TW202016096A

TW202016096A - 放射性氟元素標示前驅物化合物的鹽類

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Publication number: TW202016096A
Application number: TW108137716A
Authority: TW
Inventors: 市川浩章; 中村壯一; 奧村侑紀; 井澤彰宏
Original assignee: 日商日本醫事物理股份有限公司
Priority date: 2018-10-24
Filing date: 2019-10-18
Publication date: 2020-05-01
Also published as: WO2020085238A1

Abstract

為了提高放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的穩定性，提供含有下述化學式(2)所表示之化合物的鹽類作為主成分的穩定化組成物。

〔化學式中，X₁ 係表示氫原子或鹵素原子，X₂ 係表示氟原子或腈基（nitrile group），R₁ 係表示取代或未取代烷基磺醯氧基（alkyl sulfonyloxy group）、或取代或未取代芳基磺醯氧基（aryl sulfonyloxy group）。〕藉由將前述化學式(2)所表示之化合物做成鹽類，前述化學式(2)所表示之化合物穩定化，可以長期保存。

Description

放射性氟元素標示前驅物化合物的鹽類

本發明係有關於具有CYP11B2選擇結合性的化合物，亦即2-[5-(咪唑-1-基甲基) 吡啶-3-基] 苯並咪唑（2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl] benzimidazole）衍生物化合物的標示前驅物化合物的鹽類。【技術背景】

已知2-(3-吡啶基)-1H-苯並咪唑（2-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazole）衍生物（derivative）化合物對於CYP11B2具有高選擇性（selectivity）《專利文獻1》。舉例來說，非專利文獻1中，揭示：屬2-(3-吡啶基)-1H-苯並咪唑衍生物化合物的¹⁸ F-CDP2230，用正子電腦斷層攝影（positron emission tomography；PET）描繪出原發性醛固酮分泌腫瘤（primary aldosterone-producing tumor）；又，2-(3-吡啶基)-1H-苯並咪唑衍生物化合物也被期待作為心臟病的非侵入性影像診斷劑《專利文獻2》。

然後，本申請案者，找出專利文獻1、2中未揭示的2-[5-(咪唑-1-基甲基) 吡啶-3-基] 苯並咪唑（2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl] benzimidazole）衍生物化合物也對於CYP11B2具有選擇性抑制能力（inhibitory ability），提出專利申請《專利文獻3、4》。

[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2015／199205號 [專利文獻2]國際公開第2017／213247號 [專利文獻3]專利申請2017-253837 [專利文獻4]專利申請2018-089920 [非專利文獻]

[非專利文獻1]J Clin Endocrinol Metab. 2016 Mar；101(3)：1008-15

但是，專利文獻3、4所記載的放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物，在淨（neat）《無溶劑（solvent‐free condition）》的狀態保存的話，會有純度慢慢降低的問題，此已經由本發明團隊的智慧而了解。

本發明，有鑑於前述內容，將2-[5-(咪唑-1-基甲基) 吡啶-3-基] 苯並咪唑（2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl] benzimidazole）衍生物化合物的放射性氟元素標示前驅物化合物的穩定性加以提升，作為發明目標。

本發明團隊，為達成前述目標而專心研究之結果，找出藉由將下述化學式(2)所表示的化合物衍生為鹽類而保存，就可以穩定地保存的方法，至此完成本發明。

亦即，本發明的一個態樣，係放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的穩定化組成物，放射性氟元素標示化合物係下述化學式(1)所表示之化合物或其鹽類，標示前驅物化合物係含有以下述化學式(2)所表示之化合物或其鹽類為主成分，本發明係提供標示前驅物化合物的穩定化組成物。

化學式(1)中，X₁ 係表示氫原子或鹵素（halogen）原子，X₂ 係表示氟原子或腈基（nitrile group），X₃ 係表示放射性氟原子。

化學式(2)中，X₁ 係表示氫原子或鹵素原子，X₂ 係表示氟原子或腈基（nitrile group），R₁ 係表示取代或未取代烷基磺醯氧基（alkyl sulfonyloxy group）、或取代或未取代芳基磺醯氧基（aryl sulfonyloxy group）。

