CN102595888A - 4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体及其制备方法和应用 - Google Patents

4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有至少80％非对映异构体过量的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体。还描述了制造所述单一非对映异构体的方法，以及还描述了使用放射性标记的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体作为显像剂的方法。

Description

4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体及其制备方法和应用
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年8月14日提交的美国临时申请No.61/233,875的权益，将所述临时申请全文并入本文。
技术领域
本申请涉及制备4-氟-谷氨酰胺的改进方法。
背景技术
氟取代的氨基酸具有在肽基药物设计和蛋白质工程中的应用并且还证明在用于癌症诊断的PET成像中的应用。因为成功研发了2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)作为正电子发射断层造影术(PET)示踪剂并用于常规癌症成像，设计和研发用于各种疾病诊断的氟-18放射标2记剂已经成为非常活跃的研究领域。参见，例如Mercer，J.R.，氟脱氧葡萄糖(FDG)之外用于肿瘤的临床正电子发射断层造影术中的分子成像剂：应用、局限和潜力(Molecular imaging agents for clinical positron emissiontomography in oncology other than fluorodeoxyglucose(FDG)：applications，limitations andpotential).制药和药物科学杂志(Journal ofPharmacy&Pharmaceutical Sciences)2007，10，(2)，180-202；Counturier，O.；Luxen，A.；Chatal，J.-F.；Vuillez，J.-P.；Rigo，P.，Hustinx，R.，用于正电子发射断层造影术癌症成像的氟化示踪剂(Fluorinated tracersfor imaging cancer with positron emission tomography).核医学和分子成像欧洲期刊(European Journal of Nuclear Medicine and MolecularImaging)2004，31，(8)，1182-1206；和Miller，P.W.；Long，N.J.；Vilar，R.，；Gee，A.D.，用于正电子发射断层造影术的11C、18F、15O和13N标记物的合成(Synthesis of 11C，18F，15O，and 13N radiolabels for positronemission tomography).Angewandte Chemie，国际版2008，47，(47)，8998-9033。
通过FDG进行癌症成像的原理是基于肿瘤细胞对能源-葡萄糖的贪求，即在肿瘤细胞中糖酵解增加。近来的报道提出谷氨酰胺(NH2C(O)CH2CH2CHNH2C(O)OH，Gln)也可以是用于应激-糖酵解下的细胞的代谢能量源。Wise，D.R.；Deberardinis，R.J.；Mancuso，A.；Sayed，N.；Zhang，X.Y.；Pfeiffer，H.K.；Nissim，I.；Daikhin，E.；Yudkoff，M.；McMahon，S.B.；Thompson，C.B.，Myc调控刺激线粒体谷氨酰胺酵解的转录程序并导致谷氨酰胺成瘾(Myc regulates a transcriptionalprogram that stimulates mitochondrial glutaminolysis and leads toglutamine addiction).Proc Natl Acad Sci USA2008。因此，存在研发作为代谢示踪剂的Gln及其类似物用于研究肿瘤代谢增加的需要。
在此关注于18F-放射性标记的4-氟-L-谷氨酰胺(4-FGln)的四种非对映异构体([18F]1、2、3和4)的合成并进一步评估其在各种类型的肿瘤细胞中的生物学特性。
Figure BDA0000151764780000021
然而，为了验证[18F]1-4的制备，首先必须实现非放射性分子、所谓的“冷标准”的实际合成。近来已经报道了合成各种立体定向的氟化α-氨基酸(F-α-AA)的尝试。Dave，R.；Badet，B；Meffre，P.，谷氨酸和谷氨酰胺的γ-氟化类似物(gamma-Fluorinated analogs of glutamic acidand glutamine).氨基酸(Amino Acids)2003，24，(3)，245-261。Tolman，V.；Sedmera，P.，4-氟谷氨酸化学。第3章4-氟谷氨酰胺和4-氟异谷氨酰胺的非对映异构体的制备。对4-氨基-2-氟丁酸的对映体酶处理(Chemistryof 4-fluoroglutamic acid Part 3.Preparation of the diastereomers of4-fluoroglutamine and 4-fluoroisoglutamine.An enzymatic access to theantipodes of 4-amino-2-fluorobutyric acid).氟化学期刊(Journal ofFluroine Chemistry)2000，101，(1)，5-10。这些合成归纳在路线1和2中。
路线1
Figure BDA0000151764780000031
路线2
Figure BDA0000151764780000032
路线1中阐明的顺序仅将4-氟谷氨酰胺提供为四种非对映异构体的混合物，从4-氟谷氨酸的混合物开始。4-氟谷氨酸的非对映异构体需要多达11个步骤来制备。方案2中阐明的顺序用赤型(erythro)或苏型(threo)4-氟谷氨酸的外消旋混合物开始。然后将所述外消旋体转换成外消旋赤型(erythro)或外消旋苏型(threo)的4-FGln。单个同分异构体不能根据路线2的方法制备。有意思的是，Dave等人陈述“值得注意的是尽管有可用于制备4-氟谷氨酸的全部四种立体异构体的程序，但还不能将[路线2]的相同转换应用于光学异构的纯4-氟谷氨酰胺的合成”。
WO2008/052788描述了4-氟-L-谷氨酰胺的非对映异构体混合物的制备，其使用含甘氨酸的希夫碱(Schiff’s base)与(S)-2-[N-(N-苄基丙基)氨基]二苯甲酮(BPB)的镍络合物以及3-溴丁-3-烯酸甲酯通过金属催化合成而制备：
路线3
Figure BDA0000151764780000041
WO2008/-62799，实施例1和2。
然而，也已经报道了4-氟谷氨酰胺的四种非对映异构体的每一种的单一异构体的合成。另外，考虑最终目标是合成放射活性化合物，与路线1和路线2中阐明的顺序相反，由于18F原子较短的半衰期(t1/2＝109.7分钟)，在较晚阶段引入氟原子的合成是有利的。
发明概述
本发明涉及非对映异构体过量至少80％的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体，以及4-氟谷氨酰胺的单一异构体的前体。
Figure BDA0000151764780000051
4-氟-谷氨酰胺
本发明还涉及制备4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体的方法，该方法包含在有效形成具有至少80％非对映异构体过量的式II化合物的单一非对映异构体的条件下，使具有至少80％非对映异构体过量的式I化合物的单一非对映异构体与氟化剂反应一定时间，
Figure BDA0000151764780000052
式I中
R1为酸不稳定的氮保护基团；
R2为C1-6烷基或C1-6环烷基；
每个R3独立为-OC1-6烷基或C1-6环烷基；
OR4为离去基团；且
n为0、1、2、3或4；
Figure BDA0000151764780000061
并且
并在有效制备4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体的条件下使式II化合物的单一非对映异构体与酸反应一定时间。
还描述了在癌症成像中使用放射性标记的4-氟谷氨酰胺的单一异构体的方法。
附图说明
图1显示化合物1、2、3和4在9L细胞中的摄取。
图2描绘了1的摄取％/100μg蛋白质。x轴为摄取％/100μg蛋白质。
图3描绘了注射化合物1的小鼠的动态小动物PET图像。
图4描绘了化合物1在小鼠中的摄取。
具体实施方式
本发明涉及非对映异构体过量至少80％的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体。已经发现与预先制备的非对映异构体的混合物相比，各单一非对映异构体具有不同的再摄取曲线。4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体下面表示为化合物1-4。本发明还涉及具有至少80％非对映异构体过量的18F标记的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体。本领域技术人员将理解，提到4-氟-谷氨酰胺时，包括未标记的氟-谷氨酰胺和标记的，即18F标记的4-氟谷氨酰胺。
Figure BDA0000151764780000071
优选4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体具有100％的非对映异构体过量。然而，在本发明的范围内，4-氟谷氨酰胺的一种、两种、或三种其它非对映异构体可与4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体一起存在。在其它实施方式中，所述单一非对映异构体具有至少80％的非对映异构体过量。在其它实施方式中，所述单一非对映异构体具有至少90％的非对映异构体过量。在其它实施方式中，所述单一非对映异构体具有至少98％的非对映异构体过量。
本文所用的“非对映异构体过量”是指在组合物中期望的单一非对映异构体与其余的非对映异构体相比，摩尔分数之间的差。如下计算非对映异构体过量：
(单一非对映异构体的量)-(其它非对映异构体的量)/1
例如，包含90％的1和10％的2、3、4或其混合物的组合物具有80％非对映异构体过量[(90-10)/1]。包含95％的1和5％的2、3、4或其混合物的的组合物具有90％非对映异构体过量[(95-5)/1]。包含99％的1和1％的2、3、4或其混合物的组合物具有98％非对映异构体过量[(99-1)/1]。对于1、2、3或4的任一种可类似计算非对映异构体过量。
4-氟谷氨酰胺的每种非对映异构体的定量方法也是本领域中已知的。最优选的方法包括高效液相色谱法(HPLC)，优选使用手性柱，其中在每个非对映异构体的每个峰的曲线下面积与样品中存在的每个非对映异构体的量相关。
特别关注用于制备4-氟-L-谷氨酰胺的单一非对映异构体1和2的方法，以及相应的18F标记的化合物[18F]1和[18F]2：
本发明的方法包括在有效形成具有至少80％非对映异构体过量的式II化合物相应单一非对映异构体的条件下，使具有至少80％非对映异构体过量的式I化合物的单一非对映异构体与氟化剂反应一定时间：
Figure BDA0000151764780000081
式I中R1为酸不稳定的氮保护基团；R2为C1-6烷基或C1-6环烷基；每个R3独立地为-OC1-6烷基或C1-6环烷基；OR4为离去基团；且n为0、1、2、3或4；
