JP6216421B2 - 造影剤の合成および使用のための組成物、方法およびシステム - Google Patents
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Description
本出願は、参照により各々が本明細書において援用される、「Compositions,Methods,and Systems For Imaging Heart Failure」と題された2010年5月11日に出願の米国仮特許出願第61/333,618号明細書;「Compositions,Methods,and Systems For Imaging Heart Failure」と題された2010年10月21日に出願の米国仮特許出願第61/405,524号明細書;ならびに、「Synthetic Methods,Salts,and Compositions for Imaging」と題された2010年10月21日に出願の米国仮特許出願第61/405,571号明細書に対する米国特許法第119条(e)に基づく優先権を主張する。
R4NHCO3
(式中、R4はアルキルである)を含む。いくつかの実施形態において、反応させるステップはクリプタンドの存在下で実施される。
いくつかの態様においては、被験者の関心領域を造影するための造影剤が提供されている。特定の実施形態において、造影剤は18Fで標識化されており、PET造影において有用である。いくつかの実施形態において、造影剤は、式(I):
R3、R4、R5およびR6は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−OR7、−SR7、−N(R7)2または−C(=O)R8であり;
各R2は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり;
各R7は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
各R8は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OH、アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ、−SHまたはアルキルチオールであり;
mは1〜12の整数(その両端を含む)であり;ならびに
nは1〜4の整数(その両端を含む)である。
他の態様においては、本発明の造影剤の調製において有用な造影剤前駆体が提供されている。造影剤前駆体1の例示的な合成が図6に示されている。特定の実施形態において、本発明の造影剤前駆体は、置換反応において求核剤で置換されることが可能である脱離基(例えば、スルホネート)を含んでいる。造影剤前駆体はまた、任意により保護される種々の官能基を含んでいてもよい。本発明の造影剤の合成の早期における前駆体もまた本発明によって想定されている。
R1は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニルまたはハロアルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−OR7、−SR7、−N(R7)2または−C(=O)R8であり;
各R2は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり;
各R7は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
各R8は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−OH、アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ、−SHまたはアルキルチオールであり;
mは1〜12の整数(その両端を含む)であり;および
nは1〜4(その両端を含む)の整数である。いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は造影剤前駆体である。
他の態様においては、本発明の造影剤前駆体および本発明の造影剤を合成する方法が提供されている。特定の実施形態において、脱離基(例えば、スルホネート)を有する造影剤前駆体は、置換反応において求核剤と反応されて本発明の造影剤またはその保護形態が得られる。合成方法はまた、本発明の造影剤の合成における早期段階の前駆体を調製するために提供されており、例えば、その合成方法の例示的なステップが図6に示されている。
R3、R4、R5およびR6は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−OR7、−SR7、−N(R7)2または−C(=O)R8であり;
各R2は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり;
各R7は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
各R8は、同一であることも異なっていることも可能であり、および、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−OH、アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ、−SHまたはアルキルチオールであり;
mは1〜12の整数(その両端を含む)であり;ならびに
nは1〜4の整数(その両端を含む)である)
を含むアルコールもしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせの遊離ヒドロキシル基が、好適な脱離基(例えば、スルホネート脱離基)に転換されて、式(II)を含む化合物が得られる。R2〜R8、mおよびnの各々は、他に明記されていない限りにおいて、単独でおよび組み合わせで、本明細書における実施形態において上記に定義および記載されているとおりである。スルホネート脱離基法が、本明細書において参照により援用されている、Netscher,Recent Res.Dev.Org.Chem.7:71−83,2003において概説されている。特定の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、トシルハライド(例えば、トシルクロリド)を用いてトシレート(4−メチルベンゼンスルホネート)に転換される。特定の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、ハロゲン化ベシル酸塩(例えば、ベシル酸塩化物)を用いてベシル酸塩(ベンゼンスルホネート)に転換される。特定の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、ノシレートハライド(例えば、ノシレート塩化物)を用いてノシレート(4−ニトロベンゼンスルホネート)に転換される。他の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、ブロモベンゼンスルホネートハライド(例えば、ブロモベンゼンスルホン酸塩化物)を用いてブロモベンゼンスルホネートに転換される。他の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、ハロゲン化メシル(例えば、メシル塩化物)を用いてメシレート(メタンスルホネート)に転換される。他の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、トリフリック無水物またはトリフリックハライドを用いてトリフレート(トリフルオロメタンスルホン酸)に転換される。当業者により評価されるであろうとおり、他のスルホン酸塩が本発明の造影剤前駆体において用いられてもよい。典型的には、式(II)を含むスルホン酸塩の調製は、非プロトン性溶剤(例えば、ジクロロメタン、THF)中に、室温もしくはそれに近い温度で、DMAPおよび/またはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下で実施される。
R1は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−OR7、−SR7、−N(R7)2または−C(=O)R8であり;
