CN109369445B - 用于诊断和治疗的放射性谷氨酰胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于诊断和治疗的放射性谷氨酰胺衍生物及其制备方法，属于谷氨酰胺衍生物制备领域。本发明涉及：适合用被18F、123I、124I、125I或者131I标记的新型的谷氨酰胺衍生物及相应的经18F、123I、124I、125I或者131I标记的谷氨酰胺衍生物本身、其它们的经19F或127I类似物以及其它们作为参考标准的用途、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的组合物、包含此类化合物或组合物的试剂盒以及此类化合物、组合物或试剂盒用于通过正电子发射断层造影正电子放射断层显像(PET)，或者单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的诊断成像，或者131I治疗肿瘤的用途。

Description

用于诊断和治疗的放射性谷氨酰胺衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及谷氨酰胺衍生物制备领域，具体是提供一种用于诊断和治疗的放射性谷氨酰胺衍生物及其制备方法。适合用18F标记的新型的谷氨酰胺衍生物及相应的18F的标记前体和中间体、它们的经19F氟化的中间体和冷化合物及它们作为参考标准的用途、制备18F标记的化合物的方法、制备19F氟化的类似物的方法、包含此类化合物的组合物、包含此类化合物或类似物的试剂盒以及18F标记的化合物用于诸如肿瘤正电子发射断层造影正电子放射断层成像(PET)成像单光子发射计算机断层成像(SPECT)成像、或治疗的用途。
背景技术
显像剂是将某种物质，一般是生物生命代谢中必须的物质(如葡萄糖、氨基酸、蛋白质、核酸、脂肪酸)，标记上短寿命的放射性核素(如18F，11C等)，注入人体后，通过对于该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。葡萄糖酵解是肿瘤细胞代谢的重要途径之一，基于葡萄糖酵解研发的代谢型PET显像剂18F-FDG，是目前临床诊断肿瘤最常用的显像剂，为肿瘤的诊断、分级、分期和预后监测等提供重要信息。但由于炎症干扰、正常组织对18F-FDG也有一定的摄取、生长较慢的肾细胞癌和内分泌肿瘤对其摄取较低等问题导致18F-FDG对一些肿瘤不能成像或出现假信号。
为了克服18F-FDG的不足，需要研发新型的显像剂。谷氨酰胺是血液中游离氨基酸含量最丰富的非必需氨基酸(0.5-1mM)，并可直接通过血脑屏障。现已证实谷氨酰胺酵解是肿瘤细胞代谢的另一重要途径，调控着肿瘤(如神经母细胞瘤，淋巴瘤，肾癌和胰腺癌等)的生长与繁殖，已成为国际肿瘤诊疗研究领域的关注热点。基于肿瘤细胞谷氨酰胺的代谢特征，研发谷氨酰胺代谢型显像剂，可以无创的探测以谷氨酰胺代谢的肿瘤及相邻正常组织的功能活性，对病灶进行准确定位、定性、分级及判断生物学行为，为肿瘤的诊断提供可靠依据。谷氨酰胺类显像剂的性质主要由其转运载体类型决定，不同转运载体的显像剂具有不同的成像特性，从而提供独特的临床相关的肿瘤生物学信息。
目前，国内外关于谷氨酰胺类PET显像剂的研究主要集中于以下三个方面，(1)11C标记的谷氨酰胺显像剂的研究。Kung(J Nucl Med,2012,53,98-105)等报道了5-11C-谷氨酰胺，可以作为谷氨酰胺代谢肿瘤的分子探针，荷载9L与SF188肿瘤的小鼠对其有较高的摄取分别为17.9％/100mg和22.5％/100mg。但11C半衰期较短，不利于临床研究和远距离运输，该显像剂应用受限。(2)18F标记的谷氨酰胺显像剂的研究。Kung(WO2011020018，JournalAmerican Chemical Society,2011,133(4),1122-1133)等报道了18F-(2S,4R)4F-Gln，其氨基酸转运载体为SLC1A型，可被9L与SF188肿瘤选择性的摄取(J Nucl Med,2011,52：1947-1955.)。进一步临床实验表明(Sci Transl Med,2015,7(274),274ra217)，18F-(2S,4R)4F-Gln可以诊断高级别的人脑胶质瘤，肿瘤成像对比度清晰。但由于18F-(2S,4R)4F-Gln体内具有脱氟现象、分子内成环形成吡咯型谷氨酰胺和酰胺水解成谷氨酸等不足，Kung(MolPharm,2014,11(11),3852-3866)等尝试克服18F-(2S,4R)4F-Gln的不足，通过4位引入一个3碳侧链，设计并合成(S)-4-(3-18F-氟丙烷)-L-谷氨酰胺，9L胶质瘤对其摄取较高，肿瘤的摄取和保留机制与18F-(2S,4R)4F-Gln不同，但显像剂水解条件苛刻，标记产率低。唐彩华等(CN 103333079 A)通过2位氨基上引入一个氟丙酰基，设计合成了18F-FPGLN。荷载Pc-3前列腺癌肿瘤对18F-FPGLN的有一定的摄取，但18F-FPGLN标记步骤多、反应时间长，标记位点易改变谷氨酰胺的生物活性。谷氨酰胺SPECT显像剂未见报道。
发明内容
为了克服上述已报道谷氨酰胺显像剂的不足，本发明通过改变谷氨酰胺的转运载体的类型克服上述不足，在谷氨酰胺的结构上引入一个甲基、乙烯基、苯环或吡啶环等，后再环上引出一个一端为烷基、烷氧基或烷氨基等侧链，一端为放射性核素如：18F或123I、124I、125I和131I，进而提供一系列新型的18F或123I、124I、125I和131I的放射性诊断或治疗肿瘤的药物。
为解决上述技术问题，本发明提供技术方案如下：
本发明提供了式I、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式V、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ或式Ⅹ的结构式。
Figure BDA0001872885750000031
式Ⅲ和式Ⅳ的化合物可以作为两性离子存在。该化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都包括在本发明的范围内。本领域公知含有氨基和羧基的化合物常常以它们的两性离子形式平衡存在。因此，本文全篇中描述的含有，例如，氨基和羧基的任何化合物，其还涵盖了它们相应的两性离子。
本发明还提供了合成化合物Ⅲ和Ⅳ的方法：
Figure BDA0001872885750000041
本发明还提供了合成式Ⅴ和式Ⅵ的化合物的方法：
(a)19F氟化式Ⅰ的化合物，以得到式Ⅸ的化合物，水解式Ⅸ的化合物的保护基团，以得到式Ⅴ的化合物。
(b)127I碘化式Ⅱ的化合物，以得到式Ⅹ的化合物，水解式Ⅹ的化合物的保护基团，以得到式Ⅵ的化合物。
本发明涉及式Ⅰ和Ⅱ的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0001872885750000042
其中，Ⅰ的功能团如下：
R1为羧基保护基团；
R2为酰胺保护基团；
R3为H原子或甲基,
R4为氢或氨基保护基团；
R5为氢或氨基保护基团；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2或离去基团；
离去基团位a)磺酸酯离去基团或b)卤素；
Y为苯基，三氮唑或吡啶杂环等；
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O，其中n＝l、2或3，g)双或多烷基氧取代，h)双或多氮烷基取代；
LG为离去基团，a)磺酸酯离去基团或b)卤素。
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R1为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自：
a)甲基；
b)乙基；
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R2为选自以下的酰胺保护基团：苄胺、对甲氧基苄胺，2,4-二甲氧基苄胺，2,4,6-三甲氧基苄胺。
更优选，R2选自：
a)苄胺；
b)对甲氧基苄胺；
c)2,4,6-三甲氧基苄胺。
甚至更优选地，R2为2,4,6-三甲氧基苄胺。
优选地，R3为氢或甲基；
优选地，R4为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R4选自：
a)氢；
b)叔丁氧羰基；
c)三苯甲基。
更优选地，R4选自：
a)叔丁氧羰基；
b)三苯甲基。
优选地，R5为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R5选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R5选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基。
优选地，R4和R5从不同时为氢；
优选地，A为CH2或CD2；
更优选地，A为CH2；
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2，
更优选地，B为CH2；
优选地，X为CH2或CD2或离去基团；
离去基团位a)磺酸酯离去基团，和b)卤素；
更优选地，X为CH2；
a)甲基磺酰基氧；
b)对甲基苯磺酸基氧。
更优选地，LG为甲基磺酰基氧。
更优选地，LG为对甲基苯磺酸基氧。
优选地，Y为苯基、三唑基或吡啶基；
更优选，Y为苯基；
更优选，Y为三唑基；
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000071
优选地，Z选自以下组：
a)C2-C8烷基；
b)C2-C8烷基氧(氧与Y相连)；
c)C3-C6环烷基氧(氧与Y相连)；
d)(CH2CH2O)n基氧,n＝1-4(氧与Y相连)；
e)烷氧双取代的C3-C6(氧与Y相连)；
f)烷氮双取代的C3-C6(氧与Y相连)，
更优选地，Z选自包括以下的组；
a)丙基；
b)乙烷氧基(氧与Y相连)；
c)正丙烷氧基(氧与Y相连)；
d)环丁烷氧基
Figure BDA0001872885750000072
e)正丙烷胺基(氮与Y相连)；
f)
Figure BDA0001872885750000073
g)
Figure BDA0001872885750000074
优选的，R6为羟基保护基；
优选的，R7，R8为羟基保护基，R7和R8任选一起形成一个二醇保护基团，
优选地，羟基保护基团选自以下基团：叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧甲基、乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、四氢吡喃基、三烷基硅烷基；苯甲酰基、乙酰基和苯基乙酰基。更优选地，羟基保护基团为叔丁基，四氢吡喃基。
优选地，LG为选自以下基团的离去基团：
a)磺酸酯离去基团；
b)卤素。
更优选地，LG选自：
a)甲基磺酰基氧；
b)对甲基苯磺酸基氧。
更优选地，LG为甲基磺酰基氧。
更优选地，LG为对甲基苯磺酸基氧。
式Ⅰ的化合物由以上定义的通式和或优选特征的组合界定。
在第一个实施方案中，式Ⅰ的化合物被定义为式Ⅰ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅰ的化合物被定义为式Ⅰ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅰ的化合物被定义为式Ⅰ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅰ的化合物被定义为式Ⅰ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅰ的化合物被定义为包括式Ⅰ1、式Ⅰ2、式Ⅰ3和式Ⅰ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000081
Ⅱ的功能团如下：
R1为羧基保护基团；
R2为酰胺保护基团；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团；
R5为氢或氨基保护基团；
A为CH2或CD2；
B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为乙烯基、苯基或吡啶基；
LG为三甲基锡，三正丁基锡。
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R1为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自：
a)甲基；
b)乙基；
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R2为选自以下的酰胺保护基团：苄胺、对甲氧基苄胺，2,4-二甲氧基苄胺，2,4,6-三甲氧基苄胺。
更优选，R2选自：
a)苄胺；
b)对甲氧基苄胺；
c)2,4,6-三甲氧基苄胺。
甚至更优选地，R1为2,4,6-三甲氧基苄胺。
优选地，R3为氢或甲基；
优选地，R4为氢或氨基保护基团；
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R4选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R4选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R5为氢或氨基保护基团；
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R5选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R5选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R4和R5从不同时为氢；
优选地，A为CH2或CD2；
更优选地，A为CH2；
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
更优选地，B为CH2；
优选地，X为CH2或CD2；
更优选地，X为CH2；
优选地，Y为乙烯基、苯基或吡啶基；
更优选，Y为乙烯基；
更优选，Y为苯基；
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000101
优选地，LG为三甲基锡，三正丁基锡。
更优选，LG为三正丁基锡。
式Ⅱ的化合物由以上定义的通式和或优选特征的组合界定
在第一个实施方案中，式Ⅱ的化合物被定义为式Ⅱ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅱ的化合物被定义为式Ⅱ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅱ的化合物被定义为式Ⅱ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅱ的化合物被定义为式Ⅱ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅱ的化合物被定义为包括式Ⅱ1、式Ⅱ2、式Ⅱ3和式Ⅱ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000111
本发明的第二个方面涉及式Ⅲ和式Ⅳ的化合物，以及其的单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0001872885750000112
其中，Ⅲ的功能团如下：
R3为H原子或甲基,
A为CH2或CD2，
B为CH，CD，CDCH2或CHCH2，
X为CH2，CD2，或18F
Y为乙烯基、苯基或吡啶基等,
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O,其中n＝l、2或3,g)双或多烷基氧取代，h)双或多氮烷基取代。
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R3为氢或甲基