Figure BDA0000151764780000082
并且
在有效制备具有至少80％非对映异构体过量的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体的条件下，使式II化合物的单一非对映异构体与酸反应一定时间。一种示例性的酸为三氟乙酸。
优选，式I化合物提供为单一非对映异构体而没有另外三种非对映异构体存在。在优选的实施方式中，式I化合物的单一非对映异构体具有至少80％的非对映异构体过量。优选，式I化合物的单一非对映异构体具有至少90％的非对映异构体过量。最优选，式I化合物的单一非对映异构体具有至少98％的非对映异构体过量。
在某些实施方式中，所述式I化合物的单一非对映异构体基本为
Figure BDA0000151764780000091
在本发明范围内，“基本”是指仅存在一种具有至少90％、更优选98％非对映异构体过量的非对映异构体。
在其它实施方式中，所述式I化合物的单一非对映异构体基本为
Figure BDA0000151764780000092
在还有其它实施方式中，所述式I化合物的单一非对映异构体基本为
Figure BDA0000151764780000093
在再有的其它实施方式中，所述式I化合物的单一非对映异构体基本为
Figure BDA0000151764780000101
具有至少80％、优选90％、最优选98％非对映异构体过量的式I化合物、特别是式Ia、Ib、Ic、和Id化合物的单一非对映异构体，也在本发明的范围内。
优选，-OR4为-O-甲苯磺酸基(-Otosylate)(-OSO2C6H4-pCH3)。
优选地，式II化合物提供为单一非对映异构体而不存在另外三种非对映异构体。如果在形成式II化合物中没有保持非对映异构体的纯度，则可根据本领域已知的方法，包括HPLC，来分离所述非对映异构体，以使得式II化合物的单一非对映异构体具有至少80％的非对映异构体过量。在优选的实施方式中，式II化合物的单一非对映异构体具有至少80％的非对映异构体过量。优选，所述式II化合物的单一非对映异构体具有至少90％的非对映异构体过量。最优选，所述式II化合物的单一非对映异构体具有至少98％的非对映异构体过量。
在某些实施方式中，式II化合物的单一非对映异构体基本为
在其它实施方式中，式II化合物的单一非对映异构体基本为
Figure BDA0000151764780000111
在还有其它实施方式中，式II化合物的单一非对映异构体基本为
Figure BDA0000151764780000112
在再有的其它实施方式中，式II化合物的单一非对映异构体基本为
Figure BDA0000151764780000113
氟化剂在本领域中已知，本领域技术人员能够确定本质上合适的氟化剂。特别优选的氟化剂实例包括高价硅酸盐氟化剂，例如四丁基铵二氟三苯硅酸盐(TBAT)[Bu4N][Ph3SnF2]、全氟-1-丁磺酰氟(PBSF)、三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(TASF)。
在氟化期间，可能在C(2)位上差向异构，导致损失非对映异构体过量。在这种情况下，使用常规的方法，例如HPLC，可容易地分离非对映异构体。已经发现，缓和氟化剂的碱性可减少或消除差向异构的量。可用于缓和氟化剂碱性的试剂的实例包括2-三甲苯磺酸和Et3N-(HF)3。优选，滴定所述氟化剂以调节pH至约7-8。特别优选用于氟化的试剂为TASF，用Et3N-(HF)3调节pH。
优选用于氟化反应的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、及其混合物。
使用18F-标记的氟化剂将导致式IIa、IIb、IIc、和IId的相应18F-标记化合物的形成。
尽管成功地导致氟的引入，但使用特定的氟化反应条件可导致损失非对映异构体过量。在这种情况下，使用常规方法，例如HPLC，可容易地分离非对映异构体。
本文中所用的“酸不稳定的氮保护基团”是指在氮原子上，能够用酸除去以提供-NH-的保护基团。这种保护基团在本领域众所周知。参见，例如Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的Greene保护基团)，John Wiley&Sons，Inc.，2007。特别优选的酸不稳定的氮保护基团包括羧基保护基团例如叔丁氧羰基(Boc)。
本文所用的“烷基”是指具有1-30个碳，优选数1-6个碳的支链或非支链的饱和烃。优选的烷基包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基。
本文所用的“环烷基”是指具有3至8个碳原子，优选3-6个碳的环状饱和烃。优选的环烷基包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文所用的-OR4是离去基团，是指经历由氟离子亲核取代的基团。特别优选是其中OR4为-O-甲苯磺酸基(-OTos、-OS2-C6H4-CH3)的那些。
在本发明的优选方法中，通过在氯乙酸的存在下使式IIIa或IIIb的化合物与式IV的化合物接触以形成式V化合物的非对映异构体混合物，来制备式I化合物的单一非对映异构体：
本领域技术人员将易于理解，如果原料为式IIIa化合物，则式V化合物的非对映异构体混合物将优选包含式Va和Vb化合物：
Figure BDA0000151764780000132
类似地，如果原料为式IIIb化合物，则式V化合物的非对映异构体混合物将优选包含式Vc和Vd化合物：
在有效形成式VI化合物的非对映异构体混合物的条件下使式V化合物的非对映异构体混合物反应一定时间：
Figure BDA0000151764780000142
本领域技术人员将易于理解，如果式V化合物的非对映异构体混合物包含式Va和Vb化合物，则式VI化合物的非对映异构体混合物将优选包含式VIa和VIb化合物：
Figure BDA0000151764780000143
类似地，如果式V化合物的非对映异构体混合物包含式Vc和Vd化合物，则式VI化合物的非对映异构体混合物将优选包含式VIc和VId化合物：
在优选的实施方式中，式VI化合物的非对映异构体的混合物为式VIa和VIb化合物的混合物：
Figure BDA0000151764780000152
然后优选通过物理分离，将式VI化合物的非对映异构体混合物分离。物理分离非对映异构体的方法在本领域中已知并且包括例如快速柱色谱法和高效液相色谱法。根据本发明，将式VI化合物的非对映异构体混合物分离以提供式VI化合物的单一非对映异构体，其具有至少80％的非对映异构体过量、优选具有至少90％的非对映异构体过量、最优选具有至少98％的非对映异构体过量。
在优选的实施方式中，R1为-C(O)O-C1-6烷基或-C(O)O-C1-6环烷基。在其它实施方式中，R1为-C(O)OC1-6烷基。优选，R1为-C(O)O-叔丁基。
在其它实施方式中，R2为叔丁基。在还有的其它实施方式中，R3为-OCH3。在其它实施方式中，n为3。
可将优选用18F标记的本发明放射性标记化合物的单一非对映异构体配制成用于诊断患者的疾病，特别是癌症的组合物。尽管放射性标记化合物1、2、3、或4可用于本发明的诊断组合物，但在诊断组合物中最优选的是使用化合物1和2。可以配制这些诊断组合物用于例如，通过用本领域技术人员已知的载体和/或稀释剂配制所述组合物，通过注射进行非肠胃给药，来对患者给药。
在对患者给药本发明的诊断组合物后，可以检测来自所述单一非对映异构体的γ辐射作为使患者的癌症成像的手段。这种检测的一种示例性方法是正电子发射断层造影术(PET)。
以下描述说明性地阐明所要求保护的发明，但其并不意味着限制。
由2，4，6-三甲氧苄基胺制备2，4，6-三甲氧苄基胩(Tmob-IC)。参见路线4。在转换成相应的甲酰胺后，用三光气处理，以70％的总收率得到期望的胩。
路线4.Tmob-IC的合成
Figure BDA0000151764780000161
路线5中描绘了醛8的制备。在BF3的催化下使用叔丁基三氯乙酰亚胺使部分保护的L-天冬氨酸衍生物A酯化，提供97％完全保护的L-天冬氨酸5。通过催化氢化除去苄基后，两步结合还原以总收率87％得到高丝氨酸6。随后用戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂(DESS-Martinperiodinane)氧化以86％的收率提供醛8。
路线5.醛中间体8的合成
Figure BDA0000151764780000171
制备好两个中间体Tmob-Ic和8后，进行Passerini反应来组装谷氨酰胺骨架，以优异的收率来提供4-酰氧基取代的Gln衍生物9。
使用硫脲实现除去氯乙酰基，以制备化合物10。路线6.两种非对映异构体，醇10’和10”(基于HPLC分析为1∶1比率)，示出了明显的极性差异，并且可通过快速柱色谱法分离。路线7.通过Mosher酯分析确定这两种醇的绝对构型。指定的构型与这两种醇的物理特性相当。具有(2S，4R)构型的醇(10’)示出较高的熔点(mp)(143-145℃)，然而，具有(2S，4S)构型的醇(10”)示出较低的熔点(mp)(58-61℃)。羟基的甲苯磺酰化以96％的收率提供甲苯磺酸酯。用高价硅酸盐氟化剂三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(TASF)氟化，以60-70％的收率提供化合物12(12’和12”)。用TFA处理产生期望的4-氟谷氨酰胺(1和2)。
路线6.4-氟-L-谷氨酰胺13的合成
Figure BDA0000151764780000172
路线7.4-氟-L-谷氨酰胺1和2的合成
从市购的D-天冬氨酸衍生物B开始，根据路线8阐明的顺序可完成醛8、即化合物8a的对映异构体的制备。
路线8.醛中间体8a的合成
Figure BDA0000151764780000182
接着，在Passerini反应条件下使得醛8a与胩以及氯乙酸反应。用硫脲和NaHCO3结合的条件使获得的中间体9a经历脱乙酰化，并且随后仔细地快速柱色谱分离提供两种立体定向的、4-羟基取代的D-谷氨酰胺衍生物10a’和10a”。路线9.进一步转化，包括甲苯磺酰化、氟化和酸脱保护反应，以可比拟的收率提供另外两种4-FGln非对映异构体、氟化的D-谷氨酰胺类似物3和4。同样，对于中间体10a’、12a’和终产物3，慢蒸发法提供高质量的结晶样品。X-射线结晶学分析法进一步鉴定这些化合物的绝对构型。
路线9.氟原子取代的D-谷氨酰胺类似物3和4的合成
Figure BDA0000151764780000191
制备4-氟谷氨酰胺的方法也在本发明范围内，
4-氟-谷氨酰胺
该方法包含：
在有效形成式II化合物的条件下，使式1化合物与氟化剂反应一定时间，
Figure BDA0000151764780000193
式1中
R1为酸不稳定的氮保护基团；
R2为C1-6烷基；
每个R3独立地为-OC1-6烷基；
OR4为离去基团；且
n为0、1、2、3或4；
Figure BDA0000151764780000201
并且
在有效产生4-氟-谷氨酰胺的条件下使式II化合物反应一定时间。
在优选的方法中，式I的化合物如下制备：在氯乙酸的存在下使式III化合物与式IV化合物接触以形成式V化合物；并且在有效形成式VI化合物的条件下使式V化合物反应一定时间。
Figure BDA0000151764780000202
在某些实施方式中，式VI化合物为式VIy和VIz化合物的混合物：
Figure BDA0000151764780000203
Figure BDA0000151764780000211
优选，将式VIy和VIz化合物物理分离。优选的物理分离方法包括色谱法。
在优选的实施方式中，R1为-C(O)O-C1-6烷基。更优选，R1为-C(O)O-叔丁基。并且优选其中R2为叔丁基。在某些实施方式中，R3为-OCH3。在还有的其它实施方式中，OR4为O甲苯磺酸基。在还有另外的实施方式中，n为3。