各R2は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり;
各R7は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
各R8は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OH、アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ、−SHまたはアルキルチオールであり;
mは1〜12の整数(その両端を含む)であり;および
nは1〜4の整数(その両端を含む)である)
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下で脱保護するステップを含む。
他の態様においては、造影剤を合成するための方法が提供されている。本明細書に記載の方法は、本発明の多様な造影剤を本発明の造影剤前駆体から合成するために用いられ得る。
いくつかの場合において、造影剤は、造影剤前駆体(例えば、式(II)〜(IV)を含む)を造影成分と反応させることにより形成される。造影剤前駆体は、18Fフッ化物種などの求核性造影成分によって置換されやすい少なくとも1個の脱離基を含んでいればよい。それ故、特定の実施形態において、この方法は、脱離基を含む造影剤前駆体を造影成分の供給源(例えば、フッ化物種)と反応させるステップを含む。例えば、反応の最中に、造影成分はSN2またはSN1反応などの置換反応を介して脱離基を置き換え、これにより、造影剤が生成される。特定の実施形態において、フッ素化反応は、その後の脱保護ステップを必要としない1ステップ法である。換言すると、フッ素化ステップは、完全に脱保護された造影剤前駆体に実施される。造影剤を調製するための合成方法の非限定的な例が図1に示されており、ここでは、造影剤前駆体1は造影剤1に転換されている。いくつかの実施形態においては、造影剤前駆体からの造影剤の合成の最中に複数の脱離基を介して複数の置換反応が生じてもよい。向上した収率を示す本明細書に記載の方法により、放射性同位体(例えば、18F)を含む造影剤を含む造影剤の合成が可能となり得る。造影剤は、センサー、診断ツール等として有用であり得る。造影剤を調製するための合成方法はまた、放射性同位体を含む造影剤を調製および精製する自動化合成システムが用いられるよう設計されている。
R3、R4、R5およびR6は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−OR7、−SR7、−N(R7)2または−C(=O)R8であり;
各R2は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、または、窒素−保護基であり;
各R7は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
各R8は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OH、アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ、−SHまたはアルキルチオールであり;
mは1〜12の整数(その両端を含む)であり;および
nは1〜4の整数(その両端を含む)である)
を含む化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下でフッ素化するステップを含む。
R1は、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはハロアルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、各々が任意により置換されている、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、ハライド、−OR7、−SR7、−N(R7)2または−C(=O)R8であり;
各R7は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
各R8は、同一であることも異なっていることも可能であり、水素、各々が任意により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OH、アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ、−SHまたはアルキルチオールであり;
mは1〜12の整数(その両端を含む)であり;ならびに
nは1〜4の整数(その両端を含む)である)
の化合物もしくは塩、遊離塩基またはこれらの組み合わせを形成するのに好適な条件下でフッ素化するステップを含む。
当業者は、グアニジン官能基を脱保護するために好適な条件を認識するであろう。以下において検討されているとおり、保護基は、フッ素化の前またはその後に取り外されてもよい。いくつかの実施形態において、好適な条件は、保護されたグアニジン官能基を含む化合物を酸に露出させるステップを含む。酸は、そのまま添加されるか、または、溶液(例えば、酸が、約0.1M、約0.2M、約0.3M、約0.4M、約0.5M、約0.75Mまたは約1.0Mの濃度であるよう)で添加され得る。特定の実施形態において、窒素−保護基はt−ブチルオキシカルボニルであり、脱保護ステップに用いられる酸はトリフルオロ酢酸である。特定の実施形態において、脱保護の後、化合物は塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)である。
いくつかの場合において、造影剤(例えば、式(I)または(V)を含む化合物)の合成、精製および/または配合は、任意によりカセットを備える自動化反応システムを用いて行われ、ここで、カセットは、合成モジュール、および/または、精製モジュール、および/または、配合モジュールを備えている。自動化反応システムおよびカセットは本明細書に記載されている。
他の態様において、本発明は、本発明の造影剤(すなわち、特にこれらに限定されないが、造影剤1などの、式(V)の化合物を含む式(I)の化合物)を含む組成物または配合物を注入、点滴またはいずれかの他の投与方法によって被験者に投与するステップ、および、被験者の対象領域を造影するステップを含む被験者の造影方法を含む、造影方法を提供する。関心領域としては、これらに限定されないが、心臓、心臓の一部分、心血管系、心臓血管、血管(例えば、動脈および/または静脈)、脳、膵臓、副腎、他の器官および腫瘍が挙げられ得る。本明細書に記載されているとおり、造影剤1は、式:
いくつかの実施形態においては、システム、方法、キットおよびカセットが本発明の造影剤(例えば、造影剤1)の合成のために提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤は、ディスポーザブルまたは使い捨てのカセットを備える自動化反応システムを用いて調製され得る。カセットは、すべての非放射性試薬、溶剤、チューブ、バルブ、反応容器および他の装置、および/または、造影剤の所与のバッチの調製を実施するために必要な構成部分を備えていればよい。カセットにより、反応システムは、単にカセットを変えることにより、最低限の交差汚染のリスクで、多様に異なる造影剤を形成する汎用性を有することが可能とされている。「カセット」という用語は、自動化反応システムの可動部の機械的動作が、カセットの外側(すなわち、外部)からカセットの作動を制御するよう、取り外し可能で、かつ、交換可能であるよう自動化反応システムに固定されるよう設計されている一部品の装置を意味している。特定の実施形態において、カセットは直線配置のバルブを備えており、その各々は、セプタムでシールされたバイアルを針で穿刺することにより、または、気密性の対合ジョイントにより、種々の試薬、カートリッジ、シリンジおよび/またはバイアルを取り付け可能であるポートに接続されている。各バルブは、自動化合成装置の対応する可動アームと接続するオネジ−メネジジョイントを有し得る。アームの外部回転は、自動化反応システムにカセットが取り付けられている場合にバルブの開閉を制御することが可能である。自動化反応システムの追加の可動部が、シリンジプランジャーチップを把持し、これにより、シリンジバレルを昇降させるよう設計されている。自動化反応システムは、コントローラと、コントローラに電気的に連通している1つ以上の制御可能なバルブとをさらに備えていてもよい。自動化反応システムはまた、コントローラと電気的に連通している、追加の容器、バルブ、センサー、ヒータ、加圧要素等を備えていてもよい。自動化反応システムは、バルブの開閉、加熱、冷却、圧力レベル、流体動作、流速等を制御するための好適なソフトウェアを用いて、コントローラにより操作され得る。自動化反応システムは、任意により、コンピュータ操作システム、ソフトウェア、制御装置等、または、他の構成部分を備えていてもよい。加えて、自動化反応システムは、カセット用のマウントを備えていてもよい。