优选地，A为CH2或CD2，
更优选地，A为CH2，
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2，
更优选地，B为CH，
优选地，X为CH2或CD2或18F，
更优选地，X为CH2，
更优选地，X为18F，
优选地，Y为苯基、三唑基或吡啶基,
更优选，Y为苯基
更优选，Y为三唑基
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000121
优选地，Z选自以下组：
g)C2-C8烷基；
h)C2-C8烷基氧(氧与Y相连)；
i)C3-C6环烷基氧(氧与Y相连)；
j)(CH2CH2O)n基氧,n＝1-4(氧与Y相连)；
k)烷氧双取代的C3-C6(氧与Y相连)；
l)烷氮双取代的C3-C6(氧与Y相连)；
更优选地，Z选自包括以下的组；
h)丙基；
i)乙烷氧基(氧与Y相连)；
j)正丙烷氧基(氧与Y相连)；
k)环丁烷氧基
Figure BDA0001872885750000131
l)正丙烷胺基(氮与Y相连)；
m)
Figure BDA0001872885750000132
n)
Figure BDA0001872885750000133
在第一个实施方案中，式Ⅲ的化合物被定义为式Ⅲ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅲ的化合物被定义为式Ⅲ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅲ的化合物被定义为式Ⅲ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅲ的化合物被定义为式Ⅲ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅲ的化合物被定义为包括式Ⅲ1、式Ⅲ2、式Ⅲ3和式Ⅲ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000134
式Ⅲ1、式Ⅲ2、式Ⅲ3、式Ⅲ4的化合物还包括其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱、其水合物、复合物、酯、酰胺和溶剂化物的药物可接受的盐，以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式Ⅲ的化合物可以作为两性离子存在。该化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都被认为位于本发明的范围内。本领域公知含有氨基和羧基的化合物常常以它们的两性离子形式平衡存在。因此，本文全文中描述的含有例如氨基和羧基的任何化合物，也包括提及它们相应的两性离子。
Figure BDA0001872885750000141
Ⅳ的功能团如下：
R3为H原子或甲基；
A为CH2或CD2；
B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为乙烯基、亚芳基或杂环亚芳基；
#I为123I、124I、125I或131I。
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R3为氢或甲基；
优选地，A为CH2或CD2；
更优选地，A为CH2；
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
更优选地，B为CH2；
优选地，X为CH2或CD2；
更优选地，X为CH2；
优选地，Y为乙烯基、苯基或吡啶基；
更优选，Y为乙烯基；
更优选，Y为苯基；
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000142
在第一个实施方案中，式Ⅳ的化合物被定义为式Ⅳ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅳ的化合物被定义为式Ⅳ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅳ的化合物被定义为式Ⅳ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅳ的化合物被定义为式Ⅳ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅳ的化合物被定义为包括式Ⅳ1、式Ⅳ2、式Ⅳ3和式Ⅳ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000151
式Ⅳ1、式Ⅳ2、式Ⅳ3、式Ⅳ4的化合物还包括其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱、其水合物、复合物、酯、酰胺和溶剂化物的药物可接受的盐，以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式Ⅳ的化合物可以作为两性离子存在。该化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都被认为位于本发明的范围内。本领域公知含有氨基和羧基的化合物常常以它们的两性离子形式平衡存在。因此，本文全文中描述的含有例如氨基和羧基的任何化合物，也包括提及它们相应的两性离子。
本发明涉及式Ⅴ和Ⅵ的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0001872885750000152
其中，Ⅴ的功能团如下：
R3为H原子或甲基；
A为CH2或CD2；
B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
X为CH2，CD2，或18F；
Y为乙烯基、苯基或吡啶基等；
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O,其中n＝l、2或3,g)双或多烷基氧取代，h)双或多氮烷基取代。
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R3为氢或甲基；
优选地，A为CH2或CD2；
更优选地，A为CH2；
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
更优选地，B为CH；
优选地，X为CH2或CD2或18F；
更优选地，X为CH2；
更优选地，X为18F；
优选地，Y为苯基、三唑基或吡啶基；
更优选，Y为苯基；
更优选，Y为三唑基；
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000161
优选地，Z选自以下组：
a)C2-C8烷基；
b)C2-C8烷基氧(氧与Y相连)；
c)C3-C6环烷基氧(氧与Y相连)；
d)(CH2CH2O)n基氧,n＝1-4(氧与Y相连)；
e)烷氧双取代的C3-C6(氧与Y相连)；
f)烷氮双取代的C3-C6(氧与Y相连)；
更优选地，Z选自包括以下的组,
a)丙基；
b)乙烷氧基(氧与Y相连)；
c)正丙烷氧基(氧与Y相连)；
d)环丁烷氧基
Figure BDA0001872885750000171
e)正丙烷胺基(氮与Y相连)；
f)
Figure BDA0001872885750000172
g)
Figure BDA0001872885750000173
在第一个实施方案中，式Ⅴ的化合物被定义为式Ⅴ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅴ的化合物被定义为式Ⅴ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅴ的化合物被定义为式Ⅴ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅴ的化合物被定义为式Ⅴ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅴ的化合物被定义为包括式Ⅴ1、式Ⅴ2、式Ⅴ3和式Ⅴ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000174
式V1、式V2、式V3、式V4的化合物还包括其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱、其水合物、复合物、酯、酰胺和溶剂化物的药物可接受的盐，以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式Ⅴ的化合物可以作为两性离子存在。该化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都被认为位于本发明的范围内。本领域公知含有氨基和羧基的化合物常常以它们的两性离子形式平衡存在。因此，本文全文中描述的含有例如氨基和羧基的任何化合物，也包括提及它们相应的两性离子。
Figure BDA0001872885750000181
Ⅵ的功能团如下：
R3为H原子或甲基；
A为CH2或CD2；
B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为乙烯基、亚芳基或杂环亚芳基。
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R3为氢或甲基；
优选地，A为CH2或CD2；
更优选地，A为CH2；
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
更优选地，B为CH2；
优选地，X为CH2或CD2；
更优选地，X为CH2；
优选地，Y为乙烯基、苯基或吡啶基；
更优选，Y为乙烯基；
更优选，Y为苯基；
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000182
在第一个实施方案中，式Ⅵ的化合物被定义为式Ⅵ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅵ的化合物被定义为式Ⅵ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅵ的化合物被定义为式Ⅵ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅵ的化合物被定义为式Ⅵ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅵ的化合物被定义为包括式Ⅵ1、式Ⅵ2、式Ⅵ3和式Ⅵ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000191
式Ⅵ1、式Ⅵ2、式Ⅵ3、式Ⅵ4的化合物还包括其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱、其水合物、复合物、酯、酰胺和溶剂化物的药物可接受的盐，以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式Ⅵ的化合物可以作为两性离子存在。该化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都被认为位于本发明的范围内。本领域公知含有氨基和羧基的化合物常常以它们的两性离子形式平衡存在。因此，本文全文中描述的含有例如氨基和羧基的任何化合物，也包括提及它们相应的两性离子。
本发明涉及式Ⅶ和Ⅷ的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0001872885750000192
其中，Ⅶ的功能团如下：
R1为羧基保护基团；
R2为酰胺保护基团；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团；
R5为氢或氨基保护基团；
A为CH2或CD2；
B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2或18F；
Y为苯基，三氮唑或吡啶杂环等；
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O,其中n＝l、2或3,g)双或多烷基氧取代，h)双或多氮烷基取代；
LG为离去基团，a)磺酸酯离去基团，和b)卤素。
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R1为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自：
a)甲基；
b)乙基；
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R2为选自以下的酰胺保护基团：苄胺、对甲氧基苄胺，2,4-二甲氧基苄胺，2,4,6-三甲氧基苄胺。
更优选，R2选自：
a)苄胺；
b)对甲氧基苄胺；
c)2,4,6-三甲氧基苄胺。
甚至更优选地，R1为2,4,6-三甲氧基苄胺。
优选地，R3为氢或甲基；
优选地，R4为氢或氨基保护基团；
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R4选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R4选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R5为氢或氨基保护基团
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R5选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R5选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R4和R5从不同时为氢，
优选地，A为CH2或CD2；
更优选地，A为CH2；
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
更优选地，B为CH2；
优选地，X为CH2或CD2或离去基团；
离去基团位a)磺酸酯离去基团，和b)卤素；
更优选地，X为CH2；
更优选地，X为18F；
优选地，Y为苯基、三唑基或吡啶基；
更优选，Y为苯基；
更优选，Y为三唑基；
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000221
优选地，Z选自以下组：
a)C2-C8烷基；
b)C2-C8烷基氧(氧与Y相连)；
c)C3-C6环烷基氧(氧与Y相连)；
d)(CH2CH2O)n基氧,n＝1-4(氧与Y相连)；
e)烷氧双取代的C3-C6(氧与Y相连)；
f)烷氮双取代的C3-C6(氧与Y相连)；
更优选地，Z选自包括以下的组,
a)丙基；
b)乙烷氧基(氧与Y相连)；
c)正丙烷氧基(氧与Y相连)；
d)环丁烷氧基
Figure BDA0001872885750000222
e)正丙烷胺基(氮与Y相连)；
f)
Figure BDA0001872885750000223
g)
Figure BDA0001872885750000224
优选的，R6为羟基保护基；
优选的，R7，R8为羟基保护基，R7和R8任选一起形成一个二醇保护基团；
优选地，羟基保护基团选自以下基团：叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧甲基、乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、四氢吡喃基、三烷基硅烷基；苯甲酰基、乙酰基和苯基乙酰基。更优选地，羟基保护基团为叔丁基，四氢吡喃基。
式Ⅶ的化合物由以上定义的通式和或优选特征的组合界定：
在第一个实施方案中，式Ⅶ的化合物被定义为式Ⅶ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅶ的化合物被定义为式Ⅶ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅶ的化合物被定义为式Ⅶ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅶ的化合物被定义为式Ⅶ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅶ的化合物被定义为包括式Ⅶ1、式Ⅶ2、式Ⅶ3和式Ⅶ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000231
