KR100706761B1 - 티로신 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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KR100706761B1
KR100706761B1 KR1020060057094A KR20060057094A KR100706761B1 KR 100706761 B1 KR100706761 B1 KR 100706761B1 KR 1020060057094 A KR1020060057094 A KR 1020060057094A KR 20060057094 A KR20060057094 A KR 20060057094A KR 100706761 B1 KR100706761 B1 KR 100706761B1
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이태섭
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한국원자력연구소
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 티로신 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112006044742517-pat00001
상기 화학식 1에서,
R은 H 또는 메틸이고,
n은 1 또는 2의 정수이다.

Description

티로신 유도체의 제조 방법{Processes for preparing tyrosine derivatives}
도 1은 종양 특이적 분포 특성을 평가하기 위해 FET와 본원발명의 화합물을 신경교종 이식 랫트에게 투여한지 60분 후에 랫트에서의 종양/혈액, 종양/근육, 및 종양/뇌에서의 생체분포 비율을 막대 그래프로서 나타낸 것이다.
도 2는 본원발명의 화합물을 신경교종 이식 랫트에게 투여한지 60 분 후에 양전자방출단층촬영장치를 이용하여 획득한 PET 영상이다.
본 발명은 티로신 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 악성 종양 진단용으로 사용될 수 있는 티로신 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그 제조방법, 및 그것을 유효성분으로 포함하는 약성 종양 진단용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
지금까지 개발된 영상 진단법 중 상용화되고 있는 방법은 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography; PET)으로서, 상기 양전자방출단층촬영은 양전자를 방출하는 방사성 동위원소로 표지된 유기 화합물을 생체 내에 정맥 주사한 다음 그 유기 화합물의 생체 내 분포, 즉 대사과정을 영상화시킬 수 있는 방법이다. 따 라서, 양전자방출단층촬영은 병소 부위에서 생체의 생화학적 변화를 측정할 수 있고, 방사성 동위원소로 표지된 유기 화합물의 농도 및 농도의 변화를 측정할 수 있으므로 병소 부위에서 병의 진행정도를 평가할 수 있다.
양전자방출단층촬영에 사용되는 방사성 동위원소는 불소([18F]F), 탄소([15C]C), 질소([13N]N), 및 산소([15O]O) 등이 있으며, 상기 방사성 동위원소는 반감기가 짧기 때문에 양전자방출단층 촬영시 사이클로트론에 의해 계속 생성되어 공급된다.　 그 중 [18F]불소는 수소와 비슷한 크기를 가지며, 유기 화합물의 탄소와 안정적인 결합을 형성하고, 그 생산이 용이하며, 적절한 반감기를 가지고 있어 양전자방출단층촬영을 수행하는데 매우 적절한 것으로 보고되어 있다(Lasne, M. C., Perrio, C., Rouden, J., Barre, L., Roeda, D., Dolle, F.,　Crouzel, C., Contrast Agents II, Topics in Current Chemistry, Springer-Verlag, Berlin, 2002, 222, 201-258; Bolton, R., J. Labelled Compd. Radiopharm. 2002, 45 485-528).
이러한 양전자방출단층촬영은 지난 25년간 방사성 의약품을 이용하여 종양을 영상화 하는데 광범위하게 이용되었으며 그 중 [18F]FDG (2-[18F]Fluorodeoxyglucose)가 악성 종양의 진단과 치료 후 치료 효과를 판단하는데 가장 유용하게 이용되었다(Tang G.H., Acta. Pharm. Sin. 2001, 36, 470-474). 그 러나, [18F]FDG는 악성 종양 조직 이외에도 비악성 종양 조직(nonmalignant tumor tissue) 및 염증 조직에도 비특이적으로 분포하여 악성 종양을 비악성 종양 또는 염증 조직 등과 구별이 용이하지 않은 문제점이 있었다. 그리하여, 다양한 동위원소가 표지된 아미노산 방사성 의약품이 개발되었으며, 예를 들어 [11C]발린, [11C]루신, [11C]메티오닌, [18F]플루오로시클로부틸-1-카르복실산, [18F]플루오로프롤린, [18F]플루오로페닐알라닌, [18F 또는 11C]티로신, [18F]플루오로메틸 티로신, [18F]FBPA(4-보로노-2-[18F]플루오로-L-페닐알라닌)과 같은 방사성의약품 화합물이 개발 되었다(가. Shoup T. M., Olson J., Hoffman J. M., Votaw J., Eshima D., Eshima L., Camp V. M., Stabin M., Votaw D., Goodman M. M., J. Nucl. Med. 1999, 40, 331-338; 나. Collmann R.R., Gibbs W.D., J. Nucl. Med. 1979, 20, 429-445; 다. Leskin-Kallio S., Nagren K., Lehikoinen P., Ruotsalainen U., Teras M., Joensuu H., J. Nucl. Med. 1992, 33, 691-695; 라. Bolster, J.M., Vaalburg, W., Paans, A.M. et al., Eur. J. Nucl. Med. 1986, 12, 321-324; 마. De Wolde H., Pruim J., Mastik M.F., Koudstaal J., Molenaar W.M., J. Nucl. Med. 1997, 38, 1369-1374; 바. Shikano N., Kawai D., Flores L. G., Nishii R., Kubota N., Ishikawa N., Kubodera A., J. Nucl. Med. 2003, 44, 625-631; 사. Wester H. J., Herz M., Senekowitsch-Schmidtke R., Schwaiger M., Stocklin G., Hamacher K., Nucl. Med. Biol. 1999, 26, 259-265; 아. Hustins R., Lemaire. C., Jerusalem G., Moreau P., Cataldo D., Duysinx B., Aerts J., Fassotte M. F., Foidart J., Luxen A. J., Nucl. Med. 2003, 44, 533-539; 자. Inoue T., Tomiyoshi K., Higuichi T., Ahmed K., Sarwar M., Aoyagi K., Amano S., Alyafei S., Zhang H., Endo K., J. Nucl. Med. 1998, 39, 663-667. 차. Kubota K., Ishiwata K., Kubota R., Yamada S., Takahashi J., Abe Y., Fukuda H., Ido T. J. Nucl. Med. 1996, 37, 320-325; Chen J.C., Chang S. M., Hsu F.Y., Wang H.E., Liu R.S., Appl. Radiat. Isot. 2004, 61, 887-891; 타. Langen K.J., Muhlensiepen H., Holschbach M., Hautzel H., Jansen P., Coenen H.H., J. Nucl. Med. 2000, 41, 1250-1255; 파. Tang G., Wang M., Tang X., Luo L., Gan M., Nucl. Med. Biol. 2003, 30, 733-739). 뿐만 아니라 개발된 상기 아미노산 방사성 의약품들은 특히 뇌암, 폐암, 유방암 등의 진단에 있어서 그 유용성이 입증되었다.