一旦本開示の化合物(例えば、式(I)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)または(X)の化合物))が調製されるか入手されたら、これが、1種以上の薬学的に許容可能な賦形物と組み合わされて、ヒトを含む被験者への投与に好適である医薬組成物が形成され得る。当業者によって評価されるであろうとおり、賦形物は、例えば、以下に記載されている投与経路、送達される造影剤、薬剤の送達の時間経過、および/または、被験者の健康/容体に応じて選択され得る。医薬組成物は固体または液体であり得る。
本明細書に記載の造影剤もしくは造影剤前駆体、または、その組成物、および/または、造影剤(例えば造影剤1)の調製用組成物を含むシステム、方法、キットおよび/またはカセットが提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤(例えば、造影剤1)を投与するためのキットが提供されている。いくつかの場合において、キットと共に提供される組成物は、障害もしくは状態を検出、造影および/または監視するための造影剤の調製において、もしくは、そのために用いられ得る。本発明のキットは、例えば、造影剤または造影剤前駆体を含む容器と使用上の説明書とを含んでいればよい。キットは、所定の量の造影剤もしくは造影剤前駆体、および、任意により他の構成成分を含む無菌の非パイロジェン性配合物を含んでいればよい。造影剤(例えば造影剤1)と併せて用いられ得、例えば、被験者に造影剤を送達および/または投与するための容器は、シリンジ、ボトル、バイアルまたはチューブであり得る。本発明のキット中の説明書は、造影剤もしくは造影剤前駆体の合成方法、造影剤もしくは造影剤前駆体の希釈方法、診断上の造影のための造影剤の被験者への投与方法、または、他の使用上の説明書に関し得る。造影剤または造影剤前駆体はキット中に提供されていればよく、使用前の追加の調製が、任意により、造影剤または造影剤前駆体の使用可能な濃度への希釈を含んでいてもよい。
簡便性のために、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において採用されている一定の用語をここに列挙する。
1,2−ビス(t−ブトキシカルボニル)−1−[3−ブロモ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンジル]−グアニジンの合成
3−(4−((1,2−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)−2−ブロモフェノキシ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネートの合成
3−(4−((1,2−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)−2−ブロモフェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネートの合成
3−(4−((1,2−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)−2−ブロモフェノキシ)プロピルメタンスルホネートの合成
3−(4−((1,2−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)−2−ブロモフェノキシ)プロピルトリフルオロメタンスルホン酸の合成
以下の実施例には、特にこれらに限定されないが造影剤前駆体1を含む式(II)の化合物の合成が記載されている。この実施例は、より具体的には、図6に示されているスキームに従う造影剤前駆体1のトリフルオロ酢酸塩の合成を提供する。
3−ブロモ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル(化合物1)の合成
以下の実施例には、実施例5Aの代替的な合成方法を用いる化合物1の合成が記載されている。3−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(0.100kg、0.505mol)を反応容器に添加し、続いて、2−ブタノン(1.00L)、3−クロロ−1−プロパノール(50mL、0.598mol)、Na2CO3(80.6g,0.760mol)およびNaI(15.0g,0.100mol)を添加した。次いで、反応混合物をアルミニウムフォイルを用いて遮光し、還流に加熱し、一晩撹拌した。23時間後、未反応の出発材料が残留していた。次いで、追加の3−クロロ−1−プロパノール(8.7mL、0.10mol)を添加し、混合物を還流に戻した。34時間の合計還流時間の後、加熱を取り外し、MTBE(1.00L)を添加する前に、容器を19時間にわたって22.8℃にゆっくりと冷却した。得られた溶液を44分間撹拌し、次いで、5cmのセライト床を含むクラスC焼結ガラス漏斗を通してろ過した。反応容器およびセライト床を複数の小分量のMTBEですすぎ、組み合わせた濾液を減圧中で濃縮した。
塩酸3−ブロモ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンジルアミン(化合物2)の合成
以下の実施例には、実施例5Bの代替的な合成方法を用いる化合物2の合成が記載されている。化合物1(118.4g,0.462mol)を、窒素下で、無水THF(1.16L)と共に反応容器に移した。混合物を完全な溶解が観察されるまで撹拌し、次いで、ゆっくりとBH3・THF(1.02mol;THF中の1.0M溶液1.02L)で20分間かけて処理した。添加が完了したら、反応容器を還流に加熱し、一晩維持した。次いで、得られた懸濁液を29.9℃に冷却し、その後、氷水浴に入れてさらに内部温度を4.9℃に下げた。次いで、塩酸(1.25mol;MeOH中の1.25M溶液1.00L)を94分間かけて滴下し;pH3の計測値により中間体ボロネート種の完全な加水分解を確認した。次いで、得られた混合物を減圧中で(<35℃)乾燥するまで濃縮して固体を得た(172.1g)。
1,3−ビス(t−ブトキシカルボニル)−[3−ブロモ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンジル]−グアニジン(化合物3)の合成
以下の実施例には、実施例5Cの代替的な合成方法を用いる化合物3の合成が記載されている。化合物2(119.1g,0.401mol)を、MeOH(1.13L)、N、N’−ビス−t−ブトキシカルボニル−1H−ピラゾールカルボキサミジン(126.4g,0.408mol)およびi−Pr2NEt(82.0ml、0.461mol)と共に反応容器に移した。得られた混合物を周囲温度で13時間撹拌し、次いで、EtOAc(150mL)で処理し、乾燥するまで減圧中で濃縮した(305.7g)。このようにして得た粗油を1.31LのEtOAcを用いて分離漏斗に移し、次いで、脱イオン水(417mL)で洗浄した。水性層をさらにEtOAc(600mL)で洗浄し、組み合わせた有機層を、307mLの0.5M NaHSO4・H2O、300mLの脱イオン水および300mLの0.5M NaHCO3で順次に洗浄し、次いで、過剰量のNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤をクラスC焼結ガラス漏斗を通したろ過で除去し、次いで、EtOAc(190mL)で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧中で濃縮して明るい茶色の粘性の油を得た(213g)。