Ⅷ的功能团如下：
R1为羧基保护基团；
R2为酰胺保护基团；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团；
R5为氢或氨基保护基团；
A为CH2或CD2；
B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为乙烯基、苯基或吡啶基；
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R1为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自：
a)甲基；
b)乙基；
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R2为选自以下的酰胺保护基团：苄胺、对甲氧基苄胺，2,4-二甲氧基苄胺，2,4,6-三甲氧基苄胺。
更优选，R2选自：
a)苄胺；
b)对甲氧基苄胺；
c)2,4,6-三甲氧基苄胺。
甚至更优选地，R1为2,4,6-三甲氧基苄胺。
优选地，R3为氢或甲基；
优选地，R4为氢或氨基保护基团；
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R4选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R4选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R5为氢或氨基保护基团；
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R5选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R5选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R4和R5从不同时为氢；
优选地，A为CH2或CD2；
更优选地，A为CH2；
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
更优选地，B为CH2；
优选地，X为CH2或CD2；
更优选地，X为CH2；
优选地，Y为乙烯基、苯基或吡啶基；
更优选，Y为乙烯基；
更优选，Y为苯基；
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000251
式Ⅷ的化合物由以上定义的通式和或优选特征的组合界定
在第一个实施方案中，式Ⅷ的化合物被定义为式Ⅷ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅷ的化合物被定义为式Ⅷ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅷ的化合物被定义为式Ⅷ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅷ的化合物被定义为式Ⅷ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅷ的化合物被定义为包括式Ⅷ1、式Ⅷ2、式Ⅷ3和式Ⅷ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000261
本发明涉及式Ⅸ和Ⅹ的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0001872885750000262
其中Ⅸ的功能团如下：
R1为羧基保护基团；
R2为酰胺保护基团；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团；
R5为氢或氨基保护基团；
A为CH2或CD2；
B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2或19F。
Y为苯基，三氮唑或吡啶杂环等；
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O,其中n＝l、2或3,g)双或多烷基氧取代，h)双或多氮烷基取代；
LG为离去基团，a)磺酸酯离去基团，和b)卤素。
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R1为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自：
a)甲基；
b)乙基；
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R2为选自以下的酰胺保护基团：苄胺、对甲氧基苄胺，2,4-二甲氧基苄胺，2,4,6-三甲氧基苄胺。
更优选，R2选自：
a)苄胺；
b)对甲氧基苄胺；
c)2,4,6-三甲氧基苄胺。
甚至更优选地，R1为2,4,6-三甲氧基苄胺。
优选地，R3为氢或甲基；
优选地，R4为氢或氨基保护基团；
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R4选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R4选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R5为氢或氨基保护基团；
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R5选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R5选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R4和R5从不同时为氢；
优选地，A为CH2或CD2；
更优选地，A为CH2；
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
更优选地，B为CH2；
优选地，X为CH2或CD2或离去基团；
离去基团位a)磺酸酯离去基团，和b)卤素；
更优选地，X为CH2；
更优选地，X为19F；
优选地，Y为苯基、三唑基或吡啶基；
更优选，Y为苯基；
更优选，Y为三唑基；
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000281
优选地，Z选自以下组：
d)C2-C8烷基；
e)C2-C8烷基氧(氧与Y相连)；
f)C3-C6环烷基氧(氧与Y相连)；
d)(CH2CH2O)n基氧，n＝1-4(氧与Y相连)；
e)烷氧双取代的C3-C6(氧与Y相连)，；
f)烷氮双取代的C3-C6(氧与Y相连)；
更优选地，Z选自包括以下的组；
a)丙基；
b)乙烷氧基(氧与Y相连)；
c)正丙烷氧基(氧与Y相连)；
d)环丁烷氧基
Figure BDA0001872885750000291
e)正丙烷胺基(氮与Y相连)；
f)
Figure BDA0001872885750000292
g)
Figure BDA0001872885750000293
优选的，R6为羟基保护基，
优选的，R7，R8为羟基保护基，R7和R8任选一起形成一个二醇保护基团，
优选地，羟基保护基团选自以下基团：叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧甲基、乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、四氢吡喃基、三烷基硅烷基；苯甲酰基、乙酰基和苯基乙酰基。更优选地，羟基保护基团为叔丁基，四氢吡喃基。
式Ⅸ的化合物由以上定义的通式和或优选特征的组合界定
在第一个实施方案中，式Ⅸ的化合物被定义为式Ⅸ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅸ的化合物被定义为式Ⅸ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅸ的化合物被定义为式Ⅸ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅸ的化合物被定义为式Ⅸ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅸ的化合物被定义为包括式Ⅸ1、式Ⅸ2、式Ⅸ3和式Ⅸ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000301
Ⅹ的功能团如下：
R1为羧基保护基团；
R2为酰胺保护基团；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团；
R5为氢或氨基保护基团；
A为CH2或CD2；
B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为乙烯基、苯基或吡啶基；
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R1为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自：
a)甲基；
b)乙基；
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R2为选自以下的酰胺保护基团：苄胺、对甲氧基苄胺，2,4-二甲氧基苄胺，2,4,6-三甲氧基苄胺。
更优选，R2选自：
a)苄胺；
b)对甲氧基苄胺；
c)2,4,6-三甲氧基苄胺。
甚至更优选地，R1为2,4,6-三甲氧基苄胺。
优选地，R3为氢或甲基；
优选地，R4为氢或氨基保护基团；
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R4选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R4选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R5为氢或氨基保护基团；
氨基保护基团优选为苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、三苯甲基或甲氧基苯基二苯基甲基。
优选地，R5选自：
a)氢；
b)叔丁氧碳基；
c)三苯甲基。
更优选地，R5选自：
a)叔丁氧碳基；
b)三苯甲基；
优选地，R4和R5从不同时为氢，
优选地，A为CH2或CD2；
更优选地，A为CH2；
优选地，B为CH，CD，CDCH2或CHCH2；
更优选地，B为CH2；
优选地，X为CH2或CD2；
更优选地，X为CH2；
优选地，Y为乙烯基、苯基或吡啶基；
更优选，Y为乙烯基；
更优选，Y为苯基；
更优选，Y为吡啶基为：
Figure BDA0001872885750000321
式Ⅹ的化合物由以上定义的通式和或优选特征的组合界定：
在第一个实施方案中，式Ⅹ的化合物被定义为式Ⅹ1的化合物，结构如下。
在第二个实施方案中，式Ⅹ的化合物被定义为式Ⅹ2的化合物，结构如下。
在第三个实施方案中，式Ⅹ的化合物被定义为式Ⅹ3的化合物，结构如下。
在第四个实施方案中，式Ⅹ的化合物被定义为式Ⅹ4的化合物，结构如下。
在第五个实施方案中，式Ⅹ的化合物被定义为包括式Ⅹ1、式Ⅹ2、式Ⅹ3和式Ⅹ4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
Figure BDA0001872885750000322
如果没有另外定义根据本发明的化合物中的手性中心或其他形式的异构体，本文意图涵盖所有形式的此类立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可以用作外消旋体混合物或用作对映异构体富集的混合物或用作非对映异构体混合物或用作非对映异构体富集的混合物，或者可以使用公知的技术分离这些异构体混合物，并且可以单独使用个别立体异构体。在化合物可能以互变异构体形式存在的情形下，每种互变异构体形式都被认为涵盖在本发明中，无论其平衡存在还是主要以一种形式存在。
本发明的化合物的适合的盐包括矿物酸、羧酸和磺酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的适合的盐还包括常规碱盐，诸如，例如以及优选，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，以及来源于具有1至16个碳原子的氨或有机氨基的铵盐，诸如，例如以及优选，乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、亚乙基二胺和N-甲基哌啶。
如本文所采用的术语“纯化”目的是除去18F-氟化物的过量的副产物，以及浓缩并捕获反应产物。通过任何本领域技术人员已知的、适合放射性示踪物的方法，例如色谱、HPLC、固相萃取盒或固相萃取柱进行纯化。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明设计并合成了一系列新型谷氨酰胺显像剂，不同种类的谷氨酰胺具有不同的氨基酸转运载体，可以诊断不同类型的肿瘤、同种但不同分期的肿瘤，同时提供了18F和124I标记谷氨酰胺PET显像剂,123I，125I标记谷氨酰胺SPECT显像剂，并有望用于肿瘤治疗的131I标记谷氨酰胺。
附图说明
图1为本发明实施例15注药后17min18F(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(2-(氟-18F)乙氧基)苄基)-5-氧代戊酸的Micro-PET显像图(冠状图)；
图2为本发明实施例15注药后17min18F(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(2-(氟-18F)乙氧基)苄基)-5-氧代戊酸的Micro-PET显像图(正面图)；
图3为本发明实施例16注药后60min(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(2-(氟-18F)乙氧基)苄基)-5-氧代戊酸的Micro-PET显像图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将用具体实施例进行详细描述，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用以解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
除特殊说明，本发明所用组分均为市售产品。
本发明提供一种用于诊断和治疗的放射性谷氨酰胺衍生物及其制备方法。
实施例1-4
实例1-4.1：(4S)-2,5-二氨基-4-氟-2-甲基-5-氧代戊酸，2：(4R)-2,5-二氨基-4-氟-2-甲基-5-氧代戊酸，3：(4S)-2,5-二氨基-4-氟-2-甲基-5-氧代戊酸，4：(4R)-2,5-二氨基-4-氟-2-甲基-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000341
合成路线如下：
Figure BDA0001872885750000351
Figure BDA0001872885750000361
(S)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000362