이러한 아미노산 유도체는 크게 천연 아미노산(natural amino acids)과 천연아미노산과 구조적으로 유사한 비천연 아미노산(nonnatural amino acids)으로 나뉠 수 있다. 천연 아미노산에 동위원소를 도입시킨 방사성 의약품은 암을 조기 진단하는데 광범위하게 이용할 수 있음에도 불구하고 그 자체가 복잡한 물질대사 과정을 거쳐 다양한 대사산물을 생성시키기 때문에 영상을 얻는데 약간의 어려움이 있다. 반면에 아미노산과 유사한 구조를 갖는 아미노산 유도체들은 생체 내에서 천연 아미노산과 같이 복잡한 물질대사 과정을 거치지 않아 이들의 생체 내 섭취에 따른 동태학적(kinetic) 분석이 간단한 이점이 있다 (Martarello L., McConathy J., Camp V.M., Malveaux E.J., Simpson, N.E., Simpson, C.P., Olson J.J., Bowers G.D., Goodman M.M., J. Med. Chem. 2002, 45, 2250-2259). 그리하여, 전세계 많은 연구진들은 전임상 연구에서 비천연 아미노산의 유용성을 입증하였으며 현재는 [18F]불소가 도입된 비천연 아미노산의 개발에 주력하고 있다.
최근에 구조적으로 아미노산과 유사한 [18F]FET(O-(2-[18F]Fluoroethyl)-L-tyrosine)(Wester H. J., Herz M., Weber W., Heiss P., Senekowitsch-Schmidtke R., Schwaiger M., Stocklin G., J. Nucl. Med. 1999, 40, 205-212)와 [18F]FPT(O-(3-[18F]Fluoropropyl)-L-tyrosine)(Tang G., Wang M., Tang X., Luo L., Gan M., Nucl. Med. Biol. 2003, 30, 733-739)이 개발되었다. 이 화합물은 뇌종양 영상에서 [18F]FDG보다 우수한 영상을 얻을 수 있었을 뿐만 아니라 염증 조직에서의 비특이적인 집적이 나타나지 않아 염증과 종양의 차이를 구별할 수 있는 특징을 갖는 것으로 보고 하였다. 따라서 방사성 동위원소가 표지된 아미노산 화합물이 양전자방출단층촬영을 이용한 종양의 조기진단에 유용하게 이용될 수 있음이 입증되었다.
하지만 새로운 아미노산 유도체의 개발은 여러 장점에도 불구하고 구조 변형을 많이 하게 되면 본래 아미노산의 기능이 사라지는 단점이 있다. 또한, 구조 변형을 하지 않고 아미노산에 방사성 동위원소를 도입시킬 수 있는 방법으로 [18F]F2 가스를 이용하는 방법이 있으나 [18F]F2 가스는 생산의 어려움이 있고 유독가스이므 로 다루기에 어려움이 있다. 특히 티로신 같은 아미노산 아릴 위치에 [18F]불소를 도입시키는 것은 다양한 부산물을 만들어 내므로 더욱 어려울 뿐 아니라 비방사능(specific activity)이 낮은 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 티로신의 아릴 화합물에 직접 [18F]불소를 결합시키지 않고 알킬기를 경유하여 [18F]불소를 도입하는 방법, 즉 [18F]플루오로알킬기를 도입하는 방법을 이용함으로써 방사성 동위원소 [18F]불소를 도입시킨 새로운 방사성 약물에 대해 연구한 결과, 악성 종양 조직에 대한 특이적인 친화도가 종래의 [18F]FET 보다 높아 양전자방출단층촬영으로 촬영 시 악성 종양 진단에 있어서 보다 우수한 영상을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 악성 종양 조직에 대한 특이적인 친화도가 높아 양전자방출단층촬영을 이용한 악성 종양 진단에 있어서 보다 효과적인 신규한 티로신 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 티로신 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 티로신 유도체를 포함하는 악성 종양 진단용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 티로신 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다:
Figure 112006044742517-pat00002
상기 화학식 1에서,
R은 H 또는 메틸이고,
n은 1 또는 2의 정수이다.
상기 화학식 1의 티로신 유도체는
3-(2-[18F]플루오로에틸)티로신;
3-(3-[18F]플루오로프로필)티로신;
O-메틸-[3-(2-[18F]플루오로에틸)]티로신; 및
O-메틸-[3-(3-[18F]플루오로프로필)]티로신으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 진단학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 티로신 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 악성 종양 진단용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 정맥 주사에 의해 투여한 다음 양전자방출단층촬영에 의해 악성 종양을 진단하는데 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 악성 종양 중에서도 특히 뇌종양의 진단에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명이 제공하는 악성 종양을 진단하기 위한 방사성 약물은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:
[화학식 1]
Figure 112006044742517-pat00003
상기 화학식 1에서,
R은 H 또는 메틸이고,
n은 1 또는 2의 정수이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 여기에서 약제학적으로 허용 가능한 염이란 유기염과 무기염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성염을 의미한다.
