JP6273251B2 - 芳香族アミノ酸誘導体およびそれを用いるpetプローブ - Google Patents
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Description
[1]一般式(I)
R1は、水素原子(ただし、n=0のときに限る)、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、C1〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のハロアルコキシ基またはC7〜C12のアラルキルオキシ基を表し;
R2は、−(CH2)p−[O(CH2)q]r−X
(ただし、Xはハロゲン原子、pは1〜6の整数、qは1〜4の整数、rは0〜4の整数である。)を表し;
R3は、水素原子、C1〜C6のアルキル基、C7〜C16のアラルキル基またはC6〜C14のアリール基を表し;
R4は、水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表す。)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
[2]がん細胞特異的集積活性を有する前記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[3]Xがフッ素原子である前記[1]または[2]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[4]2−アミノ−3−(5−(2−フルオロエトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸、または、2−アミノ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−フルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸である前記[3]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[5]2−アミノ−3−(2−ブロモ−5−(2−フルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−(4−フルオロブトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸、または2−アミノ−3−(5−(2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸である前記[3]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[6]放射性フッ素原子を有する前記[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[7]一般式(I)で示される構造を有する化合物が、光学活性体または光学活性体の混合物である前記[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[8]前記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[9]ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤である前記[8]に記載の医薬組成物。
[10]がん組織検出用である前記[9]に記載の医薬組成物。
[11]がんの悪性度評価用である前記[9]に記載の医薬組成物。
[12]前記[6]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式(II)
R1は、水素原子(ただし、n=0のときに限る)、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、C1〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のハロアルコキシ基またはC7〜C12のアラルキルオキシ基を表し;
R2は、−(CH2)p−[O(CH2)q]r−Y
(ただし、Yは離脱基、pは1〜6の整数、qは1〜4の整数、rは0〜4の整数である。)を表し;
R4は、水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表し;
R5は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し;
R6は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。)
で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
[13]前記[6]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式(III)
R1は、水素原子(ただし、n=0のときに限る)、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、C1〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のハロアルコキシ基またはC7〜C12のアラルキルオキシ基を表し;
R4は、水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表し;
R5は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し;
R6は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。)
で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。
R1は、水素原子(ただし、n=0のときに限る)、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、C1〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のハロアルコキシ基またはC7〜C12のアラルキルオキシ基を表し;
R2は、−(CH2)p−[O(CH2)q]r−X
(ただし、Xはハロゲン原子、pは1〜6の整数、qは1〜4の整数、rは0〜4の整数である。)を表し;
R3は、水素原子、C1〜C6のアルキル基、C7〜C16のアラルキル基またはC6〜C14のアリール基を表し;
R4は、水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表す。)
で示される構造を有し、光学活性体化合物またはラセミ体など光学活性体化合物の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(1) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(2) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(3-fluoropropoxy)phenyl)propanoic acid
(3) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)phenyl)propanoic acid
(4) 2-amino-3-(4-(2-fluoroethoxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)propanoic acid
(5) 2-amino-3-(5-(3-fluoropropoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(6) 2-amino-3-(5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(7) 2-amino-3-(3-(2-fluoroethoxy)-4-iodophenyl)propanoic acid
(8) 2-amino-3-(6-(2-fluoroethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid
(9) 2-amino-3-(4-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-3-iodophenyl)propanoic acid
(10) 2-amino-3-(3-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-4-iodophenyl)propanoic acid
(11) 2-amino-3-(6-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid
(12) 2-amino-3-(2-bromo-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(13) 2-amino-3-(5-(4-fluorobutoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(14) 2-amino-3-(5-(2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(15) 2-amino-3-(2-bromo-5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)phenyl)propanoic acid
(16) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoic acid
(17) 2-amino-3-(4-(2-fluoroethoxy)-3-iodophenyl)propanoic acid
(18) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-hexylphenyl)propanoic acid
(19) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-isopropylphenyl)propanoic acid
(20) 2-amino-3-(2-(tert-butyl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(21) 2-amino-3-(2-cyclobutyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(22) 2-amino-3-(2-cyclopentyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(23) 2-amino-3-(2-cyclohexyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(24) 2-amino-3-(2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(25) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl)propanoic acid
(26) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(fluoromethyl)phenyl)propanoic acid