3−(4−((2,3−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)−2−ブロモフェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート(化合物4)の合成
以下の実施例には、実施例5Dに関連する代替的な合成方法を用いる化合物4の合成が記載されている。化合物3(212.9g,0.424)を、窒素下で、無水CH2Cl2(2.00L)を用いて反応容器に移し、次いで、完全に溶解するまで15分間撹拌した。得られた溶液を4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(125.5g,0.491mol)、Et3N(80.0mL、0.573mol)およびDMAP(2.06g,0.017mol)で順次に処理し、次いで、周囲温度で16時間激しく撹拌した。注意:このプロセスは、DMAPを添加した後に内部温度が33.9℃に達したため比較的発熱性であった。次いで、追加の4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(10.5g,0.041mol)を添加し、得られた混合物を19時間撹拌した。このプロセスを追加の4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(20.9g,0.082mol)およびEt3N(11.3mL、0.081mol)を用いて再度繰り返し、続いて、周囲温度で8時間激しく攪拌した。次いで、得られた溶液を、分離漏斗に移しながら脱イオン水(600mL)で処理した。次いで、層を分離し、水性層をCH2Cl2(290mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を5%水性NaHCO3(380mL)でさらに洗浄し、過剰量のNa2SO4で乾燥させ、次いで、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(約20gのSiO2/1gの粗生成物)により10〜20%EtOAc/ヘプタンを用いて部分的に精製し;類似する画分を組み合わせ、減圧中で固体に濃縮した。このようにして得た粗材料を、MTBE(804mL)およびヘプタン(1580mL)からの倍散を介してさらに精製し、次いで、クラスC焼結ガラス漏斗を通したろ過により単離した。フィルタケーキを9:1ヘプタン/MTBE(467mL)で洗浄し、次いで、真空オーブンに移し、周囲温度で15時間乾燥させた(149.4g,0.207mol;48.9%)。
3−(2−ブロモ−4−(グアニジノメチル)フェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート、トリフルオロ酢酸塩(造影剤前駆体1のTFA塩)の合成
以下の実施例には、実施例5Eに関連する代替的な合成方法を用いる造影剤前駆体1のTFA塩の合成が記載されている。化合物4(149.4g,0.207mol)をCH2Cl2(1.20L)中に溶解させ、次いで、TFA(300mL)で一度に周囲温度で処理した。14時間後、すべての揮発物を減圧中で除去し、粗油をEtOAc(1.32L)で直接的に処理した。3時間後、得られた懸濁液をクラスC焼結ガラス漏斗を通してろ過し、固形分をEtOAc(2×140mL)で洗浄した。次いで、フィルタケーキをガラス乾燥皿に移し、周囲温度で12時間真空オーブンに入れた。
3−(2−ブロモ−4−(グアニジノメチル)フェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート、塩酸塩の合成
3−(2−ブロモ−4−(グアニジノメチル)フェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホン酸塩の合成
3−(2−ブロモ−4−(グアニジノメチル)フェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート、酢酸塩の合成
3−(2−ブロモ−4−(グアニジノメチル)フェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート、安息香酸塩の合成
3−(2−ブロモ−4−(グアニジノメチル)フェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート、リン酸塩の合成
3−(2−ブロモ−4−(グアニジノメチル)フェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート、メタンスルホン酸塩の合成
3−(2−ブロモ−4−(グアニジノメチル)フェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート、硫酸塩の合成
3−(4−((2,3−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)−2−ブロモフェノキシ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネートの合成
3−(2−ブロモ−4−(グアニジノメチル)フェノキシ)プロピル4−ブロモベンゼンスルホネート、トリフルオロ酢酸塩(造影剤前駆体2のTFA塩)の合成
塩安定性研究
造影剤前駆体1の種々の塩形態の長期にわたる化学的完全性を、40および70℃、ならびに、60%相対湿度の制御された保管条件下で加齢させた固体サンプルの重量パーセント純度を監視することにより評価した。図7に示されているデータ、および、表1に作表されているデータにより、観察された差異のいくつかを詳細に示す。
選択された塩形態の物理特性
確立されている特性付け法を用いて判定した、実施例5〜6、および、8〜12の塩の選択された物理特性が以下に作表されている(表1)。
[18F]フッ化物の調製
[18F]フッ化物を、サイクロトロンにおける[18O]H2Oのプロトン衝撃により生成した;核化学的形質転換が以下に示されており、18O(p,n)18Fとまとめられてもよい。衝撃のために、18Oの化学形態はH2 18Oである。得られる18Fの化学形態はフッ化物イオンである。
18O+プロトン→18F+ニュートロン
1−{3−ブロモ−4−[3−[18F]フルオロプロポキシ]ベンジル}グアニジン(造影剤1)の合成
1−{3−ブロモ−4−[3−[18F]フルオロプロポキシ]ベンジル}グアニジン、ギ酸塩(造影剤1のギ酸塩)の合成
分取HPLC精製法の開発
実施例17の生成物の精製に好適なパラメータの選択を、造影剤前駆体1の種々の塩の生成物のクロマトグラフ的挙動に対する詳細な研究を通じて達成した。最初のカラムスクリーニングを、0.1%HCO2Hおよび10%H2Oを含有するMeCN5〜95%、1.00mL/minで、9.5%/min勾配を用いて実施したところ、これにより、Agilent Zorbax BONUS−RP(4.6×150mm)カラムを用いる場合の既知の不純物に係る向上した特異性が明らかになった;選択したクロマトグラムが図8に提供されている。
1−{3−ブロモ−4−[3−[18F]フルオロプロポキシ]ベンジル}グアニジン、ギ酸塩の合成
造影剤1の一般的調製
以下の実施例には、自動化合成モジュールを用いて造影剤1を合成するための基本手順が記載されている。実施例16において調製した水性[18F]フッ化物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去した;[18F]フッ化物はカチオン性樹脂マトリックス中に保持されていた。次いで、カラムを、反応容器に移しながら水性塩基で洗浄した。得られた溶液を任意によりMeCNで希釈し、次いで、高温および減圧を用いて乾燥するまで濃縮した。このようにして得た無水[18F]フッ化物および塩基の混合物を造影剤前駆体1(またはその塩)の溶液で、任意により、活性化剤で処理し、次いで、90〜110℃に温め、5〜15分間維持した。冷却した後、溶液を乾燥するまで高温および減圧を用いて蒸発させ、次いで、H2O/MeCN中に還元させ、Agilent BONUS−RPカラムでのNH4HCO2のH2O/MeCN中の溶液を用いるHPLCにより直接的に精製した。主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸で希釈し、次いで、配合モジュールに移した。