상기 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산과의 염의 형태로 존재할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 유기산염 또는 무기산염에는 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄술폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 운데카노산, 또는 10-운데케노산과의 염이 있으나 이에 한정되지는 않으며, 염산, 아세트산, 인산, 또는 황산과의 염이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 유기염기 또는 무기염기와의 염의 형태로 존재할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 유기염기 또는 무기염기와의 염에는 대표적으로 소듐, 칼륨, 크롬, 코발트, 갈륨, 철, 마그네슘 또는 바나듐과의 염 등이 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 그로부터 제조될 수 있는 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 구체적인 화합물의 화합물명 및 그 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112006044742517-pat00004
상기 화학식 1의 화합물 중 하기 화학식 1a의 화합물은 하기 화학식 8a의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 산 촉매의 존재 하에서 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006044742517-pat00005
상기 화학식 1a에서, n은 1 또는 2의 정수이다;
Figure 112006044742517-pat00006
Figure 112006044742517-pat00007
상기 화학식 8a에서,
n은 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같고;
R1은 메틸메틸에테르, 메틸티오메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 에테르, 테트라하이드로퓨라닐 에테르, 벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, 트리페닐메틸 에테르, 아세테이트 에스테르, 페녹시아세테이트 에스테르, 벤조에이트 에스테르, 또는 p-니트로페닐 카보네이트이고;
R2는 메틸, 에틸, 또는 t-부틸이고;
R3는 t-부톡시카르보닐, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메 틸 카바메이트, 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카바메이트, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, p-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 아세틸, 또는 벤조일이고;
R4는 토실, 메실, 또는 노실이다.
상기 화학식 1의 화합물 중 하기 화학식 1b의 화합물은 하기 화학식 8b의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 산 촉매의 존재 하에서 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006044742517-pat00008
상기 화학식 1b에서, n은 1 또는 2의 정수이다;
Figure 112006044742517-pat00009
상기 화학식 8b에서,
n은 상기 화학식 1b에서 정의한 바와 같고;
R2 및 R3는 상기 화학식 8a에서 정한 바와 같다.
상기 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물의 제조방법에서, 화학식 8a 또는 8b 화합물의 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응은 80 내지 100℃에서 10분 내지 30분 동안 수행할 수 있다. 반응 용매는 상기 반응물을 용해시켜 반응이 이루어질 수 있다면 특별히 한정되지 않으며, 대표적으로는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폰아미드 등이 이용될 수 있다. 가장 바람직하게는 아세토니트릴이 이용될 수 있다.
상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물의 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응이 완료된 후에는 산 촉매를 이용한 반응에 의해서 보호기 R2 및 R3가 이탈될 수 있다. 이러한 반응은 100℃ 내지 120℃에서 30 분 내지 1 시간동안 수행할 수 있다. 이때 사용되는 산 촉매로는 예를 들어 황산, 염산, 질산, 또는 인산 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 가장 바람직하게는 염산이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1a의 화합물은 또한 상기 화학식 8a의 화합물을 [18F]불소를 함유한 물, 크립토픽스[2.2.2.], 및 탄산칼륨과 반응시킨 다음, 산 촉매의 존재 하에서 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 상기 화학식 1b의 화합물은 상기 화학식 8b의 화합물을 [18F]불소를 함유한 물, 크립토픽스[2.2.2.], 및 탄산칼륨과 반응시킨 다음, 산 촉매의 존재 하에서 보호기를 제거 하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
크립토픽스[2.2.2.]를 이용한 상기 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물의 제조방법에서, 화학식 8a 또는 8b 화합물의 [18F]불소, 크립토픽스[2.2.2.], 및 탄산칼륨과의 반응은 80 내지 100℃에서 20분 내지 1 시간동안 수행할 수 있다. 반응 용매는 상기 반응물을 용해시켜 반응이 이루어질 수 있다면 특별히 한정되지 않으며, 대표적으로는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폰아미드 등이 이용될 수 있다. 가장 바람직하게는 아세토니트릴이 이용될 수 있다. 그런 다음, 산 촉매를 이용한 보호기 제거 반응은 상기 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 이용한 방법에서와 동일하게 수행할 수 있다.
상기 화학식 8a의 화합물은 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 N,N-디메틸아미노피리딘으로 구성된 그룹에서 선택된 염기 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 7a의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-니트로술포닐 클로라이드, 또는 p-메탄술포닐클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.:
Figure 112006044742517-pat00010
상기 화학식 7a에서, R1, R2, R3, 및 n은 상기 화학식 8a에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 8b의 화합물은 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 N,N-디메틸아미노피리딘으로 구성된 그룹에서 선택된 염기 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 7b의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-니트로술포닐 클로라이드, 또는 p-메탄술포닐클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006044742517-pat00011
상기 화학식 7b에서, R2, R3, 및 n은 상기 화학식 8b에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 7a 또는 7b의 화합물의 염기 촉매의 존재 하에서의 p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-니트로술포닐 클로라이드, 또는 p-메탄술포닐클로라이드와의 반응은 실온에서 1 내지 3시간동안 수행할 수 있다. 상기 염기 촉매 중 가장 바람직하게는 N,N-디메틸아미노피리딘이 이용될 수 있다.
반응 용매는 상기 반응물을 용해시켜 반응이 이루어질 수 있다면 특별히 한정되지 않으며, 대표적으로는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 등이 이용될 수 있다. 가장 바람직하게는 디클로로메탄이 이용될 수 있다.