室温条件下，将L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(2g,11mmol)溶于20mL二氯甲烷，后加入二苯甲酮亚胺(2g,11mmol)，室温条件下，反应2小时，反应有白色沉淀生成。后向反应液加入20mL H2O,分层得有机相，后再用20mL二氯甲烷反萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷，柱层析得无色油状液体(3g，89.2％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝6.8Hz,2H),7.47(s,3H),7.42–7.28(m,3H),7.22(d,J＝5.0Hz,2H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),1.62–1.37(m,12H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.04,169.29,139.73,136.58,130.17,128.75,128.53,128.03,127.73,80.72,77.54,77.12,76.69,61.30,28.07,19.19.HRMScalcd for C20H23NO2 309.1729；found,310.1806[M+H]+。
4-苄基1-(叔丁基)2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基琥珀酸酯
Figure BDA0001872885750000363
在-78℃条件下，将(S)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯(2g，6.47mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，后缓慢加入12mL 1mMLDA的四氢呋喃溶液(大约2h)。在此温度下，继续反应2h，后加入溴乙酸叔丁酯(2.5g，12.9mmol)的10mL无水四氢呋喃，后继续反应4小时。后用20mL饱和氯化铵水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，柱层析,得4-苄基1-(叔丁基)2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基琥珀酸酯(1.23g,41.5％)。HRMScalcd for C29H31NO4 457.2253；found,458.2329[M+H]+。
4-苄基1-(叔丁基)-2-氨基-2-甲基琥珀酸酯
Figure BDA0001872885750000371
室温条件下，将4-苄基1-(叔丁基)2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-甲基琥珀酸酯(2g,4.3mmol)溶于25mL的四氢呋喃,后加入20mL 10％的柠檬酸水溶液，TLC跟踪，2h后，用1N NaOH水溶液，将反应液Ph值调至7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得产品(1.1g，84.6％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.18-5.03(m,2H),2.95(d,J＝16.9Hz,1H),2.63(d,J＝16.8Hz,1H),1.40(s,9H),1.32(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.65,171.33,135.72,128.53,128.30,128.25,81.27,66.35,56.24,43.96,27.97,27.73,27.66,27.63,27.60,27.57,27.54,27.46,26.88.HRMS calcd for；C16H23NO4293.1627 found,294.1720[M+H]+.
(S)-4-苄基1-(叔丁基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基琥珀酸和(R)-4-苄基1-(叔丁基)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基琥珀酸
Figure BDA0001872885750000372
室温条件下，将化合物(1g,3.4mmol)溶于20mL的二氯甲烷中,后加入二碳酸二叔丁酯(1.4g，6.8mmol)和2mL三乙胺，反应过夜，除去有机溶剂，柱层析得产品(1.1g，82.4％)。将混合物溶于1mL体积比为95：5的正己烷：乙醇中，后用手性制备柱(Daicelchiralpak AD-H,5um,10mmx250mmL)分离(95/5＝正己烷/乙醇)，得到两个纯的异构体(0.5g+0.5g)，保留时间为19min(S)和25min(D)。
(S)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.72(s,1H),5.24–4.97(m,2H),3.39(d,J＝15.8Hz,1H),2.95(d,J＝15.9Hz,1H),1.57(s,4H),1.44-1.40(m,21H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.34,170.44,154.18,135.80,128.49,128.19,82.21,77.46,77.04,76.62,66.25,57.42,40.51,28.29,27.68,23.78.HRMS calcd for；C21H31NO6 393.2151found,394.2265[M+H]+。
(D)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.73(s,1H),5.12(d,J＝4.0Hz,2H),3.39(d,J＝14.8Hz,1H),2.95(d,J＝15.9Hz,1H),1.58(s,3H),1.45-1.41(m,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ180.49,173.40,172.34,170.45,154.18,135.80,128.49,128.18,82.22,77.45,77.02,76.60,66.25,57.42,40.23,28.29,27.69,23.78.HRMS calcd for；C21H31NO6 393.2151 found,394.2262[M+H]+。
(S)-4-(叔丁氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸和(R)-4-(叔丁氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸
Figure BDA0001872885750000381
将化合物(1g，2.54mmol)溶于20mL的中，加入100mg 10％Pd/C,在氢气条件下，室温反应1h，过滤，得纯化合物(0.77g，100％)。
(S)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.70(s,1H),5.32(s,1H),3.39(s,1H),2.96(s,1H),1.58(s,3H),1.48-1.45(m,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.27,172.29,154.35,82.28,57.62,53.10,40.23,28.28,27.94,24.22.HRMS calcd for；C14H25NO6 303.1682 found,[M+H]+。
(D)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.73(s,1H),3.73(t,J＝5.9Hz,2H),2.07-1.94(m,2H),1.54(s,3H),1.46(d,J＝11.1Hz,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.86,81.84,59.11,58.56,39.35,28.36,27.81,23.92.HRMS calcd for；C14H25NO6 303.1682 found,[M+H]+。
(S)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基-2-甲基丁酸叔丁酯和(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基-2-甲基丁酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000391
将化合物(0.5g，1.6mmol)溶于5mL的四氢呋喃中，置于0℃的冰水中，后加入0.17mL的三乙胺，缓慢加入氯甲酸乙酯(0.18g，1.6mmol)。滴加完毕，在室温条件下反应20min，后过滤反应液中的白色固体，得滤液。将滤液缓慢滴加到硼氢化钠(0.13g，3.3mmol)的2mL水溶液中，室温条件下，TLC跟踪反应，反应1h，加入1N稀盐酸，调pH＝7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析，得产品(0.27g，56.5％)。
(S)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.84(s,1H),3.64(s,2H),2.01-1.87(m,2H),1.44(s,3H),1.37(d,J＝10.4Hz,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.73,81.54,79.07,67.44,58.61,39.35,29.12,28.28,27.72,23.82,23.58.HRMS calcd for；C14H27NO5 289.1889 found,290.1984[M+H]+.
(D)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.72(s,1H),3.74(s,2H),2.44–2.19(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.55(s,3H),1.49(s,9H),1.45(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.94,82.06,59.50,58.73,39.52,28.23,27.75,23.97.HRMS calcd for；C14H27NO5 289.1889 found,290.1985[M+H]+.
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁酸叔丁酯和(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000392
将化合物(0.5g，1.73mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，后一次加入碳酸氢钠(1.45g，17.3mmol)和Dess-martin氧化剂(1.1g，2.6mmol)，室温下反应1h。后用1N的NaS2O3中和反应液，后用15mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相。用无水硫酸钠干燥，柱层析得产物(0.41g，83.4％)。
(S)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),5.55(s,1H),3.43(d,J＝16.9Hz,1H),2.94(d,J＝17.1Hz,1H),1.54(s,3H),1.47-1.42(m,18H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ199.77,172.36,154.30,82.51,77.46,77.04,76.61,56.69,49.30,28.28,27.70,24.21.HRMScalcd for；C14H25NO5 287.1733 found,288.1809[M+H]+.
(D)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),5.56(s,1H),3.46(d,J＝15.7Hz,1H),2.96(d,J＝17.1Hz,1H),1.56(s,3H),1.48(s,9H),1.43(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.68,172.32,154.28,82.54,79.68,77.41,77.19,76.99,76.56,56.74,49.31,28.30,27.73,24.24.HRMS calcd for；C14H25NO5 287.1733 found,288.1807[M+H]+.
(2S)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2-氯乙酰氧基)-2-甲基-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯和(2R)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2-氯乙酰氧基)-2-甲基-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000401
将化合物(0.5g，1.74mmol)，异氰酸酯(0.36g，1.74mmol))和氯乙酸(0.16g，1.74mmol))溶于20mL的二氯甲烷中，室温条件下，反应24h。后除去溶剂，柱层析，得产品(0.87g，85.3％)。
(S)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.45(brs,1H),6.11(s,2H),5.60-5.52(m,1H),5.26-5.15(m,1H),4.48-4.41(m,2H),3.81(s,9H),2.53-2.51(m,1H),1.52-1.47(m,21H).HRMScalcd for；C27H41ClN2O10 588.2450 found,589.2578[M+H]+.
(D)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.42(brs,1H),6.12(s,2H),5.62-5.52(m,1H),5.30–5.11(m,1H),4.60–4.33(m,2H),3.81(s,9H),2.55-2.53(m,1H),1.57–1.37(m,21H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.17,172.54,167.76,165.93,160.84,159.26,154.43,105.74,90.48,82.28,72.76,71.90,60.38,58.51,55.74,55.35,50.31,40.56,37.72,32.19,28.36,28.26,27.79,24.43,20.93,14.19.HRMS calcd for；C27H41ClN2O10 588.2450 found,589.2577[M+H]+.
(2S)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基-2-甲基-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯和(2R)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基-2-甲基-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000411
将化合物(1g，1.7mmol)溶于5mL的四氢呋喃和5mL的乙醇中，依次加入硫脲(0.39g，5.1mmol)和碳酸氢钠(0.42g，5.1mmol)。在50℃下，TLC跟踪反应，3h后，过滤反应液中的固体，除去有机溶剂，柱层析得产品(0.72g，82.6％)
(S)HRMS calcd for；C25H40N2O9 512.2734found,513.2841[M+H]+.