Eckert & Ziegler Modular−Lab合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例15の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去した;[18F]フッ化物はカチオン性樹脂マトリックス中に保持されていた。次いで、カラムを、反応容器に移しながらK2CO3(11.5μmol;H2O中の23.0mM溶液0.500mL)で洗浄した。得られた溶液をMeCN(0.500mL)で希釈し、次いで、2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧および窒素流(500mL/min)下で135℃に5分間加熱し、次いで、減圧および窒素流(500mL/min)下で100℃で10分間加熱した。このようにして得た無水[18F]KFとK2CO3との混合物を、造影剤前駆体1のTFA塩5.00mg、7.87μmol)およびKryptofix(登録商標)222(22.5mg、59.7μmol)のt−BuOH:MeCN(4:1v/v;1.5mL)中の溶液で処理し、次いで、110℃に温め、15分間維持した。得られた溶液を95℃に冷却し、次いで、窒素流下で5分間濃縮した。次いで、混合物をH2O/MeCN(4:1v/v;1.00mL)で処理し、5分間で100℃に温めた。60秒間冷却した後、得られた溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製した。12〜14分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;50%減衰補正放射化学収率。
Eckert & Ziegler Modular−Lab合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらK2CO3(2.01μmol;H2O中の4.02mM溶液0.500mL)で洗浄した。得られた溶液をMeCN(0.500mL)で希釈し、次いで、2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧および窒素流(500mL/min)下で135℃に3分間加熱し、次いで、減圧および窒素流(500mL/min)下で100℃で9分間加熱した。このようにして得た無水[18F]KFとK2CO3との混合物を、実施例7の生成物(1.00mg、1.44μmol)およびKryptofix(登録商標)222(4.11mg、11.0μmol)のt−BuOH:MeCN(4:1v/v;1.5mL)中の溶液で処理し、次いで、110℃に温め、15分間維持した。得られた溶液を95℃に冷却し、次いで、窒素流下で5分間濃縮した。次いで、混合物をH2O/MeCN(4:1v/v;1.00mL)で処理し、5分間で100℃に温めた。60秒間冷却した後、得られた溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製した。12〜14分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;33%減衰補正放射化学収率。
Eckert & Ziegler Modular−Lab合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらK2CO3(2.01μmol;H2O中の4.02mM溶液0.500mL)で洗浄した。得られた溶液をMeCN(0.500mL)で希釈し、次いで、2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧および窒素流(500mL/min)下で135℃に3分間加熱し、次いで、減圧および窒素流(500mL/min)下で100℃で9分間加熱した。このようにして得た無水[18F]KFとK2CO3との混合物を、実施例11の生成物(0.88mg、1.44μmol)およびKryptofix(登録商標)222(4.11mg、11.0μmol)のt−BuOH:MeCN(4:1v/v;1.5mL)中の溶液で処理し、次いで、110℃に15分間温めた。得られた溶液を95℃に冷却し、次いで、窒素流下で5分間濃縮した。次いで、混合物をH2O/MeCN(4:1v/v;1.00mL)で処理し、5分間で100℃に温めた。60秒間冷却した後、得られた溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製した。12〜14分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;15%減衰補正放射化学収率。
Eckert & Ziegler Modular−Lab合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO3(39.4μmol;H2O中の78.8mM溶液0.500mL)で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCN(0.500mL)で希釈し、次いで、2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧および窒素流(500mL/min)下で135℃に5分間加熱し、次いで、減圧および窒素流(500mL/min)下で100℃で10分間加熱した。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を、造影剤前駆体1(5.00mg、7.87μmol)のt−BuOH:MeCN(4:1v/v;1.0mL)中の溶液で処理し、次いで、110℃に15分間温めた。得られた溶液を95℃に冷却し、次いで、窒素流下で5分間濃縮した。次いで、混合物をH2O/MeCN(4:1v/v;1.00mL)で処理し、5分間で100℃に温めた。60秒間冷却した後、得られた溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製した。12〜14分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;46%減衰補正放射化学収率。
Eckert & Ziegler Modular−Lab合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO3(31.5μmol;H2O中の63.0mM溶液0.500mL)で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCN(0.500mL)で希釈し、次いで、2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧および窒素流(500mL/min)下で135℃に5分間加熱し、次いで、減圧および窒素流(500mL/min)下で100℃で10分間加熱した。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を、造影剤前駆体1のTFA塩(4.00mg、6.30μmol)のMeCN(1.0mL)中の溶液で処理し、次いで、110℃に15分間温めた。得られた溶液を95℃に冷却し、次いで、窒素流下で5分間濃縮した。次いで、混合物をH2O/MeCN(4:1v/v;1.00mL)で処理し、5分間で100℃に温めた。60秒間冷却した後、得られた溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製した。12〜14分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;42%減衰補正放射化学収率。