(27) 2-amino-3-(2-(dimethylamino)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(28) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(methylamino)phenyl)propanoic acid
(29) 2-amino-3-(2-(aziridin-1-yl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(30) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)propanoic acid
(31) 2-amino-3-(2-(azetidin-1-yl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(32) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(piperidin-1-yl)phenyl)propanoic acid
(33) 2-amino-3-(2-(ethylthio)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(34) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pentyloxy)phenyl)propanoic acid
(35) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-isopropoxyphenyl)propanoic acid
(36) 2-amino-3-(2-cyclobutoxy-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(37) 2-amino-3-(2-(benzyloxy)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoic acid
(38) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(39) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid
(40) 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(41) 2-amino-3-(4-(2-fluoroethoxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-2-methylpropanoic acid
(42) 2-amino-3-(5-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid
(43) 2-amino-3-(3-(2-fluoroethoxy)-4-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid
(44) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pentyloxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(45) 2-amino-3-(2-cyclohexyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(46) 2-amino-3-(2-fluoro-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(47) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(48) 2-amino-3-(2-(tert-butyl)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(49) 2-amino-3-(2-(dimethylamino)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(50) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(methylthio)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(51) 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(52) 2-amino-3-(2-(benzyloxy)-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoic acid
(53) ethyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoate
(54) ethyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoate
(55) ethyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoate
(56) ethyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoate
(57) benzyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)propanoate
(58) benzyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)propanoate
(59) benzyl 2-amino-3-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)-2-methylpropanoate
(60) benzyl 2-amino-3-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)-2-methylpropanoate
(61) 2-amino-2-(3-cyclopropyl-4-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
(62) 2-amino-2-(4-(2-fluoroethoxy)-3-iodophenyl)acetic acid
(63) 2-amino-2-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
(64) 2-amino-2-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)acetic acid
(65) benzyl 2-amino-2-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetate
(66) benzyl 2-amino-2-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)acetate
(67) ethyl 2-amino-2-(2-cyclopropyl-5-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetate
(68) ethyl 2-amino-2-(5-(2-fluoroethoxy)-2-iodophenyl)acetate
(69) 2-amino-2-(4-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
(70) 2-amino-2-(3-(2-fluoroethoxy)phenyl)acetic acid
上記化合物(1)〜(70)の構造式を表1〜表3に示す。
本発明の化合物は、放射性フッ素原子を有することが好ましい。放射性フッ素原子の位置は特に限定されないが、一般式(I)のR2のXの位置であることが好ましい。放射性フッ素原子は18Fであることが好ましい。
(式)がん細胞選択性=ヒトLAT2安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性/ヒトLAT1安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性
R1は、水素原子(ただし、n=0のときに限る)、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、C1〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のハロアルコキシ基またはC7〜C12のアラルキルオキシ基を表し;
R2は、−(CH2)p−[O(CH2)q]r−Y
(ただし、Yは離脱基、pは1〜6の整数、qは1〜4の整数、rは0〜4の整数である。)を表し;
R4は、水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表し;
R5は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し;
R6は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。)
R1は、水素原子(ただし、n=0のときに限る)、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、C1〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のハロアルコキシ基またはC7〜C12のアラルキルオキシ基を表し;
R4は、水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表し;
R5は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し;
R6は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。)
R5としては、一般的にカルボキシル基の保護基として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ヘキシル基、ブロモ−tert−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、p−ニトロベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、p−tert−ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、イソブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、ペンタノイルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、tert−ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、(2−メチルチオ)−エチル基、3−メチル−2−ブテニル基、5−インダニル基、3−フタリジル基などが挙げられる。好ましくは、tert−ブチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基である。