(D)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.02(s,0.5H),6.62(s,0.5H),6.13(s,2H),5.78(s,0H),5.53(s,0H),4.48(s,1H),4.12(d,J＝14.1Hz,2H),3.83(s,4H),1.55–1.41(m,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,2H).HRMS calcd for；C25H40N2O9 512.2734 found,513.2840[M+H]+.
1：(4R，2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-5-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯：2：(4S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-5-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯3：(4R，2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-5-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯：4：(4S,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-5-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000421
将化合物(0.5g，0.97mmol)溶于的15mL二氯甲烷中，置于冰水中，依次加入三乙胺(0.8ml，8mmol)，TsCl(0.76g，3.89mmol)DMAP(10mg)，后反应过夜。加20mL水中,分层，用无水硫酸钠干燥有机相，除去二氯甲烷，柱层析得产物，产率为60％，且两对应异构体比例均为(2/8)。由极性小(S)作为起始原料的，得到极性小的产物为(SS)占80％，极性大的产物为(SD)占20％。由极性小(D)作为起始原料的，得到极性小的产物为(DS)占80％，极性大的产物为(DD)占20％。
HRMS calcd for；C32H46N2O11S 666.2822 found,667.2194[M+H]+.
HRMS calcd for；C32H46N2O11S 666.2822 found,667.2219[M+H]+.
1：(4S,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-2-甲基-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯,2：(4R,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-2-甲基-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯,3：(4S,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-2-甲基-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯,4：(4R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-2-甲基-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000422
Figure BDA0001872885750000431
将三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸(TASF,1.38g,5.0mmol)溶于二氯甲烷/四氢呋喃(1.5mL/1.5mL)，后加入三乙胺三氢氟酸(0.25mL)。后将此溶液滴加到化合物(0.3g，0.45mmol)的5mL四氢呋喃溶液中，将反应置于50℃下，反应过夜。后除去溶剂，柱层析得产品(0.2g，89.3％)。
(SS)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.64(s,1H),6.14(s,2H),5.74(s,1H),5.08(d,J＝10.0Hz,1H),4.91(d,J＝9.1Hz,1H),4.59–4.41(m,2H),3.83(s,9H),2.89-2.71(m,1H),2.45–2.13(m,1H),1.58–1.30(m,21H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.91,171.28,168.75,160.76,159.32,153.93,106.06,90.57,87.89,81.83,60.35,57.49,55.76,55.36,32.02,28.33,27.74,14.18.HRMS calcd for；C25H39FN2O8 514.2690 found,515.2765[M+H]+.
(SD)HRMS calcd for；C25H39FN2O8 514.2690found,515.2767[M+H]+.
(DS)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.12(s,2H),5.75(s,1H),5.05(d,J＝9.0Hz,0.5H),4.88(d,J＝9.1Hz,0.5H),4.47(s,2H),3.81(s,9H),2.87-2.69(m,1H),2.36-2.21(m,1H),1.54-1.44(m,21H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.78,168.76,161.05,159.29,154.13,105.76,90.20,87.47,81.85,60.17,57.85,55.51,55.34,31.76,28.31,27.71.HRMS calcd for；C25H39FN2O8 514.2690 found,515.2764[M+H]+.
(DS)HRMS calcd for；C25H39FN2O8 514.2690 found,515.2765[M+H]+.
1：(4S,2S)-2,5-二氨基-4-氟-2-甲基-5-氧代戊酸,2：(4R,2S)-2,5-二氨基-4-氟-2-甲基-5-氧代戊酸,3：(4S,2R)-2,5-二氨基-4-氟-2-甲基-5-氧代戊酸,4：(4R,2R)-2,5-二氨基-4-氟-2-甲基-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000432
Figure BDA0001872885750000441
向化合物(0.1g，0.19mmol)中加入5mL三氟乙酸，室温条件下反应4h，后除去三氟乙酸，乙醚洗涤，得灰色固体。
(SS)1H NMR(300MHz,D2O)δ5.34–5.19(m,1H),5.15–5.04(m,1H),2.38(dd,J＝23.5,7.1Hz,2H),1.50(s,6H).13C NMR(75MHz,D2O)δ174.84,173.92,88.61,86.02,58.73,38.56,21.90.HRMS calcd for；C6H11FN2O3 178.0754 found,179.0827[M+H]+.
(SD)HRMS calcd for；C6H11FN2O3 178.0754found,179.0827[M+H]+.
(DS)1H NMR(300MHz,DMSO)δ5.21(d,J＝8.7Hz,0.5H),5.04(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.79–3.38(m,2H),2.29-2.01(m,2H),1.46(s,3H).HRMS calcd for；C6H11FN2O3 178.0754found,179.0826[M+H]+.
(DD)HRMS calcd for；C6H11FN2O3 178.0754 found,179.0828[M+H]+.
实例5
(2S，4R)-2,5-二氨基-4-((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000442
反应方程式如下：
Figure BDA0001872885750000451
1-(叔丁基)-5-甲基(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酸
Figure BDA0001872885750000452
将化合物(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(5g,19.1mmol)溶于20mL二氯甲烷和20mL环己烷中，后依次加入tert-butyl 2,2,2-trichloroacetamidate(8.3g,38.3mmol)和BF3·Et2O(0.2mL,1.9mmol)。室温反应过夜，后加入固体NaHCO3(1.68g,20mmol)。继续反应0.5h，后过滤，除去溶剂，柱层析得产品1-(叔丁基)-5-甲基(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酸(5.76g,95％)：HRMS calcd for C15H27NO6 317.1838；found,318.1905[M+H]+.
1-(叔丁基)-5-甲基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)戊二酸酯
Figure BDA0001872885750000461
将化合物1-(叔丁基)-5-甲基(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酸(2g,6.3mmol)溶于25mLTHF中，后置于-70℃,后缓慢地将LiHMDS(lithium bis(trimethylsilyl)amide)(8.5mL,1mol/L solution)加入上述溶液中，滴加超过1h。滴加完毕，继续在该温度下，反应2h。然后将1-(3-Bromo-prop-1-ynyl)-trimethyl-silane(5.95g,31.5mmol)15mL THF加入上述反应液，继续在此温度下反应4h。后用15mL of HCl(1M)猝灭反应，乙酸乙酯萃取(20×3mL)。无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(1.87g,69.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：4.99-4.95(m,1H),3.73(s,3H),2.78-2.65(m,1H),2.56-2.47(m,2H),2.25-2.04(m,1H),2.12-1.94(m,1H),1.52-1.46(m,18H),0.14(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.36,160.32,128.77,125.36,122.14,115.65,77.46,77.03,76.61,40.30,31.77,29.60,29.22,26.98,22.62,14.07.HRMS calcd for C21H37NO6Si 427.2390；found,428.2430[M+H]+.
(S)-2-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)戊-4-炔酸
Figure BDA0001872885750000462
将化合物(2g,4.7mmol)溶于15ml CH3OH和10ml H2O中，后加入1N NaOH(15ml)，TLC跟踪反应，4h后，用稀盐酸(1N)调Ph＝7，乙酸乙酯萃取(20×3mL)，后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(1.32g,82.6％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：8.97(s,1H),4.28-4.08(m,1H),2.72-2.40(m,3H),2.20-1.99(m,2H),1.46-1.44(m,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：171.92,128.56,127.01,80.75,80.02,52.20,40.39,32.29,28.32,27.91.HRMS calcd forC17H27NO6 341.1838；found,342.1856[M+H]+.
(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基甲酰基)庚-6-炔酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000471
将化合物(S)-2-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)戊-4-炔酸(1g,2.9mmol)和2,4,6-Trimethoxy-benzylamine hydrochloride(0.68g,2.9mmol)溶于20mL二氯甲烷中,后依次加入三乙胺(2mL,20mmol),HOBt(40mg,0.3mmol)和EDCI(1.1g,6mmol)。室温条件下，反应过夜。后用水洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(0.82g,54.6％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：6.12(s,2H),5.34(s,1H),3.81(s,9H),2.56-2.32(m,3H),2.06-1.93(s,2H),1.43(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.05,171.58,162.47,160.55,159.31,155.41,106.79,90.47,81.85,80.13,53.22,36.40,32.16,32.01,31.52,31.37,28.26.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：HRMS calcd for C27H40N2O8 520.2785；found,543.2245[M+H]+.
(2S，4R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-((1-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-叔丁基酯基)甲基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯
Figure BDA0001872885750000472
将化合物(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基甲酰基)庚-6-炔酸叔丁酯(0.2g,0.38mmol)和Toluene-4-sulfonic acid 2-azido-ethylester(93mg,0.38mmol)加入到15mL叔丁醇and 15mL H2O中,后依次加入抗坏血酸钠(8mg,0.04mmol)和硫酸铜(10mg,0.04mmol)，后继续在室温下反应3h。后用乙酸乙酯萃取(20×3mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，柱层析得产品(0.22g,75.3％)aswhite solid..1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(s,1H),6.11(s,2H),5.02(d,J＝3.8Hz,1H),4.62(d,J＝4.2Hz,1H),4.29-4.12(m,3H),4.17-4.12(m,2H),3.82(d,J＝6.3Hz,9H),2.89-2.83(m,2H),2.45(s,3H),2.11-2.07(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.43(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.02,171.54,160.78,159.20,155.34,145.42,132.14,130.03,127.80,122.93,106.81,99.96,90.57,81.94,77.42,77.20,76.99,76.57,67.30,55.84,55.36,48.77,41.03,32.15,28.28,27.92,21.64.HRMS calcd for C36H51N5O11S 761.3306；found,762.2901[M+Na]+
(2S，4R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-叔丁基氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯
Figure BDA0001872885750000481
将化合物(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基甲酰基)庚-6-炔酸叔丁酯(0.1g，0.13mmol)溶于10mL的四氢呋喃中,后加入1mL的1M的四正丁基氟化铵，在60℃下，反应过夜。后除去溶剂，柱层析得产品(55mg，68.8％)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.21(s,1H),6.11(s,2H),5.06-5.03(d,J＝7.2Hz,1H),4.77(s,1H),4.64–4.44(m,3H),4.20-4.15(m,2H),3.82(s,9H),2.98-2.89(m,2H),2.69(s,1H),2.15–1.87(m,2H),1.44(d,J＝4.0Hz,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.94,171.52,162.66,160.75,159.21,155.35,153.48,106.71,90.54,82.28,81.84,80.17,77.42,77.19,76.99,76.57,55.82,55.34,36.44,32.19,28.28,27.93.HRMS calcd for C29H44FN5O8 609.3174；found,610.2850[M+H]+.