Eckert & Ziegler Modular−Lab合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムをEt4NHCO3(39.5μmol;H2O中の79.0mM溶液0.500mL)で、反応容器に移しながら洗浄した。得られた溶液をMeCN(0.500mL)で希釈し、次いで、2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧および窒素流(500mL/min)下で135℃に5分間加熱し、次いで、減圧および窒素流(500mL/min)下で100℃で10分間加熱した。無水[18F]Et4NFおよびこのようにして得たEt4NHCO3の混合物を、造影剤前駆体2のTFA塩(4.50mg、7.87μmol)のMeCN(1.0mL)中の溶液で処理し、次いで、110℃に温め、15分間維持した。得られた溶液を95℃に冷却し、次いで、窒素流下で5分間濃縮した。次いで、混合物をH2O/MeCN(4:1v/v;1.00mL)で処理し、100℃に温め、5分間維持した。60秒間冷却した後、得られた溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製した。12〜14分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;46%減衰補正放射化学収率。
GE TRACERLab MX合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらK2CO3(11.5μmol;H2O中の14.4mM溶液0.800mL)で洗浄した。次いで、得られた溶液を2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧および窒素流下で95℃に3分間加熱し、次いで、減圧および窒素流下で115℃で7分間加熱した。このようにして得た無水[18F]KFとK2CO3との混合物を、造影剤前駆体1のTFA塩(5.00mg、7.87μmol)およびKryptofix(登録商標)222(22.5mg、59.7μmol)のt−BuOH:MeCN(4:1v/v;1.5mL)中の溶液で処理し、次いで、110℃に温め、15分間維持した。得られた溶液を95℃に冷却し、次いで、窒素流下で7分間濃縮した。次いで、混合物をH2O/MeCN(4:1v/v;5.00mL)で処理し、次いで、95℃に5分間温めた。50℃に冷却した後、得られた溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製した。10〜12分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;20%減衰補正放射化学収率。上記に概説されているプロセスのフローチャートが図3に提供されている。
GE TRACERLab MX合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去する;[18F]フッ化物はカチオン性樹脂マトリックス中に保持される。次いで、カラムを、反応容器に移しながら、Et4NHCO3(39.5μmol;H2O中の79.0mM溶液0.500mL)で洗浄する。次いで、得られる溶液を、2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧および窒素流下で95℃に3分間加熱し、次いで、減圧および窒素流下で115℃で7分間加熱する。このようにして得られる無水[18F]Et4NFとEt4NHCO3との混合物を、造影剤前駆体2のTFA塩(4.50mg、7.87μmol)のMeCN(1.0mL)中の溶液で処理し、次いで、90℃に温め、10分間維持する。得られる溶液を95℃に冷却し、次いで、窒素流下で7分間濃縮する。次いで、混合物をH2O/MeCN(4:1v/v;2.00mL)で処理し、90℃に温め、5分間維持する。50℃に冷却した後、得られる溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製する。10〜12分間で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移す。上記に概説されているプロセスのフローチャートが図4に提供されている。
GE TRACERLab FX合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらK2CO3(11.5μmol;H2O中の14.4mM溶液0.800mL)で洗浄した。次いで、得られた溶液を2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧およびヘリウム流下で68℃に3分間加熱し、次いで、減圧およびヘリウム流下で95℃で4分間加熱した。このようにして得た無水[18F]KFとK2CO3との混合物を70℃に冷却し、造影剤前駆体1のTFA塩(5.00mg、7.87μmol)およびKryptofix(登録商標)222(22.5mg、59.7μmol)のt−BuOH:MeCN(4:1v/v;1.5mL)中の溶液で処理し、次いで、95℃に温め、15分間維持した。得られた溶液を55℃に冷却し、次いで、ヘリウム流下で7分間濃縮した。混合物をH2O(0.1mL)でさらに処理し、2分間保持し、次いで、40℃に冷却し、H2O/MeCN(4:1v/v;3.00mL)で希釈した。得られた溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製した。9〜11分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;40%減衰補正放射化学収率。
Siemens Explora RN合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に保持した。次いで、カラムを、反応容器に移しながらK2CO3(11.5μmol;H2O中の14.4mM溶液0.800mL)で洗浄した。次いで、得られた溶液を2ステップ法を用いて乾燥するまで濃縮し;減圧および窒素流下で95℃に2分間加熱し、次いで、減圧および窒素流下で115℃で5分間加熱した。このようにして得た無水[18F]KFとK2CO3との混合物を、造影剤前駆体1のTFA塩(4.00mg、6.30μmol)の、MeCN(1.00mL)およびKryptofix(登録商標)222(18.0mg、47.8μmol)中の溶液、また、MeCN(0.50mL)中の溶液で順次に処理し、次いで、110℃に温め、15分間維持した。得られた溶液を95℃に冷却し、次いで、窒素流下で5分間濃縮した。次いで、混合物を55℃に冷却し、H2O/MeCN(4:1v/v;1.00mL)で処理し、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製した。12〜14分で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移した;32%減衰補正放射化学収率。
Explora GN合成モジュールを用いた造影剤1のギ酸塩の調製
実施例16の生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]H2Oを除去する;[18F]フッ化物はカチオン性樹脂マトリックス中に保持されていた。次いで、カラムを、反応容器に移しながら、Et4NHCO3(39.5μmol;H2O中の39.5mM溶液1.00mL)で洗浄する。得られる溶液をMeCN(1.00mL)で希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮する;110〜115℃。次いで、追加のMeCN(1.50mL)を、添加し、溶液を再度乾燥するまで濃縮する。このようにして得られる無水[18F]Et4NFとEt4NHCO3との混合物を、造影剤前駆体2のTFA塩(4.50mg、7.87μmol)のMeCN(1.0mL)中の溶液で処理し、次いで、90℃に温め、10分間維持する。得られる溶液を60℃に冷却し、次いで、乾燥するまで濃縮する;95℃。次いで、混合物をH2O/MeCN(4:1v/v;2.00mL)で処理し、100℃に温め、5分間維持する。60℃に冷却した後、得られる溶液を、NH4HCO2(pH3.8)を含有する82:18H2O/MeCN溶離液を5mL/minの流量で用いるAgilent BONUS−RP(10μm;9.4×250mm)カラムでのHPLCにより直接的に精製する。12〜14分間で溶離される主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)で希釈し、次いで、配合モジュールに移す。上記に概説されているプロセスのフローチャートが図5に提供されている。