一般式(II)または一般式(III)で示される前駆体は、公知の方法もしくは自体公知の方法により、または実施例1に記載の合成方法に準じて容易に製造することができる。
例えば、2−アミノ−3−(5−(2−フルオロエトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸(表1の化合物16)の放射性フッ素標識化合物は下記のスキームで合成することができる。他の本発明の放射性フッ素標識化合物も、本スキームに準じて合成することができる。なお、下記スキーム中の6は、実施例1の合成スキームにおける化合物6を表す。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、薬学的に許容される担体、さらに添加剤を適宜配合して製剤化することができる。PETの画像診断用イメージング剤は液体製剤であることが好ましく、特に注射剤が好ましい。対象への投与は局所投与でもよく、全身投与でもよいが、全身投与が好ましい。投与経路は特に限定されないが、静脈内への注射または点滴が好ましい。注射剤の調製は、当該分野にて公知の方法で行うことができる。溶液の調製は、例えば、本発明の化合物を適当な液体担体(注射用水、生理食塩水、リンゲル液等)に溶解し、フィルター等で滅菌し、その後、適当な容器、例えば、バイアルまたはアンプルに充填すればよい。溶解する際に適当な溶解補助剤、例えば、アルコール、ポリアルコール、非イオン性界面活性剤等を用いてもよい。さらに、添加剤として糖や糖アルコールを加えてもよく、好ましくは糖アルコールが用いられ、糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げられる。また、溶液を凍結乾燥させ、使用時に適当な液体担体で再度溶液に復元することも可能である。懸濁液の調製は、例えば、本発明の化合物を例えばエチレンオキサイド等により滅菌し、次いで、滅菌済み液体担体に懸濁すればよい。
投与量は投与対象の体重、年齢、性別、使用するポジトロン断層撮影装置等の諸条件によって適宜決定することができる。
がん組織検出は、組織ごとの放射線量の比較により相対的に放射線量の大きい組織をがんが生じている組織として検出することができる。比較には、SUV(Standardized Uptake Value)、特に血液の放射線量を基準とした相対的な値であるSUV(組織)/SUV(血液)を用いるのが好ましい。また、イメージ画像から相対的に放射線量の大きい組織を同定してもよい。
哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするがんの診断方法。
哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするポジトロン断層撮影法の画像診断方法。
哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするがん組織の検出方法。
哺乳動物に対して本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とするがんの悪性度評価方法。
がんの診断に使用するための本発明の化合物。
ポジトロン断層撮影法の画像診断に使用するための本発明の化合物。
がん組織の検出に使用するための本発明の化合物。
がんの悪性度評価に使用するための本発明の化合物。
がん診断用医薬を製造するための、本発明の化合物の使用。
ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤を製造するための、本発明の化合物の使用。
以下のスキームに従って、2−アミノ−3−(5−(2−フルオロエトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸(表1の化合物16)を合成した。
dl−m−チロシン(1.0 g, 5.5 mmol)のエタノール(25 mL)溶液に、0℃で塩化チオニル(0.47 mL, 6.6 mmol)を添加し、3時間還流した。室温に戻して溶媒を減圧留去し、化合物2を得た。
化合物2およびトリエチルアミン(3.1 mL, 22 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(4 mL)溶液に、0℃で二炭酸ジ−t−ブチル(Boc2O)(3.0 g, 13.7 mmol)を添加した。室温で70時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水(50 mL)で2回洗浄した。水層を酢酸エチル(20 mL)で2回抽出した。混合抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3(収量:1.69 g、74.7%)を得た。
化合物3(1 g, 2.4 mmol)およびトリフルオロ酢酸銀(0.65 g, 2.9 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に懸濁し、室温、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらヨウ素(0.68 g, 2.7 mmol)を添加し、室温で60時間攪拌を続けた。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(heptane/ AcOEt = 95/5 to 75/25)で精製し、化合物4(収量:1.0 g, 76.5%)を得た。
化合物4(535mg, 1 mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、氷冷下で6N塩酸(10mL)を添加した。反応混合物を室温に戻し、1日間攪拌した。LC/MSでモニターして反応を終了した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧留去した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=10/0 to 7/3)で精製し、2.29gの湿固形物を得た。得られた固形物をクロロホルム/ヘプタン(1/9)で洗浄し、白色固形物として化合物5(収量:2.13g, 81%)を得た。
化合物5(2.16g, 6.44 mmol)およびトリエチルアミン(1.35mL, 9.65 mmol)の無水DMF(43mL)溶液に、Boc2O(1.77g, 7.72 mmol)を添加した。室温で2時間攪拌した後、精製水を10mL添加し、全体をクロロホルムで2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧留去して3.79gの粗生成物を得た。1H−NMR分析により、化合物4も副産物として生じていた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=10/0 to 9/1)で精製し、無色の油状物として化合物6(収量:2.69g, 96%)を得た。少量の化合物4は除去した。
2−フルオロエタノール(11mL, 187mmol)の無水ピリジン(180mL)溶液に、氷冷下で塩化トシル(40.9g, 215mmol)を30分以上かけて何度かに分けて添加した。反応混合物を徐々に温めて室温に戻し、1日間攪拌した。冷精製水(200mL)を添加して反応を抑え、1時間攪拌を続けた。全体を酢酸エチルで2回抽出し、精製水(100mL)で洗浄し、1M塩酸(250mL)で4回洗浄し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧留去した。油状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(heptanes/AcOEt = 8/2 to 5/5)で精製し、無色の液体として2−フルオロエチルトシラート(収量:29.6g, 73%)を得た。
化合物6(2.65g, 4.78 mmol, 79% purity)および炭酸カリウム(1.98g, 14.4 mmol)の無水DMF(33mL)溶液に、2−フルオロエチルトシラート(2.085g, 9.56 mmol)の無水DMF(33mL)溶液を何度かに分けて添加した。室温で1日間攪拌した後、反応混合物をCelite(登録商標)でろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧留去し、油状の粗生成物5.28gを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=10/0 to 9/1)で精製し、湿固形物を得た。得られた固形物をクロロホルム/ヘキサン(1/9)で洗浄し、白色の固形物1.36gを得た。ろ液を同じ溶媒で再度洗浄し、289mgの化合物7を得た。残りの粗成生物(ろ液)を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/EtOH=99/1 to 9/1)で精製して、138mgの化合物7を得た。化合物7の合計収率は78%以上であった。
以下の条件で化合物7の光学分割を行った。
カラムタイプ:chiralcel chiralpak IA (semi separative、(株)ダイセル製)
溶離液:hexane and EtOH = 9/1
溶離速度:15mL/min
カラム温度:25℃
検出器:233nm
100mLの丸底フラスコに化合物8a(61mg, 0.127 mmol)、アセトン(0.5mL)およびpH7.0のリン酸バッファー(0.1 M, 5mL)を入れ、30℃に温めた。ブタ由来肝臓エステラーゼ(PLE)(17 unit/mg, 15mg)をフラスコに添加し、30℃で1〜2日間攪拌した。必要に応じて、ブタ由来肝臓エステラーゼを追加した。LC/MSでモニターし、反応の完了を確認した後、酢酸エチル(6mL)を添加して20分間攪拌を続けた。得られたスラリーをCelite(登録商標)でろ過し、酢酸エチルで十分洗浄し、減圧留去して68mgの粗成生物を得た。得られた粗生成物は精製せずに次のステップに使用した。
化合物9bも9aと同様の方法で、化合物8bから合成した。
化合物9a(782mg, 約1.73 mmol)のアセトニトリル(9.3 mL)溶液に、氷冷下で6N塩酸(35mL)を添加した。反応混合物を室温に戻し、1時間攪拌した。反応混合物を減圧留去した後、粗固形物を精製水(10mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、続いて1N塩酸で中和した。得られた溶液を減圧留去し、ODSカラムクロマトグラフィー(H2O/MeOH=95/5 to 20/80)で精製し、572mgの白色固形物を得た。得られた固形物をヘプタンで洗浄し、白色固形物として化合物10a(収量:559mg, 92%)を得た。化合物10bも10aと同様の方法で、化合物9bから合成した。
1H-NMR (400MHz,D2O/DCl) δ7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.4 Hz and 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J=4.0 Hz, 1H),
4.17 (dd, J=7.2 Hz and 8.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=7.2 Hz and 14.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=8.0 Hz and 14.0 Hz, 1H).
HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C11H14FINO3 [M+H]+ 352.9924. Found 353.9991
HPLC分析条件:
カラム:CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm(ダイセル社製)
流速:0.7 mL/min
カラムオーブン温度:20℃
検出光波長:233nm
溶離液:pH2 HClO4水溶液/メタノール=85/15
保持時間:化合物10a 77.3 min、化合物10b 96.9 min
ヒト胎児腎細胞由来培養細胞株HEK293細胞に、リポフェクトアミン2000(インビトロジェン社)を用いて、ヒトLAT1発現ベクターまたはヒトLAT2発現ベクターを導入した。G418を用いて耐性株を選択し、その中からヒトLAT1またはヒトLAT2特異的なアミノ酸の取り込みを示したものをそれぞれの安定発現株として樹立した(Khunweeraphong et al J Pharmacol Sci. 2012 Aug 18;119(4):368-80. Epub 2012 Jul 31.)。
ヒトLAT1安定発現細胞株またはヒトLAT2安定発現細胞株を、24穴コラーゲンプレートに1.2×105cells/wellで播き、48時間後に細胞を37℃に保温した取り込みバッファー(Na2+−free Hank’s balanced salt solution(HBSS)、pH7.4)で3回洗浄した。化合物10a、化合物10bおよび陽性対照のFAMT(フルオロ−α−メチルチロシン)をそれぞれ100μM添加し、37℃で3分間保温した。化合物を添加していない細胞を陰性対照とした。続いて、[14C]L−ロイシンまたは[14C]アラニンを1μM添加し、1分間[14C]L−ロイシンまたは[14C]アラニンの取込みを行い、冷やした取り込みバッファーで3回洗浄した。その後、各wellに0.1M NaOHを500μL添加して細胞を溶解し、20μLを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて取り込まれた放射活性を測定した。測定結果をタンパク質濃度で補正し、陰性対照のアミノ酸取り込み活性を100%として、各化合物の取り込み阻害率(%)を求めた。
化合物10aおよび化合物10bの一方が92.5%、他方が30.2%であった。この結果から、化合物10a、化合物10bの一方はFAMTを遙かに上回る取込阻害性能を示し、他方もFAMTに近い性能を示すことが明らかになった。
ヒトLAT1安定発現細胞株における取り込み阻害率が92.5%であった化合物(実施例3、4および5において、「実施例1の化合物」と称する)を、以下の実施例3、4および5に用いた。
上記実施例2に記載のヒトLAT1安定発現細胞株またはヒトLAT2安定発現細胞株を用い、実施例2と同様の方法で、実施例1の化合物について、ヒトLAT1安定発現細胞株およびヒトLAT2安定発現細胞株におけるロイシンまたはアラニン取り込み抑制効果を検討した。陽性対照にはFAMTを用いた。実施例1の化合物およびFAMTの添加量はいずれも100μMとした。化合物を添加していない細胞を陰性対照とした。陰性対照(コントロール)のアミノ酸取り込み活性を100%として、FAMTおよび実施例1の化合物の取り込み阻害率(%)を求めた。また、がん細胞選択性を、ヒトLAT2安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性/ヒトLAT1安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性の比率で示した。
また、実施例1の化合物を細胞に0.1、1、3、10、30、100、300および1000μMの8段階の濃度で添加し、アミノ酸の取り込みを50%阻害する濃度を求め、IC50値とした。
上記の結果から、実施例1の化合物はがん選択性が高いことが明らかになり、がんのPET診断に用いた場合、正常部位よりも腫瘍部位への集積率が高いことが示唆された。
実施例3と同様に、ヒトLAT1安定発現細胞株またはヒトLAT2安定発現細胞株を、24穴コラーゲンプレートに播き、48時間後に細胞を37℃に保温した取り込みバッファーで洗浄した。[14C]L−ロイシンまたは[14C]L−アラニンを1μM添加した取り込みバッファーを各wellに添加し、37℃で10分間細胞に取り込ませた。37℃に保温した取り込みバッファーで細胞を洗浄し、実施例1の化合物および陽性対照のFAMTをそれぞれ1,2,3,5,10,20,50,100または200μM添加し、37℃で1分間保温した後上清を回収した。上清中の放射活性を測定し、細胞から放出されたアミノ酸の放射活性とした。その後、各wellに0.1M NaOHを500μL添加して細胞を溶解し、20μLを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて細胞内に残っている放射活性を測定した。放出した放射活性と合わせることにより、細胞に取り込まれた放射活性が、それぞれの実験により大きく異なっていないことを確認した。ヒトLAT1とヒトLAT2とは交換輸送体であるため、放出した放射性アミノ酸の分子数は細胞内に取り込まれた試験化合物と等しい。
各濃度におけるアミノ酸放出値に基づいてヒトLAT1安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のKm値、およびヒトLAT2安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のKm値を求め、表5に示した。表5から明らかなように、実施例1の化合物のヒトLAT1に対する親和性はFAMTより10倍以上高いことが示された。これらの結果から実施例1の化合物をがんのPET診断に用いた場合、FAMTよりも腫瘍部位への集積が高くなることが示唆された。
ヌードマウスの皮下に形成させたMIAPaCa−2細胞由来の腫瘍を摘出し、その0.1gを6週齢の雌ヌードマウス(BALB/cAJc1−nu)の皮下に移植した。移植1か月後に実施例1の化合物を1mMの濃度で生理食塩水に溶かし、0.1mL(100nmol)または生理食塩水0.1mLを尾静脈より投与した。投与1時間後に腫瘍を摘出し、腫瘍組織中のアミノ酸をフェニルイソチオシアネート(PITC)で標識し、HPLCで標識体を検出して蓄積を評価した。
以下のスキームに従って、2−アミノ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−フルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸(表1の化合物1)を合成した。
dl−m−チロシン(化合物1,5.0 g,27.6 mmol)とトリエチルアミン(4.19 g,41.4 mmol)を含むジオキサン/水=1/1の混合溶液に、Boc2O(6.62 g,30.4 mmol)を0℃でゆっくりと加え、0℃で一晩撹拌した。当該反応液を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄し、塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形分を濾別した後、減圧留去することによって、無色粉末の化合物11を得た(収量:7.5 g,収率:97%)。