又，依據本發明的其他態樣，係放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的保存方法，放射性氟元素標示化合物係前述化學式(1)所表示之化合物或其鹽類，標示前驅物化合物係前述化學式(2)所表示之化合物或其鹽類，包含將標示前驅物化合物做成鹽類而保存，係提供前述放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的保存方法。

又，依據本發明的又一個其他態樣，係放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的製造方法，放射性氟元素標示化合物係前述化學式(1)所表示之化合物或其鹽類，標示前驅物化合物係前述化學式(2)所表示之化合物，包含將標示前驅物化合物調製而做成鹽類，係提供放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的製造方法。

又，依據本發明的又一個其他態樣，包含將源自本發明之前述穩定化組合物的前述化學式(2)所表示之化合物或其鹽類作為標示前驅物化合物，提供於放射性氟化反應（radiofluorination reaction），得到前述化學式(1)所表示之放射性氟元素標示化合物或其鹽類的作業，係提供放射性氟元素標示化合物或其鹽類的製造方法。

又，依據本發明的又一個其他態樣，係提供收存本發明之前述穩定化組合物的容器。

依據本發明，2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯並咪唑（2-[5-(imidazol-1-yl methyl) pyridin-3-yl] benzimidazole）衍生物化合物的放射性氟元素標示前驅物化合物亦即前述化學式(2)所表示之化合物以鹽類的形態保存，其穩定性可以提升。

本發明中，所謂『鹵素（halogen）原子』，係選自氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子的至少一種。

又，本發明中，所謂『鹽』，只要是被容許做為藥物之物都可以，舉例來說，可列舉使用的有無機酸鹽或有機酸鹽。其中，從保存穩定性的觀點來看，作為無機酸鹽，以硫酸鹽較合於理想；作為有機酸鹽，以磺酸鹽（sulfonate）較合於理想，取代或未取代烷基磺酸鹽（alkyl sulfonate）、取代或未取代芳基磺酸鹽（aryl sulfonate）則更合於理想。作為取代或未取代烷基磺酸鹽，可列舉使用的有：甲烷磺酸鹽（methane sulfonate）《甲磺酸鹽（mesylate）》、乙烷磺酸鹽（ethane sulfonate）、丙烷磺酸鹽、丁烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽（trifluoromethane sulfonate）、五氟乙烷磺酸鹽（pentafluoroethane sulfonate）、七氟丙烷磺酸鹽（heptafluoropropane sulfonate）、九氟丁烷磺酸鹽（nonafluorobutane sulfonate）等。作為取代或未取代芳基磺酸鹽，可列舉使用的有：苯磺酸鹽（benzene-sulfonate）《苯磺酸鹽（besylate）》、對甲苯磺酸鹽（p-toluenesulfonate）《甲苯磺酸鹽（tosylate）》、對硝基苯磺酸鹽（p-nitrobenzene sulfonate）、三硝基苯磺酸鹽（trinitrobenzene sulfonate）等。前述化學式(2)的取代基R₁ ，與經由放射性氟化反應脫附（desorption）時生成的磺酸根離子相同離子作為相對離子《或抗衡離子》（counter ion）的鹽類更合於理想。

本發明中，所謂『放射性氟元素（radioactive fluorine atom）』，係氟元素的放射性同位素（radioisotope），較合於理想的是，可以使用氟18《¹⁸ F》。

從提高前述化學式(1)所表示之放射性氟元素標示化合物或其鹽類對CYP11B2的結合性的觀點來看，前述化學式(1)和(2)中， X₁ 是氫原子的情形時，X₂ 是氟原子的話則較合於理想；又，從同樣的觀點來看，前述化學式(1)和(2)中，X₁ 是鹵素原子的情形時，X₂ 是氟原子或腈基（nitrile group）的話則較合於理想；又，從相同的觀點來看，前述化學式(1)和(2)中，X₁ 是氟原子的情形時，X₂ 是氟原子或腈基（nitrile group）的話則較合於理想。