用于本发明的优选的氟化剂为三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐。优选，所述氟化剂包含18F。
优选，式III化合物为
Figure BDA0000151764780000212
优选，所述4-氟谷氨酰胺为
Figure BDA0000151764780000221
也优选其中4-氟谷氨酰胺为
Figure BDA0000151764780000222
下式I的化合物也在本发明范围内
其中
R1为酸不稳定的氮保护基团；
R2为C1-6烷基；
每个R3独立地为-OC1-6烷基；
OR4为离去基团；且
n为0、1、2、3或4。
优选地，所述式I化合物为：
Figure BDA0000151764780000224
实施例
本领域技术人员将易于理解以下程序仅是说明性的，并不意欲限制本发明的范围。另外，在阐明程序用于一种对映异构体或非对映异构体或者非对映异构体对的情况下，可使用类似的程序制备其它对映异构体或非对映异构体或者非对映异构体对。
一般信息.除非另有说明，所用的所有试剂是市购产品并且使用时没有进一步提纯。使用硅胶60(230-400目，Sigma-Aldrich)进行快速色谱(FC)。对于每个程序，“标准处理(standard workup)”是指如下步骤：将反应混合物倒入含有等体积水的分液漏斗中，用等体积的指定有机溶剂将该混合物萃取三次并将有机相合并在一起，用盐水洗涤该有机层，用硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤掉固体并在减压下浓缩滤液。在MEL-TEMP(未校正)上检测熔点(mp)。在200MHZ下获得1H NMR谱，在50MHZ下记录13C NMR谱并在282MHZ下记录19F NMR谱(Bruker DPX 200和DMX 300光谱仪)。化学位移被报告为相对于氘代溶剂中剩余质子的δ值(百万分数)。以赫兹报告耦合常数。通过s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)、br(宽峰)或m(多重峰)来定义多重性。在Aglient LC 1100系列上进行HPLC分析。使用AglientTechnologies LC/MSD TOF质谱仪，在宾夕法尼亚大学放射部的放射药物化学组(Radiopharmaceutical Chemistry Section，Department ofRadiology，University of Pennsylvania)进行了高分辨率MS实验。在Perkin Elmer 243B型旋光仪上测定旋光值。
2-(异氰基甲基)-1，3，5-三甲氧基苯Tmob-IC
N-(2，4，6-三甲氧苄基)甲酰胺
Figure BDA0000151764780000231
将甲酸乙酯(7.5ml，93mmol)加入含有2，4，6-三甲氧基苄胺(0.985g，5.0mmol)的25ml圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌三天并过滤。收集过滤出的白色固体并在真空下干燥以提供粗产物(1.09g，97％)：1HNMR(200MHz，CDCl3)δ8.19(s，0.3H)，8.14(s，0.7H)，6.13(d，2H，J2＝3.0Hz)，6.00(br s，1H)，4.51(d，1H，J＝5.2Hz)，4.35(d，1H，J＝6.4Hz)，3.83(s，3H)，3.82(s，6H)。
参考：F.Christopher Pigge，John J.Coniglio，Shiyue Fang。金属有机化合物(Organometallics)2002，21，4504-4512。
2-(异氰基甲基)-1，3，5-三甲氧基苯
Figure BDA0000151764780000241
向在冰浴中冷却的预先制备的甲酰胺(0.675g，3.0mmol)和三乙胺(1mL)在5mLCH2Cl2中的经搅拌溶液中滴加三光气溶液(0.356g，1.2mmol溶于5mL CH2Cl2)。在加入并且放热现象消退后，将反应混合物置于室温并收集样品用于TLC。当反应物甲酰胺被消耗掉时，使反应混合物用CH2Cl2进行标准处理。用快速柱色谱(FC)(20％-25％在己烷中的EtOAc作为溶剂)纯化粗产物以提供淡黄色结晶固体产物(0.435g，70％)：mp 107-109℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ6.13(s，1H)，4.55(t，2H，J＝1.7Hz)，3.86(s，6H)，3.83(s，3H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ162.2，159.2，153.18，153.08，152.98，102.6，90.6，55.9，55.5，34.3，34.1，34.0；C11H14NO3(M+H)+的HRMS计算值：208.0974，实测值：208.0961；C11H13NaNO3(M+Na)+：230.0793，实测值：230.0778。
参考：Susana P.G.Costa，Hernani L.S.Maia，Silvia M.M.A.Pereira-Lima.Org.Biomol.Chem.2003，1，1475-1479。
中间体(S)-4-叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁酸酯(8)
(S)-4-苄基1-叔丁基2-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酸酯(5)
Figure BDA0000151764780000251
在50mL圆底烧瓶中将化合物A(0.969g，3.0ml)溶于10mL CH2Cl2中。在该溶液中加入叔丁基2，2，2-三氯乙酰亚胺(1.31g，6mmol)和BF3·Et2O(37μL，0.3mmol)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物在冰浴中冷却并且加入一份固体NaHCO3(0.84g，10mmol)。将该混合物搅拌10分钟并在短硅柱上过滤。在真空中蒸发滤液并用FC(EtOAc/己烷，15/85，vol/vol)纯化残余物以提供白色固体5(1.10g，97％)：mp：63-64℃(文献164-65℃；文献261-63℃)；[α]24 D＝+20.0(c＝1.0，CHCl3)且[α]24 D＝-8.1(c＝2.0，MeOH)[文献2[α]22 D＝+19.6(c＝1.0，CHCl3)；文献3[α]25 D＝-7.4(c＝2.0，MeOH)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.45(d，1H，J＝8.0Hz)，5.13(d，2H，J＝2.6Hz)，4.46(五重峰，1H，J＝4.4Hz)，3.00(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝4.6Hz)，2.83(dd，1H，J1＝16.8Hz，J2＝4.8Hz)，1.45(s，9H)，1.42(s，9H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ170.6，169.8，155.3，135.6，128.4，128.2，82.0，79.6，66.4，50.6，37.0，28.2，27.7，C20H29NaNO6(M+Na)+的HRMS计算值：402.1893，实测值：402.1886。
参考：对于叔丁基酯化：A.Armstrong，I.Brackenridge，R.F.W.Jackson，J.M.Kirk.Tetrahedron Lett.1988，29，2483-2486。
对于产物鉴定(熔点和旋光度)：
1.Stephen C.Bergmeir，Agustin A.Cobas，Henry Rapoport.有机化学期刊(The Journal of Organic Chemistry)1993，58，2369-2376
2.Robert M.Adlington，Jack E.Baldwin，David Catterick，Gareth J.Pareth J.Pritchard.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，855-866
3.Madhup K.Dhaon，Richard K.Olsen，K.Ramasamy.有机化学期刊(The Journal of Organic Chemistry)1982，47，1962-1965
(S)-4-叔丁氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁酸(6)
Figure BDA0000151764780000261
在50psi下将酯5(1.04g，2.74mmol)和10％Pd/C(0.2g)在无水EtOH(20mL)中的混合物与氢气振摇3小时。然后将该混合物过滤并且在真空下浓缩滤液以得到白色结晶固体6(0.79g，100％)：mp 97-99℃(文献197-98℃；文献298-100℃)；[α]24 D＝-16.9(c＝1.0，EtOH)且[α]23.5 D＝-23.6(c＝1.5，MeOH)[文献2[α]22 D＝+19.6(c＝1.0，CHCl3)；文献3[α]25 D＝-7.4(c＝2.0，MeOH)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.33(br s，1H)，5.48(d，1H，J＝8.0Hz)，4.45(t，1H，J＝4.0Hz)，3.02(dd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝4.0Hz)，2.81(dd，1H，J1＝17.2Hz，J2＝4.6Hz)，1.45(br s，18H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ175.8，169.9，155.7，82.4，80.2，50.5，36.8，28.3，27.9；对于C13H23NaNO6(M+Na)+的HRMS计算值：312.1423，实测值：312.1420。
参考：1.C.C.Yang，R.B.Merrifield.有机化学期刊(The Journal ofOrganic Chemistry)1976，41，1032-1041。
2.Robert M.Adlington，Jack E.Baldwin，David Catterick，Gareth J.ParethJ.Pritchard.J.Chem.Soc，Perkin Trans.1，1999，855-866。
(S)-4-叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸酯(7)
Figure BDA0000151764780000262