溶剤交換
造影剤1を精製から配合モジュールに移し、次いで、tC18 Sep−Pak(登録商標)カートリッジを通してろ過してMeCNを除去し;造影剤1をC18マトリックスに保持し、濾液を廃棄した。カートリッジを、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液10mL;pH4)、廃棄した濾液、次いで、EtOH/H2O(1.00mL;1:1v/v)で順次に洗浄し、濾液を回収した。このようにして得たエタノール濃縮物を、最終無菌ろ過のための調製において、アスコルビン酸(H2O中の0.28M溶液9.0mL;pH5.8)でさらに希釈した。
無菌ろ過プロセス
最終生成物バイアルアセンブリを以下の滅菌済の構成部分から構成した:1本の30mL生成物バイアル、1つのMilliporeMillexGV4通気フィルタ(0.22μm×4mm)、1本のツベルクリンシリンジ(1mL)および1本のインスリンシリンジ(0.5mL)。次いで、実施例19の生成物を、配合物から最終生成物バイアルアセンブリにMillipore Millex GV PVDF滅菌フィルタ(0.22μm×13mm)を通して移した。次いで、品質管理サンプルをシリンジアセンブリを用いて取り出して、すべての生成物放出要求を完了した。
K2CO3/Kryptofix(登録商標)222試薬の組み合わせを用いる造影剤前駆体1の求核性フッ素化における数々の実験パラメータ評価は、当初、添加したK2CO3により反応全体の複雑さが増したが、フッ素化効率は0.66モル当量超でそのままであったことを明らかにした(図9A)。高い塩基(例えば炭酸塩)レベルは主に出発材料(例えば造影剤前駆体1)の非生産的な消費に関連付けられ、主たる分解経路は誘導されるアルコールへの加水分解であった。カリウム対イオンの修飾、ならびに、有機アミン塩基の置換を含む数々の代わりの塩基の組み合わせ(表4)は、フッ素化反応のプロモータとして効果が低いことを示した(<10%転換)。
ヒト研究を実施して、造影剤1の領域的心筋放射能濃度の通常のパターンを定量化した。
造影剤1の非ヒト霊長類における線量測定を試験した。18Fで標識化されている造影剤1は、新規なノルエピネフリントランスポータ(NET)リガンドであると共に、陽電子放出断層撮影を用いて心臓神経末端をインビボでマッピングするための有用な放射性トレーサであった。研究を4匹の非ヒト霊長類で実施してヒト放射線線量測定を推定した。
以下の実施例には、造影剤1に係る器官生体内分布および線量測定が記載されている。
造影剤1に起因する有害事象は観察されなかった。初めは注入投与量(ID)のおよそ1.6%が心筋層に見られ、残りの1.5%超のID(減衰補正)は注入後4時間にわたって見られた。心筋放射活性対肝臓放射活性の比は、初期はおよそ1であったが、4時間で2超に高くなった。血液放射活性は速やかに清掃され、および、肺活性は研究を通して低かった。平均では、最大のピーク摂取を示した器官は膀胱であり、注入した活性のおよそ18.3%であった。次に大きいピーク摂取は、肝臓で生じ、注入した活性のおよそ15.5%であった。
ノルエピネフリントランスポータ(NET)の基質として造影剤1を設計して心臓交感神経系を造影した。ヒトNETを過剰発現する細胞膜を用いる競合実験では、5.16±0.93μMのKi値が示された。ヒト神経芽細胞腫株細胞(SH−SY5Y)においては、造影剤1の摂取は選択的NET抑制剤であるデシプラミンにより阻害されており、摂取動態学を、それぞれ、6.78±1.94μMおよび5.18±1.23pmol/分/100万個の細胞のKmおよびVmax値で判定した。これらの値は、MIBG(2.12±0.26μMおよび4.76±0.78pmol/分/100万個の細胞)の値と同様であった。動物において、造影剤1の組織生体内分布、投与後15分間および60分間の後の組織サンプリングにより査定した。心臓摂取は、ラットで2.36±0.16および2.17±0.12%注入投与量/1gの組織(%ID/g)であり、ウサギで0.25±0.03および0.28±0.03%ID/gであった。ウサギにおいては、デシプラミン(1mg/kg)が、投与の1時間後に、造影剤1の心臓摂取を68%阻害し、および、123I−MIBG摂取を55%で阻害した。しかも、6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA、i.v.)での交換神経支配除去もまた、心臓における造影剤1摂取において79%の顕著な低下をもたらした。ラット、ウサギおよび非ヒト霊長類(NHP)において、造影剤1での心造影では、血液、肺または肝臓に起因するバックグラウンドの干渉が最低限で、心筋層が一貫して鮮明に示されていた。デシプラミンで前処理したウサギにおける造影研究は、投与量に応じて心臓における放射活性が低レベルであることを実証しこれは、生体内分布研究と合致していた。同様に、6−OHDA誘導交換神経支配除去は、造影剤1で低心画像強度をもたらしたが、PET灌流剤(2−t−ブチル−4−クロロ−5−[4−(2−[18F]フルオロエトキシメチル)−ベンジルオキシ]−2H−ピリダジン−3−1では正常な灌流画像をもたらした(参照により本明細書において援用されている、2005年9月1日に公開された国際公開第2005/079391号パンフレットを参照のこと)。デシプラミン(0.5mg/kg)で前処理したNHPにおける造影剤1での心造影は、心臓における68%の放射活性の低減を示した。総括すると、インビトロおよびインビボ所見は、造影剤1は、NETを介して心臓に輸送される心PET造影剤として用いられ得ると共に、心臓神経機能のアセスメントに用いられ得ることを示している。
心不全(HF)のラットモデルであるダール食塩感受性(DSS)ラットにおいて造影剤1の予後値を評価し、123I−メタ−基質ヨードベンジルグアニジン(123I−MIBG)と比較した。DSSラットに、低食塩食(対照として0.1%)または高食塩食(8%)を5または9週間給餌した。これらのラットにおけるHFの進行を判定するために、血漿ノルエピネフリンレベル、ならびに、心臓および肺重量を計測した。低食塩食群と比して、高食塩食を5週間給餌したDSSラットは、ノルエピネフリンレベル(258±28vs.1242±184pg/mL)、および、心臓重量対体重比(3.3±0.1vs.4.5±0.3mg/g)の顕著な上昇を示した。9週間までに、ノルエピネフリンレベル(656±219vs.1508±165pg/mL)、および、心臓重量対体重比(3.2±0.1vs.6.1±0.3mg/g)はさらに増加しており、肺重量対体重比も高くなっていた(3.9±0.1vs.14.0±1.4mg/g)。高食塩食を給餌したこれらのラットは、心筋肥大が伴う早期HF(5週間)から、重篤な肺うっ血を伴う後期HF(9週間)へのHFの進行を実証した。造影剤1およびMIBG心臓摂取を、早期および後期ステージHFラットにおいて静脈内投与後の組織サンプリングによって試験した。摂取をγカウンタを用いて計測し、吸収率較差(DAR)として表した。造影剤1心臓摂取は、早期HFから後期HFへのHFの進行に従って低下した(低食塩群vs.高食塩群:6.9±0.6vs.5.1±0.6および8.1±0.2vs.3.1±0.2DAR、それぞれ、5週間および9週間)。これらの所見は、これらのラットにおける123I−MIBGの心臓摂取(それぞれ、7.3±0.1vs.3.8±0.5および7.9±0.5vs.2.3±0.3DAR)と同等であった。低食塩食を給餌したDSSラットにおける造影剤1での心PET造影では、血液、肺および肝臓によるバックグラウンド干渉が最低限で、心筋層が鮮明に示されていた。高食塩食を給餌したDSSラットにおける造影は、5週間から9週間にかけてこれらのラットの心臓における放射活性の累進的な低減を示し、これは組織サンプリングにおける所見と合致していた。これらの結果は、造影剤1のプロファイルは123I−MIBGと同様であり、造影剤1での心造影を用いてDSSラットにおけるHFの進行を検出することが可能であることを示唆している。