作為前述化學式(1)所表示之化合物的理想態樣，可以列舉使用的有下列化學式所表示的3個化合物。

從相同的觀點來看，前述化學式(2)所表示之化合物中，較理想的化合物，可以列舉使用的有下列化合物201、202和203。

前述化學式(2)所表示之化合物中，R₁ 所表示的取代或未取代烷基磺醯氧基（alkyl sulfonyloxy group），較理想的是碳數1～12的取代或未取代烷基磺醯氧基；取代的烷基磺醯氧基，烷基鏈上的氫原子也可以用鹵素原子取代，較理想的是用氟原子取代。又，前述化學式(2)所表示之化合物中，R₁ 所表示的取代或未取代芳基磺醯氧基（aryl sulfonyloxy group），較理想的是取代或未取代的苯磺醯氧基（benzenesulfonyloxy group），更理想的是取代的苯磺醯氧基；取代的芳基磺醯氧基，較理想的是芳香環的氫原子被碳數1～12的烷基、或硝基（nitro group）取代。取代或未取代烷基磺醯氧基和取代或未取代芳基磺醯氧基的理想具體實例，可列舉的有：甲烷磺醯氧基（methane sulfonyloxy group）、苯磺醯氧基（benzene sulfonyloxy group）、對-甲苯磺醯氧基（p-toluene sulfonyloxy group）、對-硝基苯磺醯氧基（p-nitrobenzene sulfonyloxy group）、或三氟甲烷磺醯氧基（trifluoromethane sulfonyloxy group）。前述化學式(2)所表示之化合物中，R₁ 係取代或未取代芳基磺醯氧基（aryl sulfonyloxy group）是較為理想的，若是對-甲苯磺醯氧基（p-toluene sulfonyloxy group）則更合於理想。同樣地，前述化學式(2)所表示之化合物中，R₁ 是對-甲苯磺醯氧基的前述化合物201、202和203，更合於理想，R₁ 是對-甲苯磺醯氧基的前述化合物201又特別合於理想。

接下來，針對本發明之穩定化組成物的調製法加以說明。前述化學式(2)所表示之化合物《自由體（free body）》，例如，可以依照下述反應圖解1加以合成。下述反應圖解1中，X₁ 係表示氫原子或鹵素原子，X₂ 係表示氟原子或腈基。

藉著混合前述化學式(2)所表示之化合物《自由體（free body）》和無機酸或有機酸，發生前述化學式(2)所表示之化合物中的鹼基（basic group）與無機酸或有機酸中的酸基（acid group）之間的酸鹼反應（acid-base reaction），可以形成鹽類。

此處，作為無機酸或有機酸，可以使用對應於上述鹽的酸，舉例來說，作成硫酸鹽的情形時，使用硫酸；做成磺酸鹽（sulfonate）的情形則使用磺酸（sulfonic acid）。無機酸或有機酸，可以在無溶劑（solvent‐free condition）《淨（neat）》的狀態、溶解於溶劑的狀態、或者做成鹽類的狀態下使用。前述化學式(2)所表示之化合物《自由體》分離純化（isolated purification）之後、或者在含有前述化學式(2)所表示之化合物《自由體》的溶劑中，也可以使之與無機酸或有機酸反應；前述化學式(2)所表示之化合物《自由體》與無機酸或有機酸於溶劑中反應，較合於理想，於攪拌下使其反應，又更理想。作為溶劑，只要能溶解前述化學式(2)所表示之化合物《自由體》、以及無機酸或有機酸之溶劑，即可。舉例來說，碳數1～4的醇類《例如，甲醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇、正-丁醇、特-丁醇等》、乙腈（acetonitrile）、N,N—二甲基甲醯胺（N,N-dimethylformamide）、二甲基亞碸（dimethyl sulfoxide）、四氫呋喃（tetrahydrofuran）、乙酸乙酯（ethyl acetate）、丙酮（acetone），可以使用。舉個例子，前述反應圖解1的化合物11的甲苯磺醯化反應（tosylation reaction）之後，經由層析法（chromatographic method）、再結晶法（recrystallization method）等精製的自由體，在非淨狀態下進行成鹽反應（salt formation reaction）的方法。例如，藉由層析法精製的自由體的組份（fraction）就照其狀態、或適當濃縮後，添加無機酸或有機酸，實行成鹽反應，也是可以的。因為這麼做，可以得到自由體分解減少、收取率好的鹽類。在攪拌下進行前述反應的情形時，攪拌時間，如果可以使前述混合物形成均一的溶液或懸浮液的充分時間即可。又，前述反應可以在室溫中進行，也可以加熱下進行，加熱的情形時，較合於理想的是使用塊狀加熱器（block heater）、水浴（water bath）或油浴（oil bath）等，加熱至30～40℃。