在50mL圆底烧瓶中将酸6(0.733g，2.54mmol)溶于5mL THF中并将溶液冷却至-10℃。在该溶液中滴加Et3N(0.39mL，2.79mmol)和氯甲酸乙酯(0.37mL，2.79mmol)。在-10至-5℃搅拌30分钟后，过滤反应混合物。向用冰浴冷却的100mL双颈烧瓶中的NaBH4(0.203g，5.33mmol)和2mL H2O的混合物中缓慢滴加上述滤液。将混合物在室温下搅拌另外4小时并在冰浴冷却下用1M HCl酸化直至pH＝2-3。收集有机相并用EtOAc(20ML×3)萃取水相。将有机相合并，用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并用MgSO4干燥。在真空中蒸发滤液并通过FC(EtOAc/己烷，35/65至45/55，vol/vol)纯化残余物以提供7(0.618g，87％)：[α]25 D＝-39.9(c＝1.0，EtOH)[文献[α]25 D＝-37.5(c＝1.0，EtOH)；1HNMR(200MHz，CDCl3)δ5.35(br s，1H)，4.36(br s，1H)，3.77-3.57(m，2H)，2.92(br s，1H)，2.20-2.05(m，2H)，1.48(s，9H)，1.45(s，9H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ172.1，156.6，82.3，80.3，58.5，51.3，36.44，28.4，28.1；对于C13H25NaNO5(M+Na)+的HRMS计算值：298.1630，实测值：298.1632。
参考：K.Ramsamy，Richard K.Olsen，Thomas Emary.合成(Synthesis)，1982，42-43。
(S)-4-叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁酸酯(8)
Figure BDA0000151764780000271
向醇7(0.284g，1.03，mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中加入固体NaHCO3(0.861g，10.25mmol)和戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)试剂(5mL 0.3M CH2Cl2溶液，1.53mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。加入硫代硫酸钠溶液(1.0M，5mL)并将所得的双相混合物剧烈搅拌5分钟并然后加入饱和NaHCO3(5mL)。然后用CH2Cl2溶液(15mL×3)萃取混合物。将合并的有机层在MgSO4上干燥、过滤、并在真空中浓缩以提供粗产物。快速柱色谱(EtOAc/己烷，20/80，V/V)供应作为白色结晶固体的醛8：mp 61.5-63℃(文献160-62℃；文献266-67℃)；[α]23.5 D＝+18.6(c＝1.95，CH2Cl2)且[α]25 D＝-26.1(c＝1.5，无水EtOH)[文献1[α]21 D＝+20.7(c＝1.95，CH2Cl2)；文献3[α]25 D＝-21.6(c＝1.5，EtOH)；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，5.35(d，1H，J＝6Hz)，4.47(m，1H)，2.97(t，2H，J＝4.4Hz)，1.45(s，9H)，1.44(s，9H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ199.4，170.1，155.5，82.8，80.2，49.6，46.5，28.4，28.0；对于C13H23NaNO5(M+Na)+的HRMS计算值：296.1474，实测值：286.1469。
参考：对于D-M试剂氧化：D.B.Dess，J.C.Martin.有机化学期刊(TheJournal of Organic Chemistry)1983，48，4155-4156。
对于产品鉴定(熔点和旋光度)：
1.R.Marshall Werner，Ori Shokek，Jeffery T.Davis.有机化学期刊(TheJournal of Organic Chemistry)1997，62，8243-8246。
2.Domink Werinik，John Dimaio，Julian Adams.有机化学期刊(TheJournal of Organic Chemistry)1989，54，4224-4228。
3.K.Ramsamy，Richard K.Olsen，Thomas Emary.合成(Synthesis)，1982，42-43。
(2S)-叔丁基2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2-氯乙酰氧基)-5-氧代-5-(2，4，6-三甲氧基苄基氨基)戊酸酯(9)
向8(0.366g，1.33mmol)在CH2Cl2(10mL)中的经搅拌溶液中加入2-(异氰基甲基)-1，3，5-三甲氧基苯(0.303g，1.46mmol)和氯乙酸(0.138g，1.46mmol)。反应在室温下搅拌24小时。在真空下除去溶剂并将残余物在硅胶(EtOA/己烷，30/70至40/60，V/V)上层析以得到作为蜡状白色固体的9(0.727g，95％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)δ6.79(br s，0.5H)，6.48(t，0.5H，J＝5.1Hz)，5.26-5.03(m，2H)，4.65-4.22(m，3H)，4.13(d，2H，J＝13.4Hz)，3.81(s，9H)，2.51-2.05(m，2H)，1.46(s，9H)，1.42(d，9H，J＝5.8Hz)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ171.1，171.0，168.0，167.6，166.4，166.2，161.2，159.4，155.5，106.3，106.1，90.8，82.6，82.5，80.2，72.5，71.9，55.9，55.5，51.1，50.5，40.9，40.7，34.9，34.7，32.5，28.4，28.1。对于C26H40ClN2O10(M+H)+的HRMS计算值：575.2371，实测值：575.2360。
参考：对于Passerini反应：Alexander Domling.Chem.Rev.2006，106，17-89和其中的参考文献。
(2S)-叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-5-氧代-5-(2，4，6-三甲氧苄基氨基)戊酸酯(10)
Figure BDA0000151764780000291
向9(0.678g，1.18mmol)在EtOH/THF(5/5mL)中的经搅拌溶液中加入硫脲(0.269g，3.54mmol)和NaHCO3(0.297g，3.54mmol)。将反应混合物搅拌并加热至50℃1.5小时。然后在减压下除去溶剂并使残余物在硅胶上进行FC(EtOAC/己烷，45/55至60/40，V/V)，以作为蜡质白色固体的C(4)非对映异构体的混合物得到10(0.543g，91％)：1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.26(br s，1H)，6.13(s，1H)，6.12(s，1H)，5.45(d，1H，J＝5.6Hz)，4.63-4.03(m，5H)，3.82，3.81(s，s，全部9H)，2.43-1.84(m，2H)，1.45(d，9H，J＝1.2Hz)，1.43(s，9H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ172.6，172.0，171.5，171.3，161.0，159.5，157.3，156.1，106.7，90.8，82.7，82.4，80.8，80.3，69.6，68.5，55.9，55.4，52.0，51.0，39.1，38.5，32.2，31.9，28.3，28.0；对于C24H39N2O9(M+H)+的HRMS计算值：499.2656，实测值：499.2669，499.2662。
参考：1.Mitsuo Masaki，Takeshi Kitahara，Hideaki Kurita，Masaki Ohta.美国化学学会期刊(Journal of the American Chemical Society)1968，90，4508-4509。
2.M.Naruto，K.Ohno，N.Naruse，和H.Takeuchi.Tetrahedron Lett.1979，251。
2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-5-氧代-5-(2，4，6-三甲氧苄基氨基)戊酸(2S，4S)-叔丁酯(10’)和2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-5-氧代-5-(2，4，6-三甲氧苄基氨基)戊酸(2S，4R)-叔丁酯(10”)
使上面获得的两种非对映异构体的混合物经历FC(硅胶60，EtOAc/己烷，30/70至60/40，V/V)以使两种非对映异构体——醇10’和醇10”出现。醇10’：白色固体：mp 143-145℃；[α]26 D＝-28.7(c＝1.06MeOH)；10’的HPLC：＞99％[Rt＝9.45分钟；柱：与Chiralcel OD(250×4.6mm)串联连接的Lux 3u Cellulose-1(150×4.6mm)，紫外检测器，210nm，15％2-丙醇的己烷溶液；流速：1.0mL/min]。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.23(br s，1H)，6.09(s，2H)，5.47(d，1H，J＝7.6Hz)，4.89(d，1H，J＝4.2Hz)，4.54-4.22(m，2H)，4.03(dt，1H，J1＝11.8Hz，J2＝3.6Hz)，3.78(s，6H)，3.77(s，3H)，2.27-1.86(m，2H)，1.42(s，9H)，1.39(s，9H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ171.9，171.3，161.0，159.5，157.3，106.8，90.8，82.6，80.7，68.5，55.9，55.4，51.0，39.1，31.9，28.3，28.0。对于C24H39N2O9(M+H)+的HRMS计算值：499.2656，实测值：499.2643。
醇10”：白色固体：mp 58-61℃；[α]26 D＝+10.5(c＝1.0，MeOH)；10”的HPLC：＞99％[Rt＝9.36分钟；柱：与Chiralcel OD(250×4.6mm)串联连接的Lux 3u Cellulose-1(150×4.6mm)，紫外检测器，210nm，15％2-丙醇的己烷溶液；流速：1.0mL/min]。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.24(br s，1H)，6.12(s，2H)，5.42(d，1H，J＝7.0Hz)，4.89(d，1H，J＝4.2Hz)，4.58(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝5.8Hz)，4.39(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝5.0Hz)，4.26-4.11(m，2H)，4.02(br s，1H)，3.814(s，6H)，3.808(s，3H)，2.36(dt，1H，J1＝14.4Hz，J2＝5.0Hz)，1.91(dt，1H，J1＝14.4Hz，J2＝7.6Hz)，1.46(s，9H)，1.43(s，9H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ172.5，171.6，161.1，159.6，156.3，106.9，90.9，82.6，80.4，69.8，56.0，55.5，52.2，38.7，32.3，28.4，28.1。对于C24H39N2O9(M+H)+的HRMS计算值：499.2656，实测值：499.2638。
(2S)-叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-5-(2，4，6-三甲氧苄基氨基)戊酸酯(11)