上記(1)で得られた化合物11(7.5 g, 26.7 mmol)をトルエン(133 mL)に溶解し、さらにt−ブチルアルコール(35 mL)を加えた。当該反応液を加熱還流した後、N,N−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール(18.5 g, 21.7 mmol)を55分かけて滴下した。3時間加熱還流した後、溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層をジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固形分を濾別後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色粉末である化合物12を得た(収量:7.06 g,収率:78%)。
TBSCl(3.23 g, 21.4 mmol)のDMF(36 mL)溶液へ、上記(2)で得られた保護化チロシン12(6.03 g,17.9 mmol)とイミダゾール(3.04 g,44.6 mmol)を0℃で加え、室温まで加温した。2時間後、当該反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、フェノール性水酸基が保護された化合物13を得た(収量:7.66 g,収率:95%)。
上記(3)で得た化合物13(452 mg, 1.0 mmol)とトリフルオロ酢酸銀(276 mg, 1.25 mmol)をクロロホルム(10 mL)に加えて懸濁液とし、−60℃でヨウ素(317 mg, 1.25 mmol)を加え、−60℃で5日間攪拌した。当該反応液を濾過し、酢酸エチルで希釈した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的化合物14を得た(収量 化合物14:528 mg,収率:91%)
アルゴン雰囲気下、(4)で得た化合物14(1.7 g, 3.0mmol)、酢酸パラジウム(67 mg, 0.3 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(246 mg, 0.6 mmol)に、シクロプロピル亜鉛ブロミド(30 ml, 0.5 M THF溶液)を攪拌せずに滴下した。滴下後、攪拌を開始し、40℃に昇温した。2時間後室温に戻し、水、酢酸エチルで希釈し、不純物をろ過して取り除いた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物17(収量:1.3 g収率:87%)を得た。
上記(5)で得られた化合物17をTHFに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を0℃で加え1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去することにより化合物18を得た(収率:96%)。
上記(6)で得た化合物18を用いて実施例1(6)と同様に反応して化合物19(収率:30%)を合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ6.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.72 (m, 2H), 5.02 (d, 9.1 Hz, 1H), 4.71 (dt, J=47.5 Hz and 4.1 Hz, H), 4.56 (m, 1H), 4.15 (dt, J=27.9 Hz and 4.1 Hz, 2H), , 3.25 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 1H), 0.56 (m, 1H)。
得られたラセミ化合物19を、実施例1(7)と同様な条件で光学分割することにより、光学活性化合物19a(>99%ee)と光学活性化合物19b(>99%ee)を得た。
上記(7)で得た光学活性化合物19a(200 mg, 0.5 mmol)のジクロロメタン(1.6 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.8 mL)を加えた。室温で1日攪拌したのち、反応液を減圧留去し、水とアンモニア水を加え、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物23a(収量:40 mg,収率:30%, >99%ee)を得た。同様に、原料として光学活性化合物19bを用いて反応して光学活性化合物23b(収率:80%, >99%ee)を得た。
1H-NMR(400MHz,DCl/H2O,DSS)δ7.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.79 (dt, J=47.4 Hz and 4.0 Hz, 2H), 4.44 (dd, J=8.9 and 6.6 Hz, 1H), 4.29 (dt, J=30.5 Hz and 4.0 Hz, 2H), , 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C14H19FNO3 [M+H]+ 268.1349. Found 268.1361
HPLC分析条件:
カラム:CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm(ダイセル社製)
流速:0.7 mL/min
カラムオーブン温度:20℃
検出光波長:233nm
溶離液:pH2 HClO4水溶液/メタノール=85/15
保持時間:化合物23a 76.5 min、化合物23b 92.6 min
下記実施例9と同様の方法により,23aがR体、23bがS体であることを決定した。
以下のスキームに従って、2−アミノ−3−(2−ブロモ−5−(2−フルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸(表1の化合物12)を合成した。
アルゴン雰囲気下、上記実施例6(2)で得た化合物12(2.0 g, 5.9 mmol)のDMF(20 mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.3 g, 7.1 mmol)のDMF(10 mL)溶液を氷冷下一時間かけて滴下した。滴下後、そのままの温度で5時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後乾燥し、減圧留去して得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物21(収量:0.96 g,収率:39%)を得た。
化合物21を実施例1(6)と同様に反応しラセミ体化合物22(収率:93%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ7.44 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (dd, J=8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.74 (dt, J=47.6 Hz and 4.1 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.17 (dt, J=27.8 Hz and 4.2 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)