酸鹼反應中使用溶劑的情形時，藉由使溶劑散發（transpiration），可以得到前述化學式(2)所表示之化合物的鹽類。又，酸鹼反應後，也可以藉由在散發溶劑之前過濾，將不溶性雜質取出除去；實施過濾之際，也可以在空氣環境下，或氮氣氣體、氬氣氣體（argon gas）等惰性氣體環境下進行。又，由於混合物的性狀而使自然過濾或抽氣過濾（suction filtration）困難的情形時，也可以在過濾器中添加溶劑、溶解殘渣，再使溶劑散發。像這樣得到的殘渣，構成本發明的穩定化組成物，含有將前述化學式(2)所表示之化合物的鹽類作為主成分。本發明的穩定化組成物的性狀，也可以是固體、無固定形狀（amorphous）的任一者。固體的具體實例，雖可列舉粉末、顆粒、乳劑（emulsion）、糊（paste）等，但只要是抑制前述化學式(2)所表示之化合物的鹽類的分解，並未侷限於此處所述。

前述化學式(2)所表示之化合物的鹽類、還有以此為主成分之本發明的穩定化組成物，收存在容器中，較合於理想的是密封而得以保存。作為收容前述組成物的前述容器，玻璃製、塑膠製的任一者皆可以。又，容器也可以封入適當的惰性氣體《氮氣或氬氣》。

前述化學式(2)所表示之化合物的鹽類、還有本發明的穩定化組成物的保存溫度，雖然沒有特別的限制，但上限，可列舉50℃以下，較合於理想的是40℃以下，又更合於理想的是30℃以下；下限，雖然沒有特別的限制，可列舉-200℃以上，較合於理想的是-100℃以上，又更合於理想的是0℃以上。特別是有機酸的情形時，即使是冷藏溫度以上《10℃以上》，也有可能穩定地保存。

前述化學式(2)所表示之化合物的鹽類、還有本發明的穩定化組成物的保存時間，下限，可列舉1星期以上，較合於理想的是2星期以上，又更合於理想的是1個月以上；上限，可列舉合於理想的是5年以下，更合於理想的是3年以下，又更合於理想的是2年以下。

本發明的穩定化組成物，因為含有鹽類型態的前述化學式(2)所表示之放射性氟元素標示化合物之前驅物化合物，其分解受到抑制。特別是，前述化學式(2)所表示之化合物的R₁ 是被羥基（hydroxyl group）取代的化合物亦即OH形式物（OH body）、前述化學式(2)所表示之化合物的R₁ 是被氯基（chloro group）取代的化合物亦即Cl形式物（Cl body）、和下述化學式(3)所表示之化合物的二聚化合物（dimeric compound）的生成會減低。

本發明的穩定化組成物，也可以含有前述化學式(2)所表示之化合物的鹽類作為主成分，1或複數的其他成分作為副成分。主要的副成分，可以列舉有前述OH形式物、前述Cl形式物或前述二聚化合物。本發明之穩定化組成物，雖然也可以至少含有這些副成分之中的一種，但是實質上不含有這些副成分以外的副成分是較合於理想的。此處所謂『實質上不含有』，意指用來定量各成分的含量的方法中，未檢測到目標成分、或含量低於檢測界限。