Figure BDA0000151764780000311
向用冰浴(0℃)冷却的10(0.546g，1.09mmol)在CH2Cl2(10mL)的经搅拌溶液中加入Et3N(0.76mL，5.45mmol)、对甲苯磺酰氯(TsCl，0.416g，2.18mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.11mmol，0.013g)。在0℃下保留15分钟后，除去冰浴，反应在室温下保持过夜并然后使其经历用CH2Cl2的标准处理。通过FC(EtOAc/己烷，40/60至50/50，V/V)纯化粗产物以提供淡白色固体11(0.68g，96％)。11的HPLC：异构体1：50％，Rt＝12.53分钟；异构体2：50％，Rt＝18.72分钟；[柱：Lux 3uCellulose-1(150×4.6mm)，紫外检测器，210nm，5％2-丙醇的己烷溶液；流速：1.0mL/min]。1H NMR(200MHz，CD2Cl2)δ7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，6.79(d，1H，J＝20.6Hz)，6.15(s，2H)，5.14(brs，1H)，4.83(t，1H，J＝6.8Hz)，4.50-3.94(m，3H)，3.82(s，6H)，3.81(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28-2.11(m，2H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)。13CNMR(50MHz，CD2Cl2)δ171.0，167.3，161.8，159.9，155.8，146.3，133.3，130.6，128.5，128.4，106.6，106.4，91.3，82.8，82.5，80.2，78.0，77.7，56.4，56.0，35.7，35.3，32.9，28.7，28.3，22.0。对于C31H45N2O11S(M+H)+的HRMS计算值：653.2744；实测值：653.2734，653.2739。
(2S，4R)-叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-5-(2，4，6-三甲氧苄基氨基)戊酸酯(11’)
Figure BDA0000151764780000321
在制备11的程序之后，由醇10’(2.010g，4.04mmol)制备作为淡白色泡沫状固体的化合物11’(2.599g，99％收率)：[α]26 D＝-30.5(c＝1.04MeOH)；11’的HPLC纯度：98.0％，[主峰：Rt＝15.9分钟；次峰：19.0分钟和24.6分钟；柱：Chiralcel ODH(250×4.6mm)，紫外检测器，210nm，5％2-丙醇的己烷溶液；流速：1.0mL/min]。1H NMR(200MHz，CD2Cl2)δ7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，6.73(br s，1H)，6.15(s，2H)，5.12(br s，1H)，4.84(t，1H，J＝6.0Hz)，4.39(dd，1H，J1＝13.9Hz，J2＝5.7Hz)，4.27(dd，1H，J1＝13.9Hz，J2＝5.3Hz)，3.96(q，1H，J＝7.4Hz)，3.821(s，3H)，3.817(s，6H)，2.41(s，3H)，2.20(t，2H，J＝6.4Hz)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)。13C NMR(50MHz，CD2Cl2)δ170.6，167.1，161.2，159.4，155.4，145.5，132.9，130.1，128.1，106.1，90.9，82.1，79.9，77.5，56.0，55.5，51.6，34.8，32.6，28.4，28.1，21.8。对于C31H45N2O11S(M+)+的HRMS计算值：653.2744；实测值：653.2740。
(2S，4S)-叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-5-(2，4，6-三甲氧苄基氨基)戊酸酯(11”)
在制备11的程序之后，由醇10”(1.69g，3.40mmol)制备作为淡白色泡沫状固体的化合物11”(2.12g，96％收率)：[α]26 D＝+14.1(c＝1.01MeOH)；11”的HPLC纯度：97.7％[主峰：Rt＝23.7分钟；次峰：16.2分钟；柱：Chiralcel ODH(250×4.6mm)，紫外检测器，210nm，5％2-丙醇的己烷溶液；流速：1.0mL/min]。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(br s，1H)，6.14(s，2H)，5.12(br s，1H)，4.94(t，1H，J＝6.0Hz)，4.52(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝6.0Hz)，4.30(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝5.2Hz)，4.18(br s，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，6H)，2.42(s，3H)，2.32-2.22(m，2H)，1.45(s，9H)，1.43(s，9H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ170.7，167.1，161.2，159.5，155.5，145.5，133.1，130.1，128.2，106.3，90.9，82.4，79.9，56.0，55.6，50.8，35.0，32.7，28.5，28.1，21.8。对于C31H45N2O11S(M+H)+的HRMS计算值：653.2744；实测值：653.2729。
通过TASF进行氟化的过程：叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟-5-氧代-5-(2，4，6-三甲氧苄基氨基)戊酸酯(12)的合成
Figure BDA0000151764780000332
向在冰浴(0℃)中冷却的11(0.340g，0.52mmol)在CH2Cl2(7mL)中的经搅拌溶液中滴加入溶于CH2Cl2(3mL)中的三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(TASF，0.287g，1.04mmol)。在0℃下保持1小时后，除去冰浴，将反应在室温下保持12小时。加入第二份TASF试剂(0.287g，溶于1mL CH2Cl2中，1.04mmol)并将反应在室温下保持另外12小时。通过加入冰冷的水(5mL)使反应淬灭并然后使其经历用CH2Cl2的标准处理。通过FC(EtOAc/己烷，35/65至45/55，V/V)纯化粗产物以提供浅黄色固体12(0.158g，61％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ6.70(br s，1H)，6.11(s，2H)，5.34-5.17(m，1H)，5.14-5.00(m，0.5H)，4.89-4.75(m，0.5H)，4.63-4.32(m，3H)，3.80(s，9H)，2.63-2.05(m，2H)，1.44(s，9H)，1.42(s，9H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ171.0，170.9，168.8，168.4，161.3，159.5，155.6，155.3，106.2，106.1，91.1，91.0，90.8，87.4，87.3，82.41，82.36，80.0，77.4，55.9，55.5，51.1，36.1，35.6，35.2，32.2，28.4，28.1。对于C24H38FN2O8(M+H)+的HRMS计算值：501.2612；实测值：501.2591。
参考：RajanBabu，T.V.；Middleton，W.J.；Tortorelli，V.J.，三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(Tris(dimethylamino)sulfoniumDifluorotrimethylsilicate).《有机合成试剂的e-EROS大全》(e-EROSEncyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)2001。
通过“中和的”TASF进行氟化的程序：(2S，4R)-叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟-5-氧代-5-(2，4，6-三甲氧苄基氨基)戊酸酯(12’)的合成
Figure BDA0000151764780000341
向三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(TASF，1.38g，5.0mmol)在CH2Cl2/THF(1.5mL/1.5mL)中的经搅拌溶液中滴加Et3N□(HF)3(0.25mL)。之后，将甲苯磺酸酯11’(0.391g，0.6mmol)、THF(1mL)和上述“中和的”TASF(2.7mL，3.0mmol)逐一加入到25mL配备有回流冷凝器的两颈烧瓶中。通过油浴将混合物加热至50℃历时10小时，除去油浴，将反应混合物用EtOAc稀释并用半饱和的NaHCO3、水和盐水依次洗涤。收集EtOAc相，用MgSO4干燥、过滤、在真空中浓缩。通过FC(EtOAc/己烷，25/75至40/60，V/V)各留下的残余物纯化以提供淡白色泡沫状固体12’(0.232g，77％)；[α]24 D＝+1.70(c＝1.14MeOH)；12’的HPLC：[99％，主峰：Rt＝22.8分钟；1％，次峰：Rt＝25.2分钟；柱：Chiralcel OD(250×4.6mm)，紫外检测器，210nm，1.5％己烷的EtOH溶液；流速：1.2mL/min]。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ6.69(br s，1H)，6.12(s，2H)，5.32(d，1H，J＝8.6Hz)，5.13(dd，0.5H，J1＝8.8Hz，J2＝3.2Hz)，4.88(dd，0.5H，J1＝8.8Hz，J2＝3.2Hz)，4.60(dd，1H，J1＝13.6Hz，J2＝6.0Hz)，4.42-4.34(m，2H)，3.81(s，9H)，2.64-2.06(m，2H)，1.45(s，9H)，1.43(s，9H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ170.9，168.8，168.4，161.3，159.5，155.3，106.2，91.2，90.8，87.5，82.5，80.0，56.0，55.6，51.2，35.7，35.3，32.2，28.5，28.1。对于C24H38FN2O8(M+H)+的HRMS计算值：501.2612；实测值：501.2613。
适合用于X-射线晶体结构分析的12’的晶体由12’的CH2Cl2/己烷溶液的缓慢溶剂蒸发而获得。
中间体12’的晶体结构：
(2S，4S)-叔丁基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟-5-氧代-5-(2，4，6-三甲氧苄基氨基)戊酸酯(12”)
Figure BDA0000151764780000361