続いて実施例1(7)と同様に化合物22を、キラルカラムを用いて光学分割をして化合物22a(>99%ee)と22b(>99%ee)を得た。
化合物22aおよび22bを実施例6(8)と同様に反応後、同様に処理して化合物24a(収率81%, >99%ee)および24b(収率50%, >99%ee)を得た。
1H-NMR(400MHz,DCl/H2O,DSS)δ7.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.9 and 3.0 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.45 (dd, J=8.2 and 6.9 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.29 (m, 1H). HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C11H14BrFNO3 [M+H]+ 306.0141. Found 306.0138
HPLC分析条件:
カラム:CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm(ダイセル社製)
流速:0.7 mL/min
カラムオーブン温度:20℃
検出光波長:233nm
溶離液:pH2 HClO4水溶液/メタノール=85/15
保持時間:化合物24a 40.1 min、化合物24b 51.1 min
以下のスキームに従って、2−アミノ−3−(5−(4−フルオロブトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸(表1の化合物13)を合成した。
上記実施例6(4)で得た化合物14を(1.33 g, 2.3 mmol)をTHF(8 mL)に溶解し、当該溶液へTBAF(3.5 mL, 1M, THF溶液)を0℃で加え、1時間攪拌した。次いで水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧留去することにより目的化合物15を得た(収量:1.03 g,収率:96%)。
化合物15を、実施例1(6)におけるフルオロエチルトシラートの代わりにフルオロブチルトシラートを用いて同様に反応して化合物20(収率:69%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (dd, J=8.7 Hz and 2.7 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 3H), 3.96 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。
続いて実施例1(7)と同様に化合物20を、キラルカラムを用いて光学分割をして化合物20a(>99%ee)と20b(>99%ee)を得た。
化合物20aおよび20bを実施例6(8)と同様に反応後、同様に処理して化合物25aおよび25bを得た。
1H-NMR(400MHz,DCl/H2O,DSS)δ7.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.7 Hz and 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dt, J=47.1 Hz and 5.7 Hz, 2H), 4.44 (dd, J=8.5 Hz and 7.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 4H)
HPLC分析条件:
カラム:CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm(ダイセル社製)
流速:0.7 mL/min
カラムオーブン温度:20℃
検出光波長:233nm
溶離液:pH2 HClO4水溶液/メタノール=85/15
保持時間:化合物25a 106 min、化合物25b 122 min
化合物10aおよび10bの絶対構造は下記スキームに従って、L−m−チロシンを原料に用いて、上記実施例6と同様に反応して化合物10のS体(>99%ee)を合成した。
下記スキームに従い、2−アミノ−3−(5−(2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸(表1の化合物6)のS体を合成した。
化合物15(S)(S体)を、実施例1(6)におけるフルオロエチルトシラートの代わりにフルオロエトキシエチルトシラートを用いて同様に反応し、化合物26(S)(S体)(収率:78%)を得た。次いで保護基を除去し化合物27(S)(S体)(>99%ee)を得た。同様の方法で、化合物15(R)(R体)から化合物27(R)(R体)を得た。
1H-NMR(400MHz,DCl/H2O,DSS)δ7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J-2.7, 1H), 6.81 (dd, J=8.7 Hz and 3.2 Hz, 1H), 4.66 (dt, J=47.6 Hz and 4.1 Hz, 2H), 4.45 (dd, J=8.7 Hz and 6.9 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.88 (dt, J=31.6 Hz and 3.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 1), 3.30 (S, 2H)
HPLC分析条件:
カラム:CROWNPAC CR(+) 4.0 mmφ×150 mm(ダイセル社製)
流速:0.7 mL/min
カラムオーブン温度:20℃
検出光波長:233nm
溶離液:pH2 HClO4水溶液/メタノール=85/15
保持時間:化合物27(R) 84.7 min、化合物27(S) 99.6 min
下記スキームに従い、2−アミノ−2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)酢酸(表3の化合物69)を合成した。
1H-NMR(400MHz,DCl/H2O,DSS)δ7.39 (td, J=5.9 Hz and 3.7 Hz, 2H), 7.05 (td, J=5.9 Hz and 3.7 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.76 (dt, J=47.4 Hz and 3.9 Hz, 2H), 4.29 (dt, J=30.5 Hz and 4.0 Hz, 2H). HRMS (FAB+): m/z Calcd. for C10H13FNO3 [M+H]+ 214.0879. Found 214.0885
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ7.81(dt,J=8.4Hz and 1.9Hz,2H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.36(d,J=7.8,2H),6.72(s,1H),6.43(dd,J=8.7Hz,1.8 Hz,1H),5.02(m,1H),4.5(m,1H),4.35(m,2H),4.11(m,2H),3.17(m,1H),2.98(m,1H),2.47(s,3H),1.43(s,9H),1.38(s,9H)