123I−メタ−基質ヨードベンジルグアニジン(MIBG)での造影で心不全進行を予測することが示されているが、画質は劣っている。MIBGの様に、造影剤1を、ノルエピネフリントランスポータ(NET)の基質として設計したが、PETテクノロジーを活用するために18Fで標識化した。この研究は、造影剤1の心画質、ならびに、NETおよび摂取動態学に対するその親和性および選択性を、ノルエピネフリン(NE)と比較して評価した。
123I−メタヨードベンジルグアニジン(MIBG)造影により査定した心臓交換神経支配除去(CSD)は、不整脈を含む心イベントおよび心不全患者の死の予測を示唆している(ADMIRE−HF治験)。この研究では、CSDを識別する造影剤1での造影を評価した。
以下の実施例には、ラット、ウサギおよび非ヒト霊長類における造影剤1の評価における心臓ノルエピネフリン摂取1および2の関与が記載されている。
以下の実施例には、造影剤1の心臓摂取に対する心不全投薬のアセスメントが記載されている。
以下の実施例には、造影剤1を用いた、心臓除神経、再神経支配および不整脈に対する関連する感受性の評価が記載されている。
以下の実施例には、腫瘍マウスにおける造影剤1の評価が記載されている。
腫瘍マウスモデルの調製
異種移植モデル:4〜6週齢のメスヌードラットを麻酔下において、無菌細胞培養媒体中の一連の1.0×106/0.1mL〜1.0×108/0.1mL細胞の皮下接種のために固定し、次いで、回復のためにケージに戻した。株細胞に、市販されている増殖マトリックス(50/50v/v)を同時注入して腫瘍の発達を促進させた(Matrigel(登録商標)−BD Bioscience)。ヒト株細胞は、PC12(褐色細胞腫)、SH−SY−5YおよびSK−N−SH(神経芽細胞腫)を含んでいた。
組織生体内分布
腫瘍マウス(100〜1500mm3腫瘍サイズ)に、投与および組織サンプリング前に、0.1mLのケタミン/アセプロマジン(1.8mL生理食塩水、1.0mLケタミンおよび0.2mLアセプロマジン)で筋肉内麻酔をかけた。次いで、個々のマウスに、尾静脈を介して造影剤1(0.1mL中に0.5〜2.0mCi/1kg)を注入した。マウスを安楽死させ、生体内分布を注入後1時間で実施した。選択した組織を取り出し、計量し、および、γカウンタでカウントを計測した。結果は、注入投与量割合/組織1グラム(%ID/g;図10)で表記される。c−neu Oncomouse(登録商標)は自然と乳腺に腫瘍を発症するため、ほとんどのマウスは2つ以上の腫瘍を有していた。各腫瘍のサンプルを採り、個別にカウントを計測し、および、腫瘍に係る放射性摂取を平均化して、腫瘍摂取の全体的表現を得た。異種移植マウスは1つの移植した腫瘍のみを有しており、組織分布分析時に採集した。
本明細書においては本発明の数々の実施形態が説明および例示されているが、当業者は、本明細書に記載の機能を実施し、ならびに/または、結果および/あるいは1つ以上の利点を得るための多様な他の手段および/または構造を容易に予期し、このような変形および/または変更の各々は、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般に、当業者は、本明細書に記載のパラメータ、寸法、材料および構成のすべては例示的であることが意図され、実際のパラメータ、寸法、材料および/または構成は本発明の教示が用いられている特定の用途に応じることとなることを評価するであろう。当業者は、本発明の本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を、認識するか、または、通常のものと同程度の実験により確かめるであろう。従って、前述の実施形態は単なる一例として提示され、添付の特許請求の範囲の範囲内およびその均等物において、本発明は、特定的に記載および特許請求されているもの以外の方法により実施され得ることが理解される。本発明は、本明細書に記載の個々の機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の各々に関する。加えて、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に適合していない場合、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の2つ以上の組み合わせのいずれも本発明の範囲内に包含される。
Claims (12)
- 被験者の一部分を造影または被験者の一部分におけるノルエピネフリントランスポータ(NET)を検出するための、請求項1に記載のキット。
- 画像データを提供するための他の造影剤をさらに含む、請求項1または2に記載のキット。
- 前記画像データに基づいて血流を判定して、NET機能または分布における局所的または全体的な変化から局所的または全体的な血流を識別するための、請求項3に記載のキット。
- 式(II)の化合物、もしくはその塩、遊離塩基、またはこれらの組み合わせをアンモニウム塩または重炭酸塩の存在下でフッ化物源と反応させることによって、式(I)の化合物、もしくはその塩、遊離塩基、またはこれらの組み合わせを製造する方法であって、式(I)の化合物が:
R1は、各々が任意によりハライドもしくはC1〜C6アルキルで置換されている、C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、またはアリールであり;
各R2は水素であり;
R3、R4、R5およびR6は、同一であることも異なっていることも可能であり、個別に、水素、任意によりハライドもしくはC1〜C6アルキルで置換されているC1〜C6アルキル、またはハライドであり;
mは1〜12の整数(その両端を含む)であり;
nは1〜4の整数(その両端を含む)であり;ならびに
ヘテロアルキルは1個以上の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、またはリンで置き換えられているC 1 〜C 6 アルキルである)
である方法。 - フッ素が18Fで同位体的に富化されている、請求項5に記載の方法。
- アンモニウム塩または重炭酸塩対前記式(II)の化合物のモル比が、10:1以下または9:1以下または8:1以下または7:1以下または6:1以下または5:1以下または4:1以下または3:1以下または2:1以下または1:1以下である、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩が、重炭酸アンモニウム塩、水酸化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、乳酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、メタンスルホン酸アンモニウム塩、p−トルエンスルホン酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、ヨウ化アンモニウム塩または重硫酸アンモニウム塩である、請求項5〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重炭酸塩が、テトラアルキル重炭酸アンモニウムである、請求項5〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩または前記重炭酸塩が、式:
R4NHCO3
(式中、R4はアルキルである)
を有する、請求項5〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 前記反応させるステップがクリプタンドの存在下で実施される、請求項5〜11のいずれか1項に記載の方法。
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