(2S，4R)-2,5-二氨基-4-((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000491
将化合物(2S，4R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-叔丁基氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯(0.1g,0.16mmol)溶于2mL TFA,在室温条件下，反应4h。后除去溶剂，加入1mL H2O,反相制备得产品(17mg,37.2％).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：HRMS calcd forC10H16FN5O3 273.1237；found,274.1109[M+H]+.
实例6
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(2-氟乙氧基)苄基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000492
反应方程式如下：
Figure BDA0001872885750000501
5-(叔丁基)1-甲基(2S，4S)-2-(4-(苄氧基)苄基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸酯
Figure BDA0001872885750000502
将化合物5-(叔丁基)1-甲基(2S，4S)-2-(4-(苄氧基)苄基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸酯(2g,6.3mmol)溶于25mL THF中，后置于-70℃,后缓慢地将LiHMDS(lithiumbis(trimethylsilyl)amide)(8.5mL,1mol/L solution)加入上述溶液中，滴加超过1h。滴加完毕，继续在该温度下，反应2h。然后将1-苄氧基-4-溴甲基-苯(8.69g,31.5mmol)15mLTHF加入上述反应液，继续在此温度下反应4h。后用15mL of HCl(1M)猝灭反应，乙酸乙酯萃取(20×3mL)。无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(2.3g,71.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.44-7.33(m,5H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),5.02(s,2H),4.99(d,J＝4.0Hz,1H),3.56(s,3H),2.84(d,J＝4.0Hz,2H),2.75-2.71(m,1H),1.94-1.92(m,2H),1.43(s,18H)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.62,171.47,157.51,155.46,137.11,129.97,128.55,127.90,127.46,114.92,81.85,69.58,51.53,44.45,37.15,34.30,28.31,27.73.13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：HRMS calcd for C29H39NO7 513.2727；found,514.2805[M+H]+.
(2S，4S)-2-(4-(苄氧基)苄基)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000511
将化合物5-(叔丁基)1-甲基(2S，4S)-2-(4-(苄氧基)苄基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸酯(2g,3.9mmol)溶于15ml CH3OH和10ml H2O中，后加入1N NaOH(15ml)，TLC跟踪反应，4h后，用稀盐酸(1N)调Ph＝7，乙酸乙酯萃取(20×3mL)，后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(1.78g,91.4％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：7.44-7.25(m,5H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),5.02(s,2H),5.09-5.04(m,3H),3.04-2.95(m,3H),2.21-1.97(m,2H),1.45(s,18H)13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：HRMS calcd for C28H37NO7499.2570；found,500.2345[M+H]+.
(2S，4S)-4-(4-(苄氧基)苄基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000512
将化合物(2S，4S)-2-(4-(苄氧基)苄基)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(1g,2mmol)和2,4,6-Trimethoxy-benzylamine hydrochloride(0.47g,2mmol)溶于20mL二氯甲烷中,后依次加入(1mL,10mmol),HOBt(27mg,0.2mmol)and EDCI(0.76g,4mmol)。室温条件下，反应过夜。后用水洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(0.7g,52.8％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.46-7.33(m,6H),6.99(d,J＝3.6Hz,2H),6.77(d,J＝3.6Hz,2H),6.09(m,2H),5.32(s,1H),4.99(d,J＝3.6Hz,2H),4.60-4.52(m,1H),4.18–3.99(m,2H),3.91–3.68(m,9H),2.78(s,2H),2.38–2.17(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.46(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：173.39,171.78,160.72,159.16,157.16,155.56,137.17,131.72,129.85,128.52,127.87,127.38,114.55,114.45,106.71,90.48,81.75,79.50,77.61,77.19,76.76,69.80,60.34,55.74,55.66,55.25,53.47,53.01,46.84,37.83,34.84,32.10,28.27,27.90,20.98,14.17.
(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-羟基苄基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000521
将化合物(2S，4S)-4-(4-(苄氧基)苄基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯(0.5g,0.73mmol)和10％Pd/C(0.1g)溶于无水EtOH(20mL)中，在氢气下，室温条件反应1h。后过滤，除去溶剂，得产品(0.43g,100％).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.57(d,J＝8.7Hz,2H),6.20(s,1H),5.03-5.00(m,1H),4.59-4.55(m,1H),4.18-4.11(m,2H),3.83-3.75(m,9H),2.79-2.73(m,2H),2.32-2.29(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.44(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：HRMS calcdfor C31H44N2O9 588.3047；found,589.3111[M+H]+.
叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-(4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)苄基)-5-((2,4,6-)三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯
Figure BDA0001872885750000531
将化合物(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-羟基苄基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯(0.3g,0.51mmol)和K2CO3(0.14g,1mmol)溶于15mL DMF中，室温条件下搅拌,后将1,2-Bis(tosyloxy)ethane(0.37g，1mmol)加入，室温反应过夜。后用加入乙酸乙酯(50ml),饱和NaCl洗涤,无水硫酸钠干燥,后除去有机溶剂，柱层析得产品(0.33g,82.5％)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.53(d,J＝8.1Hz,2H),6.07(s,2H),5.61(s,1H),5.13–4.92(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.35(s,2H),4.27–3.99(m,4H),3.81-3.73(m,9H),2.77(d,J＝3.8Hz,1H),2.47(s,3H),2.30–2.17(m,1H),1.95(s,1H),1.44(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.28,171.76,160.72,159.19,156.36,155.37,144.94,133.07,132.38,129.85,127.99,114.20,106.80,90.54,81.86,68.14,65.38,55.70,55.37,41.03,37.77,35.03,32.10,28.29,27.93,21.63.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：HRMS calcd forC40H54N2O12S 786.3397；found,809.2732[M+Na]+.
(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(2-氟乙氧基)苄基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基))戊酸
Figure BDA0001872885750000532
将化合物叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-(4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)苄基)-5-((2,4,6-)三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯(0.15g,0.25mmol)和K2CO3(70mg,0.5mmol)溶于15mL DMF中，室温条件下搅拌,后将1,2-Bis(tosyloxy)ethane(0.37g，1mmol)加入，室温反应过夜。后用加入乙酸乙酯(50ml),饱和NaCl洗涤,无水硫酸钠干燥,后除去有机溶剂，柱层析得产品(0.13g,81.1％)as an oil.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,2H),6.07(s,2H),5.64(s,1H),5.01(brs,1H),4.82(t,J＝4.5Hz,1H),4.66(m,1H),4.59-4.52(m,1H),4.17–4.08(m,4H),3.83–3.72(m,9H),2.78(d,J＝7.1Hz,2H),2.36–2.09(m,1H),2.09–1.79(m,1H),1.43(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.17,171.84,160.70,159.20,155.57,154.10,131.34,129.91,122.41,115.04,107.00,90.66,81.84,79.42,55.71.55.37,53.05,37.89,34.93,32.15,29.29,28.29,27.92.HRMS calcd for C33H47FN2O9 634.3266；found,657.2690[M+Na]+.
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(2-氟乙氧基)苄基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000541
将化合物(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(2-氟乙氧基)苄基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基))戊酸(0.1g,0.18mmol)溶于2mL TFA,在室温条件下，反应4h。后除去溶剂，加入1mL H2O,反相制备得产品(17mg,32.7％).1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.09(s,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,3H),4.87–4.75(m,1H),4.70–4.56(m,1H),4.36–4.18(m,1H),4.14(d,J＝3.9Hz,1H),2.79-2.71(m,2H),1.63(s,2H),1.24(s,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.30,137.39,135.20,119.44,112.36,88.15,85.74,72.13,71.87,49.04,41.37.HRMS calcd for C14H19FN2O4 298.1329；found,299.1387[M+H]+.
实例7
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(3-氟-2-羟基丙氧基)苄基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000551
反应方程式如下：
Figure BDA0001872885750000552
叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙氧基)苄基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯
Figure BDA0001872885750000553
将化合物(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-羟基苄基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯(0.5g,0.85mmol)和K2CO3(0.23g,1.7mmol)溶于15mLDMF中，室温条件下搅拌,后将2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-1,3-二基双(4-甲基苯磺酸盐)(0.82g，1.7mmol)加入，室温反应过夜。后用加入乙酸乙酯(50ml),饱和NaCl洗涤,无水硫酸钠干燥,后除去有机溶剂，柱层析得产品(0.57g,74.6％)HRMS calcd forC46H64N2O14S 900.4078 found,901.4151[M+H]+.
叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(3-氟-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苄基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯
Figure BDA0001872885750000561
将化合物叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙氧基)苄基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯(0.1g，0.11mmol)溶于10mL的四氢呋喃中,后加入1mL的1M的四正丁基氟化铵，在60℃下，反应过夜。后除去溶剂，柱层析得产品(40mg，54.1％)。HRMS calcd forC39H57FN2O11 748.3946found,749.4016[M+H]+.
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(3-氟-2-羟基丙氧基)苄基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000571
将化合物叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(3-氟-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苄基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯(0.1g,0.13mmol)溶于2mL TFA,在室温条件下，反应4h。后除去溶剂，加入1mL H2O,反相制备得产品(37mg,84.5％).HRMS calcd for C15H21FN2O5 328.1435 found,329.1506[M+H]+.