向三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(TASF，1.43g，5.2mmol)在CH2Cl2/THF(1.5mL/1.5mL)中的经搅拌溶液中滴加Et3N□(HF)3(0.26mL)。之后，将甲苯磺酸酯11”(0.434g，0.66mmol)、THF(1mL)和上述“中和的”TASF(4.4mL，5.2mmol)逐一加入到25mL配备有回流冷凝器的两颈烧瓶中。用油浴将混合物加热至45℃历时24小时，除去油浴，将反应混合物用EtOAc稀释并用半饱和的NaHCO3、水和盐水依次洗涤。收集EtOAc相，用MgSO4干燥、过滤、在真空中浓缩。通过FC(EtOAc/己烷，25/75至40/60，V/V)各留下的残余物纯化以提供淡白色泡沫状固体12”(0.101g，30％)；[α]22 D＝-18.4(c＝1.10MeOH)；12”的HPLC：[96.6％，主峰：Rt＝20.5分钟；3.4％，次峰：Rt＝19.0分钟；柱：Chiralcel OD(250×4.6mm)，紫外检测器，210nm，1.5％己烷的EtOH溶液；流速：1.2mL/min]。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ6.73(d，1H，J＝3.8Hz)，6.14(s，2H)，5.15(d，1H，J＝8.8Hz)，5.06(dd，0.5H，J1＝9.2Hz，J2＝3.0Hz)，4.81(t，0.5H，J＝6.4Hz)，4.61-4.35(m，3H)，3.83(s，9H)，2.41-2.18(m，2H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ171.1，168.8，168.4，161.3，159.5，155.7，106.0，91.0，90.7，87.3，82.4，80.0，56.0，55.5，51.02，36.2，35.8，32.2，28.4，28.1。对于C24H38FN2O8(M+H)+的HRMS计算值：501.2612；实测值：501.2615。
(2S，4R)-2，5-二氨基-4-氟-5-氧代戊酸(1)
向用冰浴(0℃)冷却的12’(0.192g，0.384mmol)与二甲基硫醚(0.1mL)的混合物中滴加三氟乙酸(TFA，5mL)。加入之后，除去冰浴并将反应在室温下保持2.5小时。在真空中蒸发溶液以除去大部分TFA。将残余物溶于H2O(5mL)中并用CH2Cl2(3mL×2)洗涤。将含水部分在冰浴中冷却并通过缓慢加入冰冷的5％氨水中和至pH＝7。将中和的溶液提供到Dowex 50WX8-200的小柱(H+型，10g)，用水洗涤，并进一步用5％氨水洗脱。合并含有产物的级分并在真空中浓缩，并在高真空条件中干燥过夜以提供作为白色固体的粗产物。通过从EtOH/H2O中重结晶进一步纯化来提供白色固体(0.045g，71％收率)：mp 175℃(dec)；[α]25 D＝+46.2(c＝0.16，H2O)；1的HPLC：[98.8％，主峰：Rt＝11.98分钟；1.22％，次峰：Rt＝9.29分钟；柱：Chrex 3126(D)-青霉胺(150×4.6mm)，紫外检测器，254nm，1.0mM CuSO4溶液；流速：1.0mL/min，柱温10℃]。1H NMR(200MHz，D2O)δ5.41(dd，0.5H，J1＝10.0Hz，J2＝3.0Hz)，5.17(dd，0.5H，J1＝10.0Hz，J2＝3.0Hz)，3.97(t，1H，J＝6.6Hz)，2.74-2.24(m，2H)；13C NMR(50MHz，D2O+痕量CD3OD)δ175.1，174.7，174.2，91.8，88.2，53.2，34.7，34.3；19F NMR(282MHz，D2O+痕量CD3OD)δ-188.2(H-F去耦合)；对于C5H10FN2O3(M+H)+的HRMS计算值：165.0675；实测值：165.0683。
适用于X-射线晶体结构分析的4-FGln 1的晶体由1的H2O溶液经缓慢溶剂蒸发而获得。
最终的4-FGln(2S，4R)、即1的晶体结构：
Figure BDA0000151764780000371
参考：Vladimir Tolman，Petr Sedmera.氟化学期刊(Journal of FluorineChemistry)2000，101，5-10。
(2S，4S)-2，5-二氨基-4-氟-5-氧代戊酸(2)
Figure BDA0000151764780000381
在制备1的程序之后，由氟化物12”(0.090g，0.18mmol)制备作为白色固体的化合物2(0.019g，67％收率)：mp 160℃(dec)；[α]25 D＝-14.6(c＝0.15，H2O)；2的HPLC：[94.9％，主峰：Rt＝10.8分钟；5.1％，次峰1：Rt＝8.42分钟；柱：Chirex 3126(D)-青霉胺(150×4.6mm)，紫外检测器，254nm，1.0mM CuSO4溶液；流速：1.0mL/min，柱温10℃]。1H NMR(200MHz，D2O)δ5.36(t，0.5H，J＝6.2Hz)，5.12(dd，0.5H，J1＝7.8Hz，J2＝4.6Hz)，4.02(t，1H，J＝5.8Hz)，2.63(t，1H，J＝6.0Hz)，2.49(五重峰，1H，J＝3.8Hz)；13C NMR(50MHz，D2O+痕量CD3OD)δ174.9，174.5，174.0，91.4，88.2，87.8，52.8，34.3，33.9；19F NMR(282MHz，D2O+痕量CD3OD)δ-188.13(H-F去耦合)；对于C5H10FN2O3(M+H)+的HRMS计算值：165.0675；实测值：165.0664。
放射性氟化法.为避免在18F标记反应期间的外消旋，测试温和的碱性剂碳酸氢钾(KHCO3)和中性相转移催化剂18-Crown-6的组合物用于“热”氟化反应。使用甲苯磺酸酯前体，成功形成所需的(2S，4R)异构体[18F]12a’作为主产物伴有小部分碳-2-位差向异构化的(2R，4R)非对映异构体[18F]12a”。随后，通过在60℃下用TFA/苯甲醚处理中间体[18F]12’历时5分钟，最终制备期望的去保护产物，[18F]1。通过在HPLC上共洗脱直接鉴定[18F]1是有问题的，因为4-FGln并不显示显著的紫外/可见吸收。用(9-芴基甲基)氨基甲酰氯(Fmoc-Cl)处理产物以进行氨基-Fmoc保护。通过与“冷”Fmoc-4-FGln标准品共注射在HPLC图谱上鉴定该进一步衍生的放射性化合物，Fmoc-[18F]1。最后，通过使用手性柱PhenomenexChiral Chirex3126(D-青霉胺)(150×4.6mm)，用1mM CuSO4溶液作为洗脱剂(1mL/min，10℃柱温)，我们可以分离并鉴定全部四种放射性标记的并且冷的4F-Gln 1、2、3和4而不需要进一步衍生化(Cu-4-FGln络合物是UV吸收的)。[18F]1确实是主产物，伴有少量非对映异构体[18F]4(＜5％)。
使用Chiral Chirex3126(D-青霉胺)(150×4.6mm)1mM CuSO4，1mL/min，10℃，可以确定全部四种放射性标记的4F-Gln和“冷”标准品的HPLC图谱。使用这些条件，化合物2首先洗脱，接着是化合物1、3、4。
Figure BDA0000151764780000391
用11’作为原料进行[18F]1((2S，4R)-4-FGln)的放射合成
Figure BDA0000151764780000392
用F18(20至40mCi)负载活性
Figure BDA0000151764780000393
Light QMA Carb并用1mL18-c-6/KHCO3(160mg 18-c-6在18.6mL ACN中/29mg KHCO3在3.4mL水中)洗脱。用氩气将溶液吹干并在80℃在氩气流下用1mL乙腈共沸干燥两次。将干燥的F18在冰浴中冷却并且将5mg 11’溶于0.5ml乙腈中并加入到干燥的F18中。在70℃油浴中将混合物加热15分钟。在冰浴中冷却混合物，并加入0.5mL乙腈和8mL水。在活性
Figure BDA0000151764780000401
HLB 3cc上负载混合物，用3mL水推动通过并洗涤两次。用0.5mL乙醇洗脱期望的放射性标记化合物(总放射活性的～20％)。通过反相HPLC(GeminiC18(250×4.6mm)，MeOH/0.1甲酸8/2.1mL/min，保留时间～6分钟，＞95％)来测定放射化学纯度，通过手性HPLC(Chiralpak OD柱(250×4.6mm)，己烷/EtOH98.5/1.5，1.2mL/min，保留时间～22分钟，＞95％)来测定立体化学纯度。
将乙醇溶液吹干，在冰浴中冷却，并且加入595μL TFA/5μL苯甲醚的混合物。将所述溶液在60℃下加热5分钟。除去TFA和苯甲醚但仍然在氩气气流下保温；用1mL水滴定残余物；将水溶液通过0.45μ过滤器过滤以约10％的分离收率产生期望的放射活性的[18F]1((2S，4R)-4-FGln)，没有进行衰减校正；RCP 99％；dr：96％。通过手性HPLC(Chirex 3126(d)-青霉胺，1mM CuSO4溶液，1mL/min，2S，4R-异构体的保留时间～11分钟，2R，4R异构体～18分钟)来测定放射化学纯度和立体化学纯度。
Figure BDA0000151764780000402
中间体12’在反相HPLC(Gemini C18(250×4.6mm)，MeOH/0.1甲酸8/2.1mL/min，保留时间～6分钟，＞95％)上的HPLC图谱。
Figure BDA0000151764780000403
HPLC∶OD，己烷/乙醇98.5/1.5，1.2ml/min
中间体12’在Chiralpak OD柱(250×4.6mm)，己烷/EtOH 98.5/1.5，1.2mL/min，保留时间～22分钟，dr～96％)上的HPLC图谱。
HPLC：Chirex 3126(D)-青霉胺10℃，1mM CuSO4，1mL/min[18F]1((2S，4R)-4-FGln)在手性柱(Chirex 3126(d)-青霉胺，1mM CuSO4溶液，1mL/min，2S，4R-异构体的保留时间～11分钟，2R，4R异构体～18分钟)上的HPLC图谱。
用11a’作为原料进行[18F]3((2R，4S)-4-FGln)的放射合成
Figure BDA0000151764780000412
用F18(39.8mCi)负载活性
Figure BDA0000151764780000413
Light QMA Carb并用1mL18-c-6/KHCO3(160mg 18-c-6在18.6mL ACN中/29mg KHCO3在3.4mL水中)洗脱。用氩气将溶液吹干并在80℃在氩气流下用1mL乙腈共沸干燥两次。将干燥的F18在冰浴中冷却并且将5mg 11a’溶于0.5ml乙腈中并加入到干燥的F18中。在70℃油浴中将混合物加热15分钟。在冰浴中冷却混合物，并加入0.5mL乙腈和8mL水。在活性HLB 3cc上负载混合物，用3mL水推动通过并洗涤两次。用0.5mL乙醇洗脱期望的放射标记化合物(总放射活性的～20％)。通过反相HPLC(GeminiC18(250×4.6mm)，MeOH/0.1甲酸8/2.1mL/min，保留时间～6分钟，RCP＞95％)来测定放射化学纯度，通过手性HPLC(Chiralpak OD柱(250×4.6mm)，己烷/EtOH98.5/1.5，1.2mL/min，保留时间～20分钟，dr＞90％)来测定立体化学纯度。
将乙醇溶液吹干，在冰浴中冷却，并且加入595μL TFA/5μL苯甲醚的混合物。将所述溶液在60℃下加热5分钟。除去TFA和苯甲醚但仍然在氩气气流下保温；用1mL水滴定残余物；将水溶液通过0.45μ过滤器过滤以约10％的分离收率产生期望的放射活性的[18F]3((2R，4S)-4-FGln)，没有进行衰减校正；RCP97％；dr：90％。通过手性HPLC(Chirex 3126(d)-青霉胺，1mM CuSO4溶液，1mL/min，2R，4S-异构体保留时间～15分钟，对于2S，4S异构体～10分钟)测定放射化学纯度和立体化学纯度。