상기 화학식 7a의 화합물은 하기 화학식 6a의 화합물을 BH3-THF 복합체와 반응시킨 다음 수산화나트륨 및 과산화수소와 반응시켜 산화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006044742517-pat00012
상기 화학식 6a에서, R1, R2, R3, 및 n은 상기 화학식 7a에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 7b의 화합물은 하기 화학식 6b의 화합물을 BH3-THF 복합체와 반응시킨 다음 수산화나트륨 및 과산화수소와 반응시켜 산화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006044742517-pat00013
상기 화학식 6b에서, R2, R3, 및 n은 상기 화학식 7b에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 6a 또는 6b의 화합물의 BH3-THF 복합체와의 반응은 -10℃ 내지 10℃의 범위에서 1 내지 3시간동안 수행할 수 있다. 반응 용매는 상기 반응물을 용해시켜 반응이 이루어질 수 있다면 특별히 한정되지 않으며, 대표적으로는 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산 등이 이용될 수 있다. 가장 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이 이용될 수 있다.
상기 화학식 6a 또는 6b의 화합물의 BH3-THF 복합체와의 반응이 완료된 후 수행하는 수산화나트륨 및 과산화수소를 이용한 산화반응에 의해 화학식 6a 또는 6 b 화합물의 3-알킬기의 말단에 히드록시기를 도입할 수 있다. 반응은 -10℃ 내지 10℃의 범위에서 4분 내지 10 분간 수행할 수 있다.
상기 화학식 6a 및 6b의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 유기화학 분야에서 통상의 지식을 갖고 있는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 화학식 6a 및 화학식 6b의 화합물 중 R2 가 메틸이고, R3가 부톡시카르보닐인 대표적인 화합물의 제조방법에 대해서 아래에 설명하였다.
상기 화학식 6a 및 6b의 화합물 중 n이 0인 화합물은 하기 반응식 1a의 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006044742517-pat00014
상기 반응식 1a에 따르면, 화학식 6의 화합물인 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-비닐-L-티로신 메틸 에스테르(6a) 및 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-비닐-L-티로신 메틸 에스테르(6b)는 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(5a) 및 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(5b)를 각각 1,4-디옥산을 용매로 하여 비닐트리부틸주석 및 Pd(PPh3)4와 90℃에서 1시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 6a 및 6b의 화합물 중 n이 1인 화합물은 하기 반응식 1b의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006044742517-pat00015
상기 반응식 1b에 따르면, 상기 화학식 6의 화합물인 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-알릴-L-티로신 메틸 에스테르(6a) 및 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-알릴-L-티로신 메틸 에스테르(6b)는 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(5a) 및 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(5b)를 각각 1,4-디옥산을 용매로 하여 알릴트리부틸주석 및 Pd(PPh3)4와 90℃에서 1시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 반응식 1a 및 1b에서 사용된 화합물(5)중 화합물(5a)는 하기 반응식 2a의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006044742517-pat00016
상기 반응식 2a에 따르면, O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(5a)는 N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(4)를 테트라하이드로퓨란을 용매로 하여 소듐 하이드라이드 및 MOMCl과 함께 1시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 소듐 하이드라이드 대신 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘, 또는 피리딘 등이 이용될 수 있다.
상기 반응식 1a 및 1b에서 사용된 화합물(5)중 또 다른 화합물인 화합물(5b) 는 하기 반응식 2b의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006044742517-pat00017
상기 반응식 2b에 따르면, O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(5b)는 N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(4)를 디메틸술폭시드를 용매로 하여 메틸요오다이드 및 탄산칼륨과 함께 실온에서 2시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 탄산칼륨 대신 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘, 또는 피리딘 등이 이용될 수 있다.
상기 반응식 2a 및 2b에서 사용된 화합물(4)는 하기 반응식 3의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006044742517-pat00018
상기 반응식 3에 따르면, N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에 스테르(4)는 3-요오도-티로신 메틸에스테르(3)을 메탄올을 용매로 하여 트리에틸아민과 디-t-부틸 디카보네이트와 함께 실온에서 2 시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 트리에틸아민 대신 수산화나트륨, N,N-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 또는 중탄산나트륨 등이 이용될 수 있다. 또한 메탄올 용매 대신 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에탄올, 디메틸설폭시드, 또는 테트라하이드로퓨란 등이 이용될 수 있다.
상기 반응식 3에서 사용된 화합물(3)는 하기 반응식 4의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006044742517-pat00019
상기 반응식 4에 따르면, 3-요오도-티로신 메틸에스테르(3)은 3-요오도 티로신(2)을 메탄올을 용매로 하여 트리메틸실릴클로라이드와 실온에서 24시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 반응식 4의 출발물질 3-요오도 티로신(2)은 상업적으로 용이하게 입수할 수 있거나, 상업적으로 용이하게 입수 가능한 물질로부터 당해 기술분야 공지되어 있는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 악성 종양의 진단이 필요한 개체에게 투여하여 악 성종양을 진단하거나 악성 종양의 치료 진행 상황을 확인하는데 사용될 수 있다.
종래의 악성 종양 진단을 위한 양전자방출단층촬영에서 악성 종양의 진단과 치료 후 치료 효과를 판단하는데 가장 유용하게 이용되었던 [18F]FDG는 악성 종양 조직 이외에도 비악성 종양 조직 및 염증 조직에도 비특이적으로 분포하여 악성 종양을 비악성 종양(nonmalignant tumor) 또는 염증 조직 등과 구별이 용이하지 않은 문제점이 있었다. 이러한 단점을 극복하기 위해 개발되었던 [18F]FET는 뇌종양에서 상기 [18F]FDG에 비해 우수한 영상을 얻을 수 있었으나, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 [18F]FET에 비해 종양 조직에의 특이적인 분포에 있어서 보다 우수한 효과를 갖는다.
상기 화학식 1의 티로신 유도체들을 종래의 양전자방출단층촬영에 사용되는 [18F]FET와 함께 뇌종양 세포를 가진 랫트에게 투여한 다음, 시간의 경과에 따라 13가지 각 조직을 검출하여 각 조직에서의 화학식 1의 티로신 유도체의 분포를 분석한 결과 [18F]FET에 비해 본원발명의 화학식 1의 티로신 유도체가 종양/혈액, 종양/뇌, 또는 종양/근육의 비율에 있어서 큰 값을 나타내어 종양을 진단을 위한 방사성 약물의 생체내 분포에 있어서 우수한 결과를 나타내었다. 또한, 상기 화학식 1의 티로신 유도체들을 종래의 양전자방출단층촬영에 사용되는 [18F]FET와 함께 뇌종양 세포를 가진 랫트에게 투여한 다음, 양전자방출단층촬영을 이용하여 이미지를 얻은 결과, 대부분의 본 발명의 화합물은 [18F]FET에 비해 우수한 양전자방출단층촬영 이미지를 나타내었다.