HPLC分析条件:
カラム:CHIRALPAC IA 4.6 mmφ×250 mm(ダイセル社製)
流速:1.0 mL/min
カラムオーブン温度:25℃
検出光波長:254nm
溶離液:ヘキサン/エタノール=60/40
保持時間:化合物34(R) 9.3 min、化合物34(S) 12.9 min
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ7.80(m,2H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),6.81(s,1H),6.53(dd,J=8.5Hz and 2.5Hz,1H),5.09(m,1H),4.5(m,1H),4.19(m,2H),4.01(m,2H),3.76(m,4H),3.19(dd,J=14.0Hz and 5.7Hz,1H),2.98(m,1H),2.44(s,3H),1.43(s,9H),1.38(s,9H)
HPLC分析条件:
カラム:CHIRALPAC IB 4.6 mmφ×250 mm(ダイセル社製)
流速:1.0 mL/min
カラムオーブン温度:25℃
検出光波長:254nm
溶離液:ヘキサン/エタノール=80/20
保持時間:化合物35(R) 6.4 min、化合物35(S) 7.1 min
1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ7.82(dt,J=8.4Hz and 1.9Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,2H),6.71(s,1H),6.56(m,1H),5.04(m,1H),4.51(m,1H),4.34(m,2H),4.11(m,2H),3.19(dd,J=14.2Hz and 5.9Hz,1H),2.99(m,1H),2.47(s,3H),1.42(s,9H),1.38(s,9H)
化合物36を、キラルカラムを使ったHPLCにて光学分割し、それぞれをヘキサン/酢酸エチルで再結晶し光学活性化合物36a(>99%ee)および36b(>99%ee)を得た。
HPLC分析条件:
カラム:CHIRALPAC IA 4.6 mmφ×250 mm(ダイセル社製)
流速:1.0 mL/min
カラムオーブン温度:25℃
検出光波長:254nm
溶離液:ヘキサン/エタノール=70/30
保持時間:化合物36a 11.6 min、化合物36b 15.1 min
試験化合物として、実施例1で合成した化合物10aおよび10b、実施例6で合成した化合物23aおよび23b、実施例7で合成した化合物24aおよび24b、実施例8で合成した化合物25aおよび25b、ならびに実施例10で合成した化合物27(S)および27(R)を用いた。
上記実施例2に記載のヒトLAT1安定発現細胞株またはヒトLAT2安定発現細胞株を、1.2×105cells/wellで播き、48時間後に細胞を37℃に保温した取り込みバッファー(Na2+−free Hank’s balanced salt solution(HBSS)、pH7.4)で3回洗浄した。各試験化合物、ならびに陽性対照のL−チロシンおよびFAMT(フルオロ−α−メチルチロシン)をそれぞれ30μM添加し、37℃で3分間保温した。化合物を添加していない細胞を陰性対照とした。続いて、[14C]L−ロイシンまたは[14C]アラニンを1μM添加し、1分間[14C]L−ロイシンまたは[14C]アラニンの取込みを行い、冷やした取り込みバッファーで3回洗浄した。その後、各wellに0.1M NaOHを500μL添加して細胞を溶解し、20μLを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて取り込まれた放射活性を測定した。測定結果をタンパク質濃度で補正し、陰性対照のアミノ酸取り込み活性を100%として、各化合物の取り込み阻害率(%)を求めた。
また、両細胞における取り込み阻害率およびがん細胞選択性(ヒトLAT2安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性/ヒトLAT1安定発現細胞株のアミノ酸取り込み活性)を表6に示した。これらの結果から、用いた試験化合物はいずれもFAMTと同等以上のがん細胞特異的阻害活性を有しており、中でも化合物10b、23b、24b、25bおよび27(S)のがん細胞選択性は、FAMTより顕著に高いことが明らかとなった。これらの結果から、これらの化合物をPETイメージングに用いた場合、がんへの特異性および選択性においてFAMT以上の性能を示すと考えられ、がん診断に有用であることが示唆された。
実施例15と同じ、10種類の試験化合物を用い、実施例4と同じ方法で実験を行った。各濃度におけるアミノ酸放出値に基づいてヒトLAT1安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のKm値、およびヒトLAT2安定発現細胞株におけるアミノ酸放出のKm値を求め、表7に示した。いずれの試験化合物もヒトLAT2安定発現細胞株に対する親和性より、ヒトLAT1安定発現細胞株に対する親和性の方が高く、がん選択性を有することが示された。また、いずれの試験化合物もFAMTよりヒトLAT1安定発現細胞株に対する親和性が高いことが明らかとなった。これらの結果から、これらの化合物をPETイメージングに用いた場合、がんへの集積性および選択性においてFAMT以上の性能を示すと考えられ、がん診断に特に有用であることが示唆された。
サイクロトロンHM12(住友重機械社製)で加速した12MeVの陽子ビームを同位体純度95%以上の[18O]H2Oに照射して18F−(18Fアニオン)を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂(Sep-pak QMA plus cartridge column)に通して18F−をカラムに捕捉し、33mMK2CO3と33mg/mL Krptofix 222(K 2.2.2)の混合溶液で溶出させた。この18F−含有K2CO3/K2.2.2溶液700μL(25GBq)をバイアル(容量10mL)にとり、熱風(110℃)で加熱しながらHeガスを吹き付け、水を完全に除去した。さらにアセトニトリルを加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を3回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、実施例12で得た標識前駆体の化合物34(S)(4.0 mg)を溶解したアセトニトリル溶液(0.5 mL)を加え、110℃で10分間加熱攪拌した。その後、反応溶液に5M塩酸とアセトニトリル(もしくはメタノール)の等量混合溶液(4.0 mL)を加え、さらに10分間加熱撹拌を行った。反応溶液をセミ分取HPLC(カラム:Inertsil(登録商標)ODS-3(10×250mm)、移動相:MeCN/100 mM塩酸溶液=30/70、流速:2.0 mL/min)にかけて、約7分に溶出する18F標識化合物10b由来の放射性ピークを分取した。このフラクションの放射能から求めた減衰補正後の放射化学的収率はおおよそ30%であった。