实例8
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-((6-碘吡啶-3-基)甲基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000572
反应方程式如下：
Figure BDA0001872885750000581
5-(叔丁基)1-甲基(2S，4S)-2-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸酯
Figure BDA0001872885750000582
将化合物(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(1.5g,4.7mmol)溶于25mL THF中，后置于-70℃,后缓慢地将LiHMDS(lithium bis(trimethylsilyl)amide)(7mL,1mol/L solution)加入上述溶液中，滴加超过1h。滴加完毕，继续在该温度下，反应2h。然后将4-溴3-氮苄溴(2.34g,9.4mmol)15mL THF加入上述反应液，继续在此温度下反应4h。后用15mL of HCl(1M)猝灭反应，乙酸乙酯萃取(20×3mL)。无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(0.85g,37.2％)。HRMS calcd for C21H31BrN2O6 486.1365；found,487.1441[M+H]+。
(2S，4S)-2-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000591
将化合物5-(叔丁基)1-甲基(2S，4S)-2-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸酯(0.5g,1mmol)溶于15mlCH3OH和10ml H2O中，后加入1N NaOH(6mL)，TLC跟踪反应，4h后，用稀盐酸(1N)调Ph＝7，乙酸乙酯萃取(20×3mL)，后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(0.27g,56.4％)。HRMS calcd for C20H29BrN2O6 472.1209；found,473.1278[M+H]+。
(2S，4S)-4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)叔丁基基)氨基)戊酸
Figure BDA0001872885750000592
将化合物(2S，4S)-2-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(0.5g,1mmol)和2,4,6-Trimethoxy-benzylamine hydrochloride(0.24g,1mmol)溶于20mL二氯甲烷中,后依次加入(1mL,10mmol),HOBt(14mg,0.1mmol)andEDCI(0.38g,2mmol)。室温条件下，反应过夜。后用水洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(0.35g,51.2％)。HRMS calcd for C30H42BrN3O8 651.2155；found,652.2238[M+H]+。
叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-((6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-3-基)甲基)-5-((2,4，6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯
Figure BDA0001872885750000601
将化合物(2S，4S)-4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)叔丁基基)氨基)戊酸酯(0.2g,0.76mmol)溶于15mL的甲苯中,后依次加入三丁基氧化锡(1.8g,3mmol),四三苯基磷合钯(87mg，0.076mmol)。110℃下，反应2h。后除去溶剂，柱层析得产品(82mg,31.1％)。HRMS calcd for C42H69N3O8Sn863.4107；found,864.4182[M+H]+。
叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((6-碘吡啶-3-基)甲基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)基)氨基)戊酸
Figure BDA0001872885750000602
将化合物叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-((6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-3-基)甲基)-5-((2,4，6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯(0.1g,0.01mmol)溶于15mL的二氯甲烷中,后加入碘单质(29mg,0.02mmol),室温条件下，反应0.5h。后加入1N硫代硫酸钠的水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(74mg,91.5％)HRMS calcd for C30H42IN3O8 699.2017；found,700.2086[M+H]+。
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-((6-碘吡啶-3-基)甲基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000603
将化合物叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((6-碘吡啶-3-基)甲基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)基)氨基)戊酸(0.1g,0.14mmol)溶于2mL TFA,在室温条件下，反应4h。后除去溶剂，加入1mL H2O,反相制备得产品(39mg,75.4％).HRMS calcd forC11H14IN3O3 363.0080；found,363.9969[M+H]+。
实例9
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-碘苄基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000611
反应方程式如下：
Figure BDA0001872885750000612
5-(叔丁基)1-甲基(2S，4S)-2-(4-溴苄基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸酯
Figure BDA0001872885750000621
将化合物(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸(2g,6.3mmol)溶于25mL THF中，后置于-70℃,后缓慢地将LiHMDS(lithium bis(trimethylsilyl)amide)(8.5mL,1mol/L solution)加入上述溶液中，滴加超过1h。滴加完毕，继续在该温度下，反应2h。然后将4-溴苄溴(7.88g,31.5mmol)15mL THF加入上述反应液，继续在此温度下反应4h。后用15mL of HCl(1M)猝灭反应，乙酸乙酯萃取(20×3mL)。无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(1.9g,62.8％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),4.97(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(d,J＝5.2Hz,1H),3.58(s,3H),2.94–2.75(m,3H),1.96-1.93(m,2H),1.46(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.26,171.08,155.56,137.73,131.45,130.75,120.57,82.26,77.45,77.03,76.61,52.29,51.74,44.20,37.12,34.89,28.30,27.94,27.78,27.54,26.90.HRMS calcd for C22H32BrNO6 485.1413found,[M+H]+
(2S，4S)-2-(4-溴苄基)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000622
将化合物5-(叔丁基)1-甲基(2S，4S)-2-(4-溴苄基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸酯(1g,2mmol)溶于15ml CH3OH和10ml H2O中，后加入1N NaOH(10ml)，TLC跟踪反应，4h后，用稀盐酸(1N)调Ph＝7，乙酸乙酯萃取(20×3mL)，后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(0.83g,85.3％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.06(s,1H),7.38(d,J＝6.9Hz,2H),7.08(d,J＝7.3Hz,2H),5.19-5.17(m,1H),3.04–2.63(m,3H),1.92(d,J＝6.1Hz,2H),1.44(s,19H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ179.88,171.35,155.35,137.45,131.47,130.87,120.46,82.40,80.04,77.49,77.07,76.64,60.46,52.09,43.75,30.13,28.26,27.94,27.89.HRMScalcd for C21H30BrNO6 471.1257 found,[M+H]+
(2S，4S)-4-(4-溴苄基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000631
将化合物(2S，4S)-2-(4-溴苄基)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(0.5g,1mmol)和2,4,6-Trimethoxy-benzylamine hydrochloride(0.24g,1mmol)溶于20mL二氯甲烷中,后依次加入(1mL,10mmol),HOBt(14mg,0.1mmol)and EDCI(0.38g,2mmol)。室温条件下，反应过夜。后用水洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(0.36g,52.3％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝7.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,2H),6.10(s,2H),5.56(s,1H),5.04-5.01(m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.25-4.02(m,2H),3.89–3.73(m,9H),2.80-2.76(m,2H),2.41–2.18(m,1H),1.97(s,1H),1.45(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.68,171.10,159.05,155.62,138.44,131.06,130.63,119.88,106.55,90.42,81.96,79.64,77.51,77.09,76.66,60.34,55.65,55.30,52.70,35.35,32.04,21.00.HRMS calcd for C31H43BrN2O8
(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-(4-(三丁基甲锡烷基)苄基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000632
将化合物(2S，4S)-4-(4-溴苄基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯(0.5g,0.76mmol)溶于15mL的甲苯中,后依次加入三丁基氧化锡(1.8g,3mmol),四三苯基磷合钯(87mg，0.076mmol)。110℃下，反应2h。后除去溶剂，柱层析得产品(0.36g,52.3％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝6.8Hz,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,2H),6.10(s,2H),5.84(s,1H),4.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.31(m,2H),4.15(d,J＝6.7Hz,1H),3.81-3.76(m,9H),2.96–2.67(m,2H),2.37(t,J＝3.0Hz,2H),2.02–1.90(m,1H),1.69–1.47(m,6H),1.46–1.22(m,25H),1.13–0.98(m,5H),0.89(t,J＝7.2Hz,9H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ173.59,171.73,160.82,159.26,155.46,139.11,136.38,128.73,106.54,90.44,81.74,79.53,55.76,55.69,55.29,53.04,46.19,38.45,34.64,32.33,29.07,28.94,28.27,27.87,27.38,27.09,13.67,9.47.HRMS calcd for C43H70N2O8Sn862.4154 found,863.3349[M+H]+
(2S，4S)-4-(4-溴苄基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯
Figure BDA0001872885750000641
将化合物(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-(4-(三丁基甲锡烷基)苄基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯(0.1g,0.01mmol)溶于15mL的二氯甲烷中,后加入碘单质(29mg,0.02mmol),室温条件下，反应0.5h。后加入1N硫代硫酸钠的水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得产品(77mg,95.5％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝7.6Hz,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,2H),6.06(s,2H),5.60(s,1H),5.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.59-4.54(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.96-3.85(m,1H),3.81-3.70(m,9H),2.74(d,J＝6.3Hz,2H),2.25–2.20(m,1H),1.93(s,1H),1.40(s,18H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.95,171.68,160.73,159.03,155.63,139.06,137.02,130.96,106.45,99.65,91.46,90.43,81.95,79.64,58.10,55.70,55.35,52.72,46.70,37.95,35.26,32.06,28.27,27.90.HRMS calcd for C31H43IN2O8 698.2064 found,699.2159[M+H]+
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-碘苄基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000651
将化合物(2S，4S)-4-(4-溴苄基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯(0.1g,0.14mmol)溶于2mL TFA,在室温条件下，反应4h。后除去溶剂，加入1mL H2O,反相制备得产品(42mg,80.5％).HRMS calcd for C12H15IN2O3362.0127 found,362.9959[M+H]+。
实例10
(4R)-2,5-二氨基-4-(氟-18F)-2-甲基-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000652