따라서, 본 발명은 또한 진단학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 티로신 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 악성 종양 진단용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명이 제공하는 이러한 약제학적 조성물은 임상에 적용 시 주로 정맥 주사에 의해 악성 종양의 진단이 필요한 개체에게 투여한 다음 양전자방출단층촬영에 의해 악성 종양을 진단하는데 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 악성 종양 진단을 위해 개체에게 주사에 의해 투여하기 위해서는 합성된 화학식 1의 화합물을 정제하고 멸균한 다음 사용될 수 있다. 정제 및 멸균은 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 정제 및 멸균 방법 이용될 수 있으며, 예를 들어 고성능액체크로마토그래피(HPLC), Sep-Pak 등을 이용하여 정제한 다음, 멸균 필터를 통과시켜 멸균시킬 수 있다. 멸균필터로는 0.22 mm의 포어 사이즈를 갖는 멸균 필터가 이용될 수 있다.
상기 조성물은 뇌암, 폐암, 유방암, 임파선암 등을 포함한 다양한 악성 종양의 진단에 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 뇌종양의 진단에 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 기준으로 성인에게 8 mCi 내지 12 mCi 투여함으로써 악성 종양의 진단 및 치료 과정의 모니터링에 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 주사제로서 제제화될 수 있으며, 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 예를 들어 pH 7.4의 인산완충용액 등이 있다. 상기 약제학적 조성물은 완충용액 이외에 기타 다른 희석제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 주사제에 부가될 수 있는 부형제 및 첨가제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 문헌을 참조하면 알 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields]).
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
N -( t -부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
(단계 1) 3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00020
3-요오도 티로신(1 g, 3.26 mmol)을 메탄올 200 mL에 녹이고 트리메틸실릴클로라이드(TMSCl) 3 mL를 서서히 가한 후 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 목적 화합물(3)을 얻었다.
(단계 2) N -( t -부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르
Figure 112006044742517-pat00021
상기 단계 1에서 얻어진 화합물(3)을 메탄올 200 mL에 녹인 후 디-t-부틸 디카보네이트(1.2 g, 5.6 mmol), 트리이에틸아민(TEA, 1.17 mL, 8.4 mmol)를 서서히 첨가한 후 두 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
실시예 2
O -메틸메틸에테르- N -( t -부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00022
N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(4)(4.59 g, 10.0 mmol)를 테트라하이드로퓨란(THF) 400 mL에 녹인 후 0℃에서 클로로메틸메틸 에테르(chloromethyl methyl ether, MOMCl, 1.66 mL, 21.9 mmol), 60% 소듐하이드라이 드(NaH, 654 mg, 16.35 mmol)를 서서히 첨가한 후 서서히 70℃까지 가열한 후 한시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3
O -메틸- N -( t -부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00023
N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(900 mg, 2.14 mmol)를 디메틸설폭시드(DMSO) 5 mL에 녹인 후 탄산칼륨(K2CO3, 591 mg, 4.28 mmol)과 메틸요오다이드(0.26 mL, 4.28 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 함수로 추출한 후 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
O -메틸메틸에테르 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-비닐-L-티로신 메틸 에스테르
Figure 112006044742517-pat00024
O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르(1.35 g, 2.91 mmol)을 질소 환경 하에서 건조된 1,4-디옥산에 녹인 후 비닐 트리부틸 주석(1.7 mL, 5.8 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), (Pd(0)(PPh3)4), 41 mg, 0.06 mmol)를 첨가한 후 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 7% 불화칼륨(7% KF 용액)에 부은 후 12 시간동안 교반하고 에틸아세테이트로 추출하여 컬럼크로마토그래피(15% EtOAc/hexane)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5
O -메틸 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-비닐-L-티로신 메틸 에스테르
Figure 112006044742517-pat00025
상기 실시예 4에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3- 요오도-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6
O -메틸메틸에테르 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-알릴-L-티로신 메틸 에스테르
Figure 112006044742517-pat00026
상기 실시예 4에서 비닐트리부틸주석 대신 알릴트리부틸주석을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7
O -메틸 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-알릴-L-티로신 메틸 에스테르
Figure 112006044742517-pat00027
상기 실시예 4에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3- 요오도-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하고, 비닐트리부틸주석 대신 알릴트리부틸주석을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8
O -메틸메틸에테르 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-(2-히드록시에틸)-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00028
O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-비닐-L-티로신 메틸 에스테르(850 mg, 2.33 mmol)를 무수 THF 20 mL에 녹인 후 BH3-THF(1M 용액, 3.5 mL, 3.5 mmol)를 0 ℃에서 서서히 가한 후 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4 N NaOH 3 mL, 30% 과산화수소 3mL를 서서히 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 컬럼크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9
O -메틸 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-(2-히드록시에틸)-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00029
상기 실시예 8에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-비닐-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-비닐-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 8와 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10
O -메틸메틸에테르 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-(3-히드록시프로필)-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00030
상기 실시예 8에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-비닐-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-알릴-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
O -메틸 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-(3-히드록시프로필)-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00031
상기 실시예 8에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-비닐-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-알릴-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12
O -메틸메틸에테르 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00032
O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-하이드록시에틸)-L-티로신 메틸 에스테르(490 mg, 1.28 mmol)를 디클로로메탄 30 mL에 녹인 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl, 489 mg, 2.57 mmol)와 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP, 470 mg, 3.84 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
O -메틸 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00033
상기 실시예 12에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-히드록시에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-히드록시에틸)-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14
O -메틸메틸에테르 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-(3-p-톨루엔설포닐프로필)-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00034
상기 실시예 12에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-히드록시에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(3-히드록시프로필)-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15
O -메틸 -N -( t -부톡시카르보닐)-3-(3-p-톨루엔설포닐프로필)-L-티로신 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006044742517-pat00035
상기 실시예 12에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-히드록시에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(3-히드록시프로필)-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16
3-(2-[ 18 F]플루오로에틸) 티로신(1α) 의 제조
Figure 112006044742517-pat00036
[18F]불소를 함유한 물(3.7 GBq), 크립토픽스[2.2.2.] 7 mg, 및 탄산칼륨 0.1 mL(K2CO3 100 mg/물 10 mL 용액)를 아세토니트릴 1mL에 첨가하고 질소를 사용하여 건조하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 0.5 mL씩 2번 가하면서 완전히 건조한 후에 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 10 mg을 녹인 1 mL의 아세토니트릴을 첨가하여 90℃에서 25 분간 반응시키고 4N HCl 용액 1.5 mL로 120℃에서 보호기를 제거하였다. 생성물을 HPLC(High performance Liquid Chromatograpy) [컬럼: Hibar® pre-Packed RT 250-10(Lichrosorb RP-18, 5 μm)]를 이용하고 EtOH/H2O/AcOH=100:875:25, 2.5 g NH4OAc/L 조건에서 정제하여 머무름 시간 13분에서 분리하였다.