皮下にMIAPaCa−2細胞由来の腫瘍を形成させたヌードマウスに、18F標識化合物10b(12.5 MBq)を尾静脈より投与した。PETイメージングは、Inveon PET/CT(Siemens社製)を使用し、イソフルランと酸素による吸入麻酔下で行った。撮像は、尾静脈注射60分後から10分間実施した。取得したデータを、3D−OSEM(ordered subset expectation maximization)法により再構成した。
結果を図6に示した。図6中、矢印は腫瘍部位を示す。図6から明らかなように18F標識化合物10bの腫瘍部位への集積が確認された。この結果から、in vitro試験系によって開発された本発明の化合物は、がんのPETイメージングを用いた診断に使用できることが示された。
Claims (13)
- 一般式(I)
R1は、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、C1〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のハロアルコキシ基またはC7〜C12のアラルキルオキシ基を表し;
R2は、−(CH2)p−[O(CH2)q]r−X
(ただし、Xはハロゲン原子、pは1〜6の整数、qは1〜4の整数、rは0〜4の整数である。)を表し;
R3は、水素原子、C1〜C6のアルキル基、C7〜C16のアラルキル基またはC6〜C14のアリール基を表し;
R4は、水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表す。)
で示される構造を有し、Xが放射性ハロゲン原子を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。 - がん細胞特異的集積活性を有する請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xがフッ素原子である請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 2−アミノ−3−(5−(2−フルオロエトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸、または、2−アミノ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−フルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸である請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 2−アミノ−3−(2−ブロモ−5−(2−フルオロエトキシ)フェニル)プロパン酸、2−アミノ−3−(5−(4−フルオロブトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸、または2−アミノ−3−(5−(2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ)−2−ヨードフェニル)プロパン酸である請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 放射性フッ素原子を有する請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 一般式(I)で示される構造を有する化合物が、光学活性体または光学活性体の混合物である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- ポジトロン断層撮影法の画像診断用イメージング剤である請求項8に記載の医薬組成物。
- がん組織検出用である請求項9に記載の医薬組成物。
- がんの悪性度評価用である請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の前駆体であって、一般式(II)
R1は、ハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、C1〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のハロアルコキシ基またはC7〜C12のアラルキルオキシ基を表し;
R2は、−(CH2)p−[O(CH2)q]r−Y
(ただし、Yはヨード、メシルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ基、(4−ブロモフェニル)スルホニルオキシ基、(4−ニトロフェニル)スルホニルオキシ基、(2−ニトロフェニル)スルホニルオキシ基、(4−イソプロピルフェニル)スルホニルオキシ基、(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)スルホニルオキシ基、(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニルオキシ基、(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルオキシ基、(4−メトキシフェニル)スルホニルオキシ基、およびアリールスルホニルオキシ基から選択される離脱基、pは1〜6の整数、qは1〜4の整数、rは0〜4の整数である。)を表し;
R4は、水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表し;
R5は、水素原子、またはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ヘキシル基、ブロモ−tert−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、p−ニトロベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、p−tert−ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、イソブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、ペンタノイルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、tert−ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、(2−メチルチオ)−エチル基、3−メチル−2−ブテニル基、5−インダニル基、および3−フタリジル基から選択されるカルボキシル基の保護基を表し;
R6は、水素原子、またはホルミル基、フェニルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、およびフタロイル基から選択されるアミノ基の保護基を表す。)
で示される構造を有し、光学活性体または光学活性体の混合物である化合物またはその薬学的に許容される塩からなる前駆体。 - R1がハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、C1〜C6のアルキルチオ基、C2〜C6のアルコキシ基、C1〜C6のハロアルコキシ基またはC7〜C12のアラルキルオキシ基である請求項12に記載の前駆体。
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