰甲基异腈，收率为97.02％。
实施例7
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例步骤S2中使用的碱性试剂为二异丙胺，中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺与二异丙胺的投料摩尔比例为1：4.0，后续其他步骤参考实施例1，得到对甲苯磺酰甲基异腈，收率为96.26％。
实施例8
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例步骤S2中，中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气的投料摩尔比例为1：0.55，后续其他步骤参考实施例1，得到对甲苯磺酰甲基异腈，收率为95.44％。
实施例9
本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例步骤S2中，中间产物对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气的投料摩尔比例为1：0.60，后续其他步骤参考实施例1，得到对甲苯磺酰甲基异腈，收率为92.11％。
对比例1
现有技术中CN104387301A公开了以对甲苯亚磺酸钠为起始原料，在酸性条件下经过与多聚甲醛、甲酰胺反应，反应结束后加水析晶得到中间体对甲苯磺酰甲基甲酰胺，然后再在碱性条件下与三氯氧磷反应，得到对甲苯磺酰甲基异腈。
本对比例的反应体系收率较低，易产生大量含磷废水和含有机物废水，使后续处理的成本提高，同时对环境不友好。
对比例2
本对比例与实施例1的不同之处在于，本对比例在步骤S1中使用三聚甲醛替换多聚甲醛，其缺陷在于，三聚甲醛溶解度小，导致反应速率降低，延长反应时间，且三聚甲醛价格相对较高，导致生产成本提高。
对比例3
本对比例与实施例1的不同之处在于，本对比例在步骤S2中使用光气替换三光气，其缺陷在于，光气挥发性强，相比固态的三光气，光气的用量更大，导致反应收率降低，且光气为剧毒性气体，对人体和环境有强烈的危险性。
对比例4
本对比例与实施例1的不同之处在于，本对比例在步骤S2中使用双光气替换三光气，其缺陷在于，液态的双光气在挥发性与分解性方面比固态的三光气更强，而且毒性与潜在危险性更大，同时价格明显较高，导致生产成本极大提高。
综上所述，本发明提供的对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，对甲苯亚磺酸钠和甲酰胺、多聚甲醛在酸性条件下反应得到中间体对甲苯磺酰甲基甲酰胺，在经碱性条件下与三光气反应，再经水洗，析晶，得到对甲苯磺酰甲基异腈，更利于工业化生产，各步骤的反应产物质量可控，且产品纯度高、单杂小。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)对甲苯亚磺酸钠与甲酰胺、多聚甲醛进行第一反应，得到对甲苯磺酰甲基甲酰胺；
(b)步骤(a)得到的对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气进行第二反应，得到对甲苯磺酰甲基异腈。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应的反应条件包括酸性条件；
优选地，营造所述酸性条件的酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸以及盐酸中的至少一种，优选为甲酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述对甲苯亚磺酸钠与甲酸、甲酰胺、多聚甲醛的摩尔比例为1：2～5：2～5：2～4；
优选地，所述对甲苯亚磺酸钠与甲酸、甲酰胺、多聚甲醛的摩尔比例为1：3.2～3.5：2.5～2.8：2.2～2.5。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应的反应温度为60～100℃；
优选地，所述第一反应的反应温度为70～90℃，优选为80℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二反应的反应条件包括碱性条件；
优选地，营造所述碱性条件的碱包括二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠以及乙醇钠中的至少一种，优选为三乙胺。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述对甲苯磺酰甲基甲酰胺与碱的摩尔比例为1：3～6；
优选地，所述对甲苯磺酰甲基甲酰胺与碱的摩尔比例为1：3.5～4.5，优选为1：4。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气的摩尔比例为1：0.1～1；
优选地，所述对甲苯磺酰甲基甲酰胺与三光气的摩尔比例为1：0.4～0.6，优选为1：0.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中在反应结束之后还包括后处理的步骤：
优选地，所述后处理的方式包括析晶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括以下步骤：
反应结束后的体系加水进行洗涤，之后经分液、浓缩，再降温和析晶，得到所述对甲苯磺酰甲基异腈。
10.一种权利要求1-9任一项所述的制备方法在药物合成中的应用。
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| CN103497180A (zh) * | 2013-09-24 | 2014-01-08 | 西安近代化学研究所 | 4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法 |
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