실시예 17
O-메틸-[3-(2-[ 18 F]플루오로에틸)티로신(1β)의 제조
Figure 112006044742517-pat00037
상기 실시예 16에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 HPLC(High performance Liquid Chromatograpy) [컬럼: Hibar® pre-Packed RT 250-10 (Lichrosorb RP-18, 5 μm)]를 이용하고 EtOH/H2O/AcOH=100:875:25, 2.5 g NH4OAc/L 조건에서 정제하여 머무름 시간 22분에서 분리하였다.
실시예 18
3-(3-[ 18 F]플루오로프로필)티로신(1γ)의 제조
Figure 112006044742517-pat00038
상기 실시예 16에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(3-p-톨루엔설포닐프로필)-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것 을 제외하고는 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 HPLC(High performance Liquid Chromatograpy) [컬럼: Hibar® pre-Packed RT 250-10(Lichrosorb RP-18, 5 μm)]를 이용하고 EtOH/H2O/AcOH=200:775:25, 2.5 g NH4OAc/L 조건 에서 정제하여 머무름 시간 15분에서 분리하였다.
실시예 19
O-메틸-[3-(3-[ 18 F]플루오로프로필)티로신(1δ)의 제조
Figure 112006044742517-pat00039
상기 실시예 16에서 출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(3-p-톨루엔설포닐프로필)-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 HPLC(High performance Liquid Chromatograpy) [컬럼: Hibar® pre-Packed RT 250-10 (Lichrosorb RP-18, 5 μm)]를 이용하고 EtOH/H2O/AcOH=200:775:25, 2.5 g NH4OAc/L 조건에서 정제하여 머무름 시간 20분에서 분리하였다.
실험예 1
화합물 1α ~ 1δ의 구조 분석
상기 실시예 16 내지 19에서 제조된 화합물 1α ~ 1δ의 구조 분석을 위해, 화합물 1α ~ 1δ 와 동일하되 18F 대신 19F를 갖는 화합물을 상기 실시예 12 내지 15에서 제조된 화합물로부터 제조하였다.
A. 3-(2-[ 19 F]플루오로에틸)티로신(1α´)의 제조
Figure 112006044742517-pat00040
O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르(20 mg, 0.037 mmol)를 아세토나이트릴 2 mL에 녹인 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 이용하여 90℃에서 25 분간 반응한 후에 110℃에서 4 N HCl 용액으로 보호기를 제거하였다. 반응혼합물을 HPLC [컬럼: Hibar® pre-Packed RT 250-10(Lichrosorb RP-18, 5 μm), EtOH/H2O/AcOH=100:875:25, 2.5 g NH4OAc/L]를 이용하여 머무름 시간 13분에서 분리하였다.
B. O -메틸-[3-(2-[ 19 F]플루오로에틸)] 티로신(1 β´)의 제조
출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설 포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 A의 제법과 동일한 방법으로 제조하였다. 반응혼합물을 HPLC [컬럼: Hibar® pre-Packed RT 250-10(Lichrosorb RP-18, 5 μm), EtOH/H2O/AcOH=100:875:25, 2.5 g NH4OAc/L]를 이용하여 머무름 시간 22분에서 분리하였다.
C. 3-(3-[ 19 F]플루오로프로필)티로신(1 γ´)의 제조
출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(3-p-톨루엔설포닐프로필)-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 A의 제법과 동일한 방법으로 제조하였다. 반응혼합물을 HPLC [컬럼: Hibar® pre-Packed RT 250-10(Lichrosorb RP-18, 5 μm), EtOH/H2O/AcOH=200:775:25, 2.5 g NH4OAc/L]를 이용하여 머무름 시간 15분에서 분리하였다.
D. O -메틸-[3-(3-[ 19 F]플루오로프로필)]티로신(1 δ´)의 제조
출발물질로서 O-메틸메틸에테르-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-p-톨루엔설포닐에틸)-L-티로신 메틸 에스테르 대신 O-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)-3-(3-p-톨루엔설포닐프로필)-L-티로신 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 A의 제법과 동일한 방법으로 제조하였다. 반응 혼합물을 HPLC [컬럼: Hibar® pre-Packed RT 250-10(Lichrosorb RP-18, 5 μm), EtOH/H2O/AcOH=200:775:25, 2.5 g NH4OAc/L]를 이용하여 머무름 시간 20분에서 분리하였다.