Figure BDA0000151764780000421
中间体12a’在反相HPLC(Gemini C18(250×4.6mm)，MeOH/0.1甲酸8/2.1mL/min，保留时间～6分钟，＞95％)上的HPLC图谱。
Figure BDA0000151764780000422
中间体12a’在Chiralpak OD柱(250×4.6mm)，己烷/EtOH 98.5/1.5，1.2mL/min，保留时间～22分钟，dr～96％)上的HPLC图谱。
Figure BDA0000151764780000423
[18F]3((2R，4S)-4-FGln)在手性柱(Chirex 3126(d)-青霉胺，1mM CuSO4溶液，1mL/min，2R，4S-异构体的保留时间～15分钟，2S，4S异构体～10分钟)上的HPLC图谱。
[18F]2((2S，4S)-4-FGln)的放射合成
用F18(46.9mCi)负载活性QMA并用1mLK222/K2CO3(220mg K222在18.6mL乙腈中/40mg K2CO3在3.4mL水中)洗脱(45.5mCi)。用氩气将溶液吹干并在80℃在氩气流下用1mL乙腈共沸干燥两次。将干燥的F18在冰浴中冷却并且将5.31mg 11”溶于1ml乙腈中并加入到干燥的F18中。在70℃油浴中将混合物加热20分钟。在冰浴中冷却混合物并加入8mL水。在活性
Figure BDA0000151764780000433
HLB 3cc上负载混合物，用3mL水推动通过并洗涤两次。用0.5mL乙醇洗脱期望的放射性标记化合物(总放射活性的～14％)。
将乙醇溶液浓缩至约200μL体积并将5μL注射入手性HPLC(OD-柱，己烷/EtOH 98.5/1.5，1.2mL/min)并且分离第二峰(～20分钟)。分离与2S，4S异构体对应的第二峰(56μCi)(在20分钟左右的保留时间收集的级分：分别为45/4/56μCi)。
Figure BDA0000151764780000434
乙醇溶液([18F]12”和[18F]12a’的混合物)在手性OD柱上，己烷/EtOH98.5/1.5，流速1.2mL/min的放射活性HPLC示踪
将所期望级分的己烷/乙醇溶液吹干，加入219μL TFA/1μL苯甲醚并在60℃下加热5分钟。在氩气下除去挥发物但仍然保温。用0.5mL水处理残余物并转移入新的小瓶中以得到剂量：46μCi(RCP＞99％，E＞98％)。
通过HPLC测定放射化学纯度、身份和非对映异构体纯度：
纯化的[18F]2(2S，4S)-4-FGln在手性柱(Chirex 3126(d)-青霉胺，1mMCuSO4，1mL/min)上的HPLC，通过与冷标准品共注射而确定身份。
[18F]4((2R，4R)-4-FGln)的放射合成
Figure BDA0000151764780000442
用F18(82.8mCi)负载活性
Figure BDA0000151764780000443
QMA并用1mL K222/K2CO3(220mg K222在18.6mL乙腈中/40mg K2CO3在3.4mL水中)洗脱(78.9mCi)。用氩气将溶液吹干并在80℃在氩气流下用1mL乙腈共沸干燥两次。将干燥的F18在冰浴中冷却并且将8.28mg 11a”溶于1ml乙腈中并加入到干燥的F18中。在70℃油浴中将混合物加热20分钟。在冰浴中冷却混合物，并加入8mL水。在活性
Figure BDA0000151764780000444
HLB 3cc上负载混合物，用3mL水推动通过并洗涤两次。用0.5mL乙醇洗脱期望的放射性标记化合物(总放射活性的～14％)。
将乙醇溶液浓缩至约200μL体积并将5μL注射入手性HPLC(OD-柱，己烷/EtOH 98.5/1.5，1.2mL/min)并且分离第二峰(～24分钟)。分离与2R，4R异构体对应的第二峰(106μCi)。
Figure BDA0000151764780000451
乙醇溶液([18F]12’和[18F]12a”的混合物)在Chiral OD柱上，己烷/EtOH98.5/1.5，流速1.2mL/min的放射活性HPLC示踪
将所期望级分的己烷/乙醇溶液吹干，加入219μL TFA/1μL苯甲醚并在60℃下加热5分钟。在氩气下除去挥发物但仍然保温。用0.5mL水处理残余物并转移入新的小瓶中以得到剂量：103μCi(RCP＞99％，dr＞99％)。
通过HPLC测定放射化学纯度、身份和非对映异构体纯度：
Figure BDA0000151764780000452
纯化的[18F]2(2S，4S)-4-FGln在手性柱(Chirex 3126(d)-青霉胺，1mMCuSO4溶液，1mL/min)上的HPLC，通过与冷标准品共注入而确定身份。
生物学研究程序：
体外细胞摄取研究
使用9L肿瘤细胞评价四种可能的异构体的细胞摄取。将细胞摄取的结果(％剂量/100μg蛋白质)与[3H]谷氨酰胺的结果比较。4-氟-谷氨酰胺异构体的摄取显示出异构体之间的显著差异(图4)。2S异构体是天然的L-谷氨酰胺衍生物，显出最高的摄取。4-FGln(2S，4R)在9L细胞中显示出高摄取并且摄取连续2小时不停止，研究了最高时间点。与(2S，4R)异构体类似，4-FGln(2S，4S)异构体也显出优异的摄取；然而，表现出摄取在2小时时突然下降。非天然的D-谷氨酰胺异构体(2R，4R)和(2R，4S)4-FGln，与(2S，4R)和(2S，4S)4-FGln以及[3H]-L-谷氨酰胺相比，都显示出较低的细胞摄取，表明在C-2位上的构型对肿瘤癌细胞的摄取非常关键，并且谷氨酰胺的2S构型(通常称为L-异构体)对于穿过细胞膜运输是必要的。参见图1。
[18F]4-FGln的肿瘤细胞摄取是高度选择性的过程，两种天然的4-氟-L-谷氨酰胺衍生物比那些非天然的4-氟-D-谷氨酰胺衍生物显出更高的摄取。
在其它[18F]4-FGln异构体中，[18F]4-FGln(2S，4R)、即1异构体展现出进入9L肿瘤细胞的最高摄取。因为这个发现，我们决定仅进一步研究[18F]4-FGln、即1的(2S，4R)异构体。为了测定[18F]4-FGln(2S，4R)、即1的特异性，在9L细胞中进行体外细胞摄取抑制研究。冷的L-谷氨酰胺和L-丝氨酸用作谷氨酰胺转运蛋白的阳性对照抑制剂。L-谷氨酰胺抑制系统N转运蛋白且L-丝氨酸抑制ASC转运蛋白。对每种抑制剂测试0.5mM至5mM范围内的三种不同浓度。在L-谷氨酰胺和[18F]4-FGln(2S，4R)、即1共培养30分钟后，系统N转运蛋白明显地受抑制。结果示出接近90％抑制(0.49％剂量/100μg蛋白质抑制对比于对照3.56％剂量/100μg蛋白质)。L-丝氨酸也显示出ASC转运蛋白的显著抑制(1.41％抑制对比于对照3.56％剂量/100μg蛋白质)。冷MeAIB用作阴性对照，其抑制系统A转运蛋白。在5mM浓度下，其对系统A转运体系影响几近没有(3.69％抑制对比于对照3.56％剂量/100μg蛋白质)。结果清楚地证明对L-谷氨酰胺和L-丝氨酸呈剂量依赖性响应，而MeAIB对系统A转运系统没有显示出抑制。参见图2。
研究四种4-[18F]F-谷氨酰胺异构体(2S，4R)、(2S，4S)、(2R，4S)、(2R，4R)的每一种在(9L)大鼠脑胶质肉瘤细胞中的细胞摄取。从PerkinElmer购得L-[3，4-3H(N)]-谷氨酰胺，＞97％，250μCi(9.25MBq)并用作所进行的所有细胞摄取实验的对照。通过TLC法(TLC硅胶60F254；溶剂CH2Cl2∶MeOH∶NH3∶H2O(20∶20∶5))测定L-[3，4-3H(N)]-谷氨酰胺的纯度。L-[3，4-3H(N)]-谷氨酰胺显示出Rf值在0.3-0.4之间。在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)、胎牛血清和100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素中培养啮齿动物(9L)细胞。在配体培养前在介质中将肿瘤细胞铺板(2.0×105细胞/孔)24小时。在实验当天，抽出介质并用1mL温的磷酸盐缓冲溶液(PBS，含有0.90mM Ca2+和1.05mM Mg2+)将所述细胞洗3次。将全部四种4-[18F]F-谷氨酰胺异构体和L-[3，4-3H(N)]-谷氨酰胺溶于PBS溶液中并加入到每个孔中(～500,000cpm/mL/孔)并在37℃下培育5分钟、30分钟、60分钟、120分钟。在培育期结束时，将抽干所述孔，并然后用1mL冰冷的不含Ca2+和Mg2+的PBS将余留的细胞洗涤3次。用冷PBS洗涤之后，将350μL 1M NaOH用于裂解细胞。将裂解的细胞收集在滤纸上。将所述滤纸置于闪烁瓶中并且加入计数液(7mL ecolite+)，并然后在18-24小时以后用β-计数器计数小瓶。对于使用4-[18F]F-谷氨酰胺异构体和L-[3，4-3H(N)]-谷氨酰胺进行的双同位素研究，使用γ-计数器首先计数小瓶以获得18F数。然后在18F完全衰减后的一天之后获得β计数。将100μL细胞裂解液用于通过Lowry法测定蛋白质浓度。
体外抑制研究
为了测定4-[18F]F-谷氨酰胺(2S，4R)异构体的特异性，使用9L细胞进行抑制研究。将示踪剂在37℃下培养30分钟。如上所述处理细胞。冷L-谷氨酰胺和L-丝氨酸用作谷氨酰胺转运蛋白的阳性对照抑制剂。L-谷氨酰胺抑制系统N转运蛋白且L-丝氨酸抑制ASC转运蛋白。冷MeAIB用作阴性对照，其抑制系统A转运蛋白。对每种抑制剂测试0.5mM至5mM范围内的三种不同浓度。数据显示出对每种抑制剂呈现剂量依赖性响应并且L-谷氨酰胺显示出最大的抑制(在[5mM]下～90％)。用microPET进行小动物成像
用4-[18F]F-谷氨酰胺(2S，4R)异构体进行动态小动物PET(A-PET)成像研究。在专用的动物PET扫描仪(Mosaic，Phillips)上进行所有扫描(Surti，2005)。在该研究中使用携带M/tomND自发人类乳腺肿瘤的转基因小鼠。使用这种转基因小鼠模型具有很多优点。强力霉素敏感启动子通常使得这些小鼠表达myc基因。对比传统的异体移植肿瘤，这些肿瘤自发产生。当通过其饮水对小鼠给药强力霉素(2mg/kg)时，myc基因的表达上调。当除去强力霉素时，myc基因下调。选择这种模型是因为这些化合物将使得真正的谷氨酰胺摄取和myc基因表达水平之间直接相关。
在M/tomND肿瘤中摄取的谷氨酰胺通过经由尾侧静脉注射～300μCi的[18F]-4F-谷氨酰胺(2S，4R)异构体来检测。注射示踪剂后立即开始成像并持续120分钟的时期。肿瘤摄取的图像和动力学清楚地证明当myc基因上调时在肿瘤部位摄取[18F]-4F-谷氨酰胺(2S，4R)(1)。参见图3和4。
小鼠的体内生物分布研究
为了检验[18F]-4F-谷氨酰胺异构体作为新的肿瘤PET成像剂，我们在重20-25克的普通ICR小鼠中测试[18F]-4F-谷氨酰胺(2S，4R)(1)。将5只小鼠一组用于生物分布研究。将小鼠置于使用异氟烷的麻醉下并经由尾侧静脉注射0.15mL含有25μCi每种异构体的盐水溶液。在异氟烷麻醉下时在注射后2分钟、30分钟、60分钟、120分钟和240分钟通过心脏切除将小鼠处死。移除关注的器官，称重并用γ计数器(Packard Cobra)计数放射性。通过将组织活性计数与1.0％的初始剂量计数进行比较来计算每克的剂量百分比。初始剂量由以相同速率测量的注射材料的100倍稀释等份构成。
普通小鼠中的生物分布(2、30、60、120和240分钟)，(2S，4R)4-F-Gln，1。
％剂量/克(n＝5)
(2S，4R)4-F-Gln，1
  器官   2分钟   30分钟   60分钟   120分钟   240分钟
  血液   6.19±0.83   2.72±0.17   2.05±0.16   0.83±0.12   0.48±0.06