反应方程式如下：
Figure BDA0001872885750000653
a)将18F-从QMA柱上用1mL 18-crown/KHCO3溶液(160mg K222in 18.6mLacetonitrile/29mg KHCO3in 3.4mL water)洗脱进入反应管；
b)于90℃、N2吹扫下蒸干上述18-crown/KHCO3洗脱液；向蒸发残余物中加入1mL无水乙腈并再次蒸干，重复上述过程三次，制得干燥的18F-/18-crown/KHCO3络合物；
c)冷却反应液；向上述干燥的18F-/18-crown/KHCO3络合物中加入5mg(4S，2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-5-氧代-4-(甲苯磺酰氧基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯溶液(1ml的乙腈溶解)；100℃反应20min；
d)向反应管中加入8mL水；将上述稀释后的反应溶液通过Oasis HLB固相萃取柱；
e)用10mL水冲洗上述Oasis HLB固相萃取柱；
f)将中间体溶液中的乙醇吹干。中间体HPLC条件Gemini C18(250X4.6mm),MeOH/0.1％formic acid H2O为8/2,1mL/min,ret.出峰时间为6min,纯度大于95％)；
g)向上步残余物中加入1mL TFA，涡旋混匀，并置于60℃油浴中反应5min；
h)向残余物中加入1mL10％乙醇/生理盐水，涡旋混匀，无菌滤膜过滤，取适量样品进行Radio-HPLC分析。产品Radio-TLC分析。Chirex 3126(d)-penicillamine,2mMCuSO4solution,0.2mL/min,出峰时间为13min，纯度大于95％)。
实例11
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(2-(氟-18F)乙氧基)苄基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000661
反应方程式如下：
Figure BDA0001872885750000662
a)将18F-从QMA柱上用1mL 18-crown/KHCO3溶液(160mg K222in 18.6mLacetonitrile/29mg KHCO3in 3.4mL water)洗脱进入反应管；
b)于90℃、N2吹扫下蒸干上述18-crown/KHCO3洗脱液；向蒸发残余物中加入1mL无水乙腈并再次蒸干，重复上述过程三次，制得干燥的18F-/18-crown/KHCO3络合物；
c)冷却反应液；向上述干燥的18F-/18-crown/KHCO3络合物中加入5mg叔丁基(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-(4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)苄基)-5-((2,4,6-)三甲氧基苄基)氨基)戊酸甲酯溶液(1ml的乙腈溶解)；100℃反应20分钟
d)向反应管中加入8mL水；将上述稀释后的反应溶液通过Oasis HLB固相萃取柱；
e)用10mL水冲洗上述Oasis HLB固相萃取柱；
f)将中间体溶液中的乙醇吹干。中间体HPLC条件Gemini C18(250X 4.6mm),MeOH/0.1％formic acid H2O为8/2,1mL/min,ret.出峰时间为9min,纯度大于95％)；
g)向上步残余物中加入1mL TFA，涡旋混匀，并置于60℃油浴中反应5min；
h)向残余物中加入1mL10％乙醇/生理盐水，涡旋混匀，无菌滤膜过滤，取适量样品进行Radio-HPLC分析。产品Radio-TLC分析。Chirex 3126(d)-penicillamine,3mMCuSO4solution/y乙腈＝85/15,1mL/min,出峰时间为25min，纯度大于95％)。
实例12
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(碘-125I)苄基)-5-氧代戊酸
Figure BDA0001872885750000671
反应方程式如下：
Figure BDA0001872885750000672
a)将标记100μg(2S，4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-4-(4-(三丁基甲锡烷基)苄基)-5-((2,4,6-三甲氧基苄基)氨基)戊酸叔丁酯溶解于100μL乙醇中
b)将Na125I用水稀释成0.5ml，取0.1ml加入反应瓶中
c)加入100μL 1N HCl以及50μL 3％的H2O2中，开始反应，在室温条件反应10分钟。
d)待反应时间到后，加入100μL饱和的亚硫酸氢钠
e)再加入1.5mL的饱和碳酸氢钠缓慢滴加，
f)将上述反应液通过Oasis HLB固相萃取柱纯化。
g)纯化步骤：首先用3ml 10％的乙醇冲洗上述Oasis HLB固相萃取柱，再用3ml水冲洗，最后用1ml乙醇将产物淋洗下来。
h)将中间体溶液中的乙醇吹干。中间体HPLC条件Gemini C18(250X4.6mm),MeOH/0.1％formic acid H2O为9/1,1mL/min,ret.出峰时间为9min，纯度大于95％)；
i)向上步残余物中加入1mL TFA，涡旋混匀，并置于60℃油浴中反应5min；
j)向残余物中加入1mL10％乙醇/生理盐水，涡旋混匀，无菌滤膜过滤，取适量样品进行Radio-HPLC分析。产品Radio-TLC分析。Chirex 3126(d)-penicillamine,3mMCuSO4solution/乙腈＝85/15,1mL/min,出峰时间为25min，纯度大于95％)。
本发明提供了式I、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式V、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ或式Ⅹ的结构式，现将各施例中制备物质与各结构式一一对应，具体见表1。
表1
Figure BDA0001872885750000681
Figure BDA0001872885750000691
Figure BDA0001872885750000701
Figure BDA0001872885750000711
实例13
细胞摄取实验：
实验前24h在孔板中种细胞：培养液倒掉，PBS冲洗两次(2mL*2)，0.25％胰酶消化(1mL)，吹匀。移液枪取出50μL单细胞悬浮液，加入950μL培养液，稀释20倍。取10μL使用血球计数板计数，四个大格共计为N个。计算：N/4*20＝n*104个/mL。根据计算结果再进行稀释至4*105个/mL。孔板用PBS清洗，再用培养液润洗。润洗后将乳腺癌MCF-7细胞株以每孔2×105细胞/孔/4组(每组每个时间点4复孔)置于24孔板中，每孔中放有0.5mL含10％胎牛血清(Fetal bovine serium,FBS)的高糖DMEM low/1640培养基液在培养箱中隔夜孵育，培养条件为37℃，5％CO2湿润培养24h。在30min和120min时，以下化合物的摄取值(％uptake/100ug protein)见表2。
表2
Figure BDA0001872885750000712
Figure BDA0001872885750000721
Figure BDA0001872885750000731
从细胞实验结果可以，肿瘤细胞MCF-7对本发明的化合物摄取较高，且随着时间的延长，摄取值增加。
实例14
体内生物分布数据
为了研究化合物的生物分布及药代动力学，通过MCF-7肿瘤裸鼠体内分布实验评价了放射性谷氨酰胺衍生物。将放射性谷氨酰胺衍生物用生理盐水稀释到～300μCi/mL(～11MBq/mL)。取出0.1mL稀释后溶液，加入9.9mL生理盐水，混匀后再取出0.1mL，作为标准溶液(1％)，在测量组织放射性计数的同时测量该标准溶液放射性计数。
取MCF-7肿瘤裸鼠，体重为16±2g，随机5只为一组。从尾静脉注入0.1mL(～30μCi,～1MBq)放射性谷氨酰胺溶液，分别于注射后5、30、60、120min断头处死，取血、肿瘤、心、肝、脾、肺、肾、脑、肌肉、骨、皮毛等组织和脏器，擦净后称重，测定放射性计数，计算各脏器和组织的摄取量(％ID/g)及肿瘤/肌肉的比。结果见下表3。
表3
Figure BDA0001872885750000732
Figure BDA0001872885750000741
Figure BDA0001872885750000751
从表中可以看出，所有化合物肿瘤与肌肉的比值适当，利于PET成像，适于肿瘤成像。
实例15
18F(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(2-(氟-18F)乙氧基)苄基)-5-氧代戊酸PET成像研究
在异氟烷麻醉(2-3％，1L/min氧气)和加热板保暖的条件下，将含有18F(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(2-(氟-18F)乙氧基)苄基)-5-氧代戊酸的生理盐水注射到MCF-7肿瘤裸鼠的体内，然后开始采集图像。所有操作完成时间不低于过2h(动态，5min/帧)，图像通过AMIDE’S医疗成像软件进行分析与重构。Micro-PET动态扫描结果大约在17min左右肿瘤的摄取达到最大值，之后苄基谷氨酰胺很快被代谢清除，与生物分布数据结果相一致(图1和2)。
实例16
(2S，4S)-2,5-二氨基-4-(4-(2-(氟-18F)乙氧基)苄基)-5-氧代戊酸
实验步骤与实例15相同，大约在60min左右肿瘤的摄取达到最大值，之后很快被代谢清除得到的肿瘤成像图3，可以清晰的看到肿瘤。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.式Ⅰ或Ⅱ的化合物以及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003203207180000011
其中，Ⅰ的功能团如下：
R1为羧基保护基团，所述羧基保护基团为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基或4-甲氧基苄基；
R2为酰胺保护基团，所述酰胺保护基团为2,4,6-三甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或叔丁基羰基；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
R5为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为苯基、三氮唑或吡啶杂环；
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O，其中n＝l、2或3，g)双或多烷基氧取代，h)双或多氮烷基取代；
LG为离去基团，选自a)磺酸酯离去基团或b)卤素；
Ⅱ的功能团如下：
R1为羧基保护基团，所述羧基保护基团为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基或4-甲氧基苄基；
R2为酰胺保护基团，所述酰胺保护基团为2,4,6-三甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或叔丁基羰基；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
R5为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为苯基或吡啶基；
LG为三甲基锡或三正丁基锡。
2.式Ⅲ或式Ⅳ的化合物以及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003203207180000021
其中，Ⅲ的功能团如下：
R3为H原子或甲基；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为苯基、三氮唑或吡啶基；
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O，其中n＝l、2或3，g)双或多烷基氧取代或h)双或多氮烷基取代；
Ⅳ的功能团如下：
R3为H原子或甲基；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为亚芳基或杂环亚芳基；
#I为123I、124I、125I或131I。
3.式Ⅴ或式Ⅵ的化合物以及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003203207180000031
其中，Ⅴ的功能团如下：
R3为H原子或甲基；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为苯基或吡啶基；
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O，其中n＝l、2或3，g)双或多烷基氧取代，h)双或多氮烷基取代；
Ⅵ的功能团如下：
R3为H原子或甲基；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为亚芳基或杂环亚芳基；
I为127I。
4.式Ⅶ或式Ⅷ的化合物以及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003203207180000041
其中，Ⅶ的功能团如下：
R1为羧基保护基团，所述羧基保护基团为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基或4-甲氧基苄基；
R2为酰胺保护基团，所述酰胺保护基团为2,4,6-三甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或叔丁基羰基；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
R5为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为苯基、三氮唑或吡啶杂环；
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O，其中n＝l、2或3，g)双或多烷基氧取代或h)双或多氮烷基取代；
其中，Ⅷ的功能团如下：
R1为羧基保护基团，所述羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基或4-甲氧基苄基；
R2为酰胺保护基团，所述酰胺保护基团选自2,4,6-三甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或叔丁基羰基；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
R5为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为苯基或吡啶基；
#I为123I、124I、125I或127I。
5.式Ⅸ或式Ⅹ的化合物以及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003203207180000051
其中，Ⅸ的功能团如下：
R1为羧基保护基团，所述羧基保护基团为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基或4-甲氧基苄基；
R2为酰胺保护基团，所述酰胺保护基团为2,4,6-三甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或叔丁基羰基；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
R5为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为苯基、三氮唑或吡啶杂环；
Z为a)烷基，b)烷基氧，c)烷基亚胺，d)环烷基氧，e)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O，其中n＝l、2或3，g)双或多烷基氧取代或h)双或多氮烷基取代，
其中，Ⅹ的功能团如下：
R1为羧基保护基团，所述羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基或4-甲氧基苄基；
R2为酰胺保护基团，所述酰胺保护基团选自2,4,6-三甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或叔丁基羰基；
R3为H原子或甲基；
R4为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
R5为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)；
A为CH2或CD2；
B为CH、CD、CDCH2或CHCH2；
X为CH2或CD2；
Y为苯基或吡啶基。
6.权利要求2所述的化合物的用途，其特征在于，用作药剂或药物。
7.根据权利要求6所述化合物的用途，其特征在于，用于制造用于肿瘤的成像显像剂。
8.组合物，其特征在于，包含前述权利要求所述的式Ⅲ、式Ⅳ、式V、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ或式Ⅹ化合物或以上的混合物。
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