상기 A~ D에서 얻은 3-(2-[19F]플루오로에틸 티로신, O-메틸-[3-(2-[19F]플루오로에틸)]티로신, 3-(3-[19F]플루오로프로필 티로신, 및 O-메틸-[3-(3-[19F]플루오로프로필)]티로신 화합물의 각각의 NMR, MS, HRMS 분석 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112006044742517-pat00041
실시예 20: 주사액제의 제조
상기 실시예 16 내지 19에서 HPLC를 이용하여 분리되어진 화합물 용액을 각각 강력한 양이온 Sep-pak(strong cation sep-pak) 에 로딩한 후 인산 완충용액(pH 7.4 phosphate buffer 9 mL + 7.4% 탄산나트륨용액 2.5 mL)으로 추출하고, 추출된 용액을 포어 사이즈 0.22 m 멸균필터를 통과시켜 멸균함으로써 실시예 16 내지 19에서 제조된 본원발명의 화합물을 주사액제로서 제조하였다.
실험예 2
9L 신경교종 이식 랫트 모델에서 화합물의 생체분포 평가
생후 6주, 체중 200 g의 fisher 344 암컷 랫트를 구입하여 사용하였다. 9 L 신경교종세포 5×106 개를 1 회 랫트의 우측 대퇴부의 피하에 주사하고 2 주 후에 종양의 크기가 1 cm 정도 되는 랫트를 종양 형성 동물모델로서 실험에 사용하였다. 실험을 시행하기 전까지 실험동물들을 23±2℃, 습도 55±5%로 유지되는 항온항습 사육실에서 충분한 양의 먹이와 물을 공급 하면서 사육하였다.
상기 실시예 20에서 제조된 O-메틸-[3-(2-[18F]플루오로에틸)티로신(1β) 및 3-(3-[18F]플루오로프로필)티로신(1γ)의 주사액제에 대하여 실험을 수행하였다. 상기 주사액제를 100 μCi(3.7 MBq/ 0.1 ml)만큼 랫트의 꼬리 정맥에 주사한 후 주사 후 10분, 30분, 60분, 120분의 시간대 별로 4 마리씩을 에틸 에테르로 마취하여 희생시키고 혈액, 간, 폐, 비장, 신장, 위, 작은창자, 큰 창자, 대퇴골, 갑상선, 췌장, 뇌, 종양 등을 적출하여 각각의 무게를 측정하고 감마 계측기를 이용하여 각 장기의 분당 방사능(count per minute, CPM)을 측정한 후 동물 당 주사한 방사능 총량에 대한 각 장기의 단위 그램당 방사능의 백분율(percentage of injected radioactivity dose per gram of each tissue, %ID/g)을 구하였다. 그 결과를 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다.
Figure 112006044742517-pat00042
Figure 112006044742517-pat00043
상기 O-메틸-[3-(2-[18F]플루오로에틸)티로신(O-MFET)(1β) 및 3-(3-[18F]플루오로프로필)티로신(o-FPT)(1γ)의 종양 특이적 분포 특성을 평가하기 위해, 주사액제의 주사 후 60분에서의 랫트에서의 종양/혈액, 종양/근육, 종양/뇌에서의 생체분포 결과를 조사하였다. 이와 함께, 현재 가장 많이 연구되고 있는 아미노산 계열 방사성 의약품인 [18F]FET([18F]플루오로에틸-L-티로신)(Moon B.S.; Kim S.W.; Lee T.S.; Ahn S.H.; Lee K.C.; An G.I.; Yang S.D.; Chi D.Y.; Choi C.W.; Lim S.M.; Chun K.S. Bull. Korean Chem. Soc . 2005, 26, 91-96)에 대하여 상기 실험과 동일하게 실시하여 나타난 분포결과와 비교하였다. 그 결과를 도 1에 막대 그래프로서 나타내었다.
도 1의 결과에 따르면, O-메틸-[3-(2-[18F]플루오로에틸)]티로신(1β)는 종양/혈액의 비율에 있어서 FET에 비해 현저히 높은 것으로 나타났으며, 3-(3-[18F]플루오로프로필)티로신(1γ)는 종양/혈액(T/Bl), 종양/근육(T/M), 종양/뇌(T/Br) 모두에 있어서 [18F]FET에 비해 우수한 것으로 나타났으며, 특히 종양/뇌의 비율에 있어서 [18F]FET에 비해 현저히 높은 것으로 나타났다. 이러한 결과는 종래에 사용되어온 [18F]FET에 비해 본원발명의 화합물이 악성 종양에 더욱 특이적으로 분포하여 악성 종양의 진단에 보다 유리하게 사용될 수 있음을 알려준다.
실험예 3
9L 신경교종 이식 랫트 모델에서의 양전자 방출 단층 촬영
실험예 1과 동일한 방법으로 9L 신경교종 모델을 제작하고 상기 실시예 20에서 제조된 본원발명이 화합물(o-FET(1α), O-MFET(1β), o-FPT(1γ), O-MFPT(1δ)) 의 주사액제를 각각 100 μCi(3.7 MBq/ 0.1 ml)만큼 랫트의 꼬리 정맥에 주사하였다. 주사한지 60 분 후에 에틸 에테르로 마취하여 희생시키고 양전자방출단층촬영장치(SIEMENS 사)를 이용하여 5 분간 투사 스캔을 실시하고 15 분간 방출 스캔을 실시하여 각 화합물의 PET 영상을 획득하였다. 그 PET 영상을 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 양전자방출단층촬영(PET) 촬영 결과 본원발명의 화합물 (1α) 내지 (1δ) 모두 9L 종양에 국소적인 집적을 나타내는 양전자방출단층촬영 결과를 나타내었다.