  心脏   4.31±0.32   3.16±0.25   2.86±0.47   1.86±0.24   1.24±0.19
  肌肉   1.62±0.10   2.48±0.16   2.86±0.34   1.81±0.26   0.94±0.15
  肺   7.15±0.76   5.36±0.49   4.37±0.28   1.69±0.10   1.03±0.15
  肾脏   16.1±1.03   9.93±0.52   7.60±0.84   2.15±0.34   1.25±0.21
  胰腺   17.2±1.00   19.7±2.16   17.5±2.28   9.57±1.22   5.92±0.87
  脾脏   7.51±0.44   5.39±0.72   4.22±0.38   2.02±0.16   1.15±0.14
  肝脏   6.92±0.92   6.23±0.50   5.70±0.62   2.46±0.26   1.30±0.18
  皮肤   2.72±0.05   4.01±0.24   2.94±0.68   2.17±0.16   1.25±0.13
  脑   0.54±0.05   0.51±0.05   0.53±0.07   0.57±0.05   0.45±0.06
  骨   3.93±0.37   5.64±0.69   7.93±1.02   14.4±1.31   19.4±0.50
在全部主要器官中发现快速摄取，其表明静脉注射后示踪剂易于渗透细胞膜。具有显著的心脏摄取和从心脏组织中相对慢的洗脱。肾脏显然是初始摄取高和洗脱快，并且可能在尿中排泄迅速。胰腺显出最突出的摄取和保留。在30分钟后胰腺对肝脏的比率达到4比1，表明在胰腺中的选择性摄取和保留。这可能是胰腺细胞中的外分泌细胞可能对谷氨酰胺具有较高的转运速率。脑摄取中等，但是脑摄取值在注射后长达4小时保持恒定。在以后的时间点，骨摄取显著增加。这可能是在体内脱氟，其导致在循环血中形成游离的氟离子。因此，骨摄取的增加可能是该示踪剂在体内脱氟的反映。

Claims (58)

1.式I化合物的单一非对映异构体，其具有至少80％的非对映异构体过量：
其中
R1为酸不稳定的氮保护基团；
R2为C1-6烷基或C1-6环烷基；每个R3独立地为-OC1-6烷基或C1-6环烷基；
OR4为离去基团；且
n为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其具有至少90％的非对映异构体过量。
3.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其具有至少98％的非对映异构体过量。
4.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其基本为
Figure FDA0000151764770000012
5.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其基本为
6.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其基本为
Figure FDA0000151764770000022
7.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其基本为
Figure FDA0000151764770000023
8.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其中R1为Boc。
9.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其中R2为叔丁基。
10.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其中每个R3为-OCH3。
11.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其中n为3。
12.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其中OR4为-O-甲苯磺酸基。
13.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其基本为
Figure FDA0000151764770000031
14.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其基本为
Figure FDA0000151764770000032
15.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其基本为
16.根据权利要求1所述的单一非对映异构体，其基本为
17.式II化合物的单一非对映异构体，其具有至少80％的非对映异构体过量：
Figure FDA0000151764770000042
其中
R1为酸不稳定的氮保护基团；
R2为C1-6烷基或C1-6环烷基；每个R3独立地为-OC1-6烷基或C1-6环烷基；且
n为0、1、2、3或4。
18.根据权利要求17所述的单一非对映异构体，其中R1为Boc。
19.根据权利要求17所述的单一非对映异构体，其中R2为叔丁基。
20.根据权利要求17所述的单一非对映异构体，其中每个R3为-OCH3。
21.根据权利要求17所述的单一非对映异构体，其中n为3。
22.根据权利要求17所述的单一非对映异构体，其中F为18F。
23.根据权利要求17所述的单一非对映异构体，其中所述式II化合物基本为
Figure FDA0000151764770000051
24.根据权利要求17所述的单一非对映异构体，其中所述式II化合物基本为
25.根据权利要求17所述的单一非对映异构体，其中所述式II化合物基本为
Figure FDA0000151764770000053
26.用于癌症成像的诊断组合物，其包含具有至少80％的非对映异构体过量的4-[18F]氟谷氨酰胺的单一非对映异构体和药学可接受的载体或稀释剂。
27.根据权利要求26所述的诊断组合物，其中所述单一非对映异构体基本为
Figure FDA0000151764770000061
28.根据权利要求26所述的诊断组合物，其中所述单一非对映异构体基本为
Figure FDA0000151764770000062
29.根据权利要求26所述的诊断组合物，其中所述单一非对映异构体基本为
Figure FDA0000151764770000063
30.根据权利要求26所述的诊断组合物，其中所述单一非对映异构体基本为
Figure FDA0000151764770000064
31.制备具有至少80％的非对映异构体过量的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体的方法，该方法包含：
在有效形成具有至少80％的非对映异构体过量的式II化合物的单一非对映异构体的条件下，使具有至少80％的非对映异构体过量的式I化合物的单一非对映异构体与氟化剂反应一定时间，
Figure FDA0000151764770000071
其中
R1为酸不稳定的氮保护基团；
R2为C1-6烷基或C1-6环烷基；
每个R3独立地为-OC1-6烷基或C1-6环烷基；
OR4为离去基团；且
n为0、1、2、3或4；
并且
在有效产生4-氟-谷氨酰胺的单一非对映异构体的条件下，使式II化合物与酸反应一定时间。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸。
33.根据权利要求31所述的方法，其中R1为Boc。
34.根据权利要求31所述的方法，其中R2为叔丁基。
35.根据权利要求31所述的方法，其中每个R3为-OCH3。
36.根据权利要求31所述的方法，其中n为3。
37.根据权利要求31所述的方法，其中OR4为-O-甲苯磺酸基。
38.根据权利要求31所述的方法，其中所述式I化合物基本为
Figure FDA0000151764770000081
39.根据权利要求31所述的方法，其中所述式I化合物基本为
Figure FDA0000151764770000082
40.根据权利要求31所述的方法，其中所述式I化合物基本为
Figure FDA0000151764770000083
41.根据权利要求31所述的方法，其中所述式I化合物基本为
Figure FDA0000151764770000091
42.根据权利要求31所述的方法，其中所述式II化合物基本为
Figure FDA0000151764770000092
43.根据权利要求31所述的方法，其中所述式II化合物基本为
44.根据权利要求31所述的方法，其中所述式II化合物基本为
45.根据权利要求31所述的方法，其中所述式II化合物基本为
Figure FDA0000151764770000101
46.对患者的癌症成像的方法，该方法包括：
对患者给药具有至少80％的非对映异构体过量的4-[18F]氟谷氨酰胺的单一非对映异构体；并且
检测由所述4-[18F]氟谷氨酰胺的单一非对映异构体发出的γ射线。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述4-[18F]氟谷氨酰胺的单一非对映异构体基本为
Figure FDA0000151764770000102
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述4-[18F]氟谷氨酰胺的单一非对映异构体基本为
Figure FDA0000151764770000103
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述4-[18F]氟谷氨酸单一非对映异构体基本为
Figure FDA0000151764770000111
50.根据权利要求46所述的方法，其中所述4-[18F]氟谷氨酰胺的单一非对映异构体基本为
Figure FDA0000151764770000112
51.4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体，其具有至少80％的非对映异构体过量。
52.根据权利要求51所述的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体，其具有至少90％的非对映异构体过量。
53.根据权利要求51所述的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体，其具有至少98％的非对映异构体过量。
54.根据权利要求51所述的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体，其基本为4-[18F]氟谷氨酰胺。
55.根据权利要求51所述的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体，其基本为
Figure FDA0000151764770000121
56.根据权利要求51所述的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体，其基本为
Figure FDA0000151764770000122
57.根据权利要求51所述的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体，其基本为
Figure FDA0000151764770000123
58.权利要求51所述的4-氟谷氨酰胺的单一非对映异构体，其基本为
Figure FDA0000151764770000124
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