상기한 바와 같이, 티로신의 아릴 위치에 [18F]플루오로 알킬기를 도입함으로써 새롭게 개발된 본원발명의 화합물은 투여 시 악성 종양 조직에 대한 특이적인 친화도가 종래의 [18F]FET 보다 높아 양전자방출단층촬영으로 촬영 시 악성 종양 진단에 있어서 보다 우수한 영상을 가져, 악성 종양, 특히 뇌종양 진단에 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 8a의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 산 촉매의 존재 하에서 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112006044742517-pat00044
    상기 화학식 1a에서, n은 1 또는 2의 정수이다;
    [화학식 8a]
    Figure 112006044742517-pat00045
    상기 화학식 8a에서,
    n은 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같고;
    R1은 메틸메틸에테르, 메틸티오메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 에테르, 테트라하이드로퓨라닐 에테르, 벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, 트리페닐메틸 에테르, 아세테 이트 에스테르, 페녹시아세테이트 에스테르, 벤조에이트 에스테르, 또는 p-니트로페닐 카보네이트이고;
    R2는 메틸, 에틸, 또는 t-부틸이고;
    R3는 t-부톡시카르보닐, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카바메이트, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, p-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 아세틸, 또는 벤조일이고;
    R4는 토실, 메실, 또는 노실이다.
  2. 하기 화학식 8b의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 산 촉매의 존재 하에서 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1b의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1b]
    Figure 112006044742517-pat00046
    상기 화학식 1b에서, n은 1 또는 2의 정수이다;
    [화학식 8b]
    Figure 112006044742517-pat00047
    상기 화학식 8b에서,
    n은 상기 화학식 1b에서 정의한 바와 같고;
    R2는 메틸, 에틸, 또는 t-부틸이고;
    R3는 t-부톡시카르보닐, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카바메이트, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, p-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 아세틸, 또는 벤조일이고;
    R4는 토실, 메실, 또는 노실이다.
  3. 하기 화학식 8a의 화합물을 [18F]불소를 함유한 물, 크립토픽스[2.2.2.], 및 탄산칼륨과 반응시킨 다음, 산 촉매의 존재 하에서 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112006044742517-pat00048
    상기 화학식 1a에서, n은 1 또는 2의 정수이다;
    [화학식 8a]
    Figure 112006044742517-pat00049
    상기 화학식 8a에서,
    n은 상기 화학식 1a에서 정의한 바와 같고;
    R1은 메틸메틸에테르, 메틸티오메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 에테르, 테트라하이드로퓨라닐 에테르, 벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, 트리페닐메틸 에테르, 아세테이트 에스테르, 페녹시아세테이트 에스테르, 벤조에이트 에스테르, 또는 p-니트로페닐 카보네이트이고;
    R2는 메틸, 에틸, 또는 t-부틸이고;
    R3는 t-부톡시카르보닐, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메 틸 카바메이트, 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카바메이트, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, p-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 아세틸, 또는 벤조일이고;
    R4는 토실, 메실, 또는 노실이다.
  4. 하기 화학식 8b의 화합물을 [18F]불소를 함유한 물, 크립토픽스[2.2.2.], 및 탄산칼륨과 반응시킨 다음, 산 촉매의 존재 하에서 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1b의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1b]
    Figure 112006044742517-pat00050
    상기 화학식 1b에서, n은 1 또는 2의 정수이다;
    [화학식 8b]
    Figure 112006044742517-pat00051
    상기 화학식 8b에서,
    n은 상기 화학식 1b에서 정의한 바와 같고;
    R2는 메틸, 에틸, 또는 t-부틸이고;
    R3는 t-부톡시카르보닐, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카바메이트, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, p-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 아세틸, 또는 벤조일이고;
    R4는 토실, 메실, 또는 노실이다.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 화학식 8a의 화합물은 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 N,N-디메틸아미노피리딘으로 구성된 그룹에서 선택된 염기 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 7a의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-니트로술포닐 클로라이드, 또는 p-메탄술포닐클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 7a]
    Figure 112006044742517-pat00052
    상기 화학식 7a에서, R1, R2, R3, 및 n은 상기 화학식 8a에서 정의된 바와 같 다.
  6. 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 화학식 8b의 화합물은 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 N,N-디메틸아미노피리딘으로 구성된 그룹에서 선택된 염기 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 7b의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-니트로술포닐 클로라이드, 또는 p-메탄술포닐클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 7b]
    Figure 112006044742517-pat00053
    상기 화학식 7b에서, R2, R3, 및 n은 상기 화학식 8b에서 정의된 바와 같다.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화학식 7a의 화합물은 하기 화학식 6a의 화합물을 BH3-THF 복합체와 반응시킨 다음 수산화나트륨 및 과산화수소와 반응시켜 산화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 6a]
    Figure 112006044742517-pat00054
    상기 화학식 6a에서, R1, R2, R3, 및 n은 상기 화학식 7a에서 정의된 바와 같다.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화학식 7b의 화합물은 하기 화학식 6b의 화합물을 BH3-THF 복합체와 반응시킨 다음 수산화나트륨 및 과산화수소와 반응시켜 산화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 6b]
    Figure 112006044742517-pat00055
    상기 화학식 6b에서, R2, R3, 및 n은 상기 화학식 7b에서 정의된 바와 같다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090260971A1 (en) * 2008-04-22 2009-10-22 Korea Atomic Energy Research Institute Method of preparing fluoroalkyl compounds using radiation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040192954A1 (en) * 2001-06-05 2004-09-30 Kurt Hamacher Protected tyrosine derivatives, method for the production thereof and use of the same for producing o-(2-[18f]-fluoroethyl)-l-tyrosine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040192954A1 (en) * 2001-06-05 2004-09-30 Kurt Hamacher Protected tyrosine derivatives, method for the production thereof and use of the same for producing o-(2-[18f]-fluoroethyl)-l-tyrosine
US6919475B2 (en) * 2001-06-05 2005-07-19 Forschungszentrum Jülich GmbH Protected tyrosine derivatives, method for the production thereof and use of the same for producing o-(2-[18f]-fluoroethyl)-l-tyrosine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090260971A1 (en) * 2008-04-22 2009-10-22 Korea Atomic Energy Research Institute Method of preparing fluoroalkyl compounds using radiation

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