本發明之組成物，收存於適當的前述容器中，藉由在前述保存溫度、前述保存時時間保存，作為主成分的前述化學式(2)所表示之化合物的鹽類的含量，經由高效液相層析法（high performance liquid chromatography），在層析圖（chromatogram）上的圖峰面積（peak area）比，最好可以維持90%以上，更合於理想的是95%以上，又更合於理想的是98%以上。又，OH形式物的含量，經由高效液相層析法（high performance liquid chromatography），在層析圖（chromatogram）上的圖峰面積（peak area）比，最好可以維持10%以下，更合於理想的是5%以下，又更合於理想的是1%以下，再又更合於理想的是0.1%以下。又，Cl形式物的含量，經由高效液相層析法（high performance liquid chromatography），在層析圖（chromatogram）上的圖峰面積（peak area）比，最好可以維持10%以下，更合於理想的是5%以下，又更合於理想的是1%以下，再又更合於理想的是0.1%以下。又，前述化學式(3)所表示之化合物的二聚化合物的含量，經由高效液相層析法（high performance liquid chromatography），在層析圖（chromatogram）上的圖峰面積（peak area）比，最好可以維持30%以下，更合於理想的是10%以下，又更合於理想的是5%以下，再又更合於理想的是1%以下。還有，此高效液相層析法的條件，顯示如下述。

測試樣例溶解溶劑：甲醇（methanol）測試樣例濃度：0.2毫克／毫升注射量：10微升（μL）檢測器（detector）：紫外光-可見光光譜儀（ultraviolet and visible spectrophotometer）《測定波長：293奈米（nm）》管柱（column）：〔填充材料（filling material）〕苯基己基改性矽膠（silica gel modified with phenylhexyl group）；〔尺寸〕4.6Î150毫米（mm）管柱溫度：40℃ 流動相：流動相A〔10毫莫耳／公升（mmol／L）的碳酸氫銨水溶液（ammonium bicarbonate）》水溶液〕60%體積比、和流動相B〔甲醇（methanol）〕40%體積比的混合溶劑，經過55分鐘，作成流動相A40%體積比、和流動相B60%體積比的混合溶劑。 OH形式物的保存時間：約7分鐘 Cl形式物的保存時間：約14分鐘主成分的保存時間：約24分鐘二聚化合物的保存時間：約41分鐘

本發明之穩定化組成物，可以照其原樣用於放射性氟化反應，也可以溶解於溶劑後，用於放射性氟化反應。

所謂理想的放射性氟化反應，使用了放射性氟化物離子，可列舉的有：前述化學式(2)所表示之化合物的R₁ 代表的化學基的親核取代反應（nucleophilic substitution reaction），此種用到了放射性氟化物離子的親核取代反應，在鹼金屬的碳酸鹽《例如，碳酸鈉或碳酸鉀》或四烷基銨（tetraalkylammonium）等的鹼存在下進行，是較合於理想的。

放射性氟化反應，在相轉移催化劑（phase transfer catalyst）的存在下進行較合於理想，例如，可以使用4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷（4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane）《商品名：Kryptofix® 222》等。

放射性氟化反應，加熱進行較合於理想，在有機溶劑的沸點以上進行更為理想，例如，下限是50℃以上、70℃以上、90℃以上則合於理想；上限在200℃以下、180℃以下、150℃以下的範圍實施，較合於理想。

在前述化學式(1)所表示的放射性氟元素標示化合物或其鹽類作為藥品使用的情形時，放射性氟化反應後，未反應的放射性氟元素及不溶性的雜質，可望藉由薄膜過濾器（membrane filter）、充填有各種充填劑的管柱、高效液相層析法（high performance liquid chromatography；HPLC）等，加以精製。【實施例】

以下，記載了實施例，對本發明作更進一步的詳細說明，但本發明並非侷限於這些內容。

實施例中，各化合物的分子構造係以核磁共振氫光譜（proton nuclear magnetic resonance spectrum；¹ H-NMR）加以識別。核磁共振裝置，使用AVANCE III《BRUKER製造》，共振頻率（resonance frequency）為500兆赫（megahertz；MHz），使用四甲基矽烷（tetramethylsilane；TMS）作為內部標準，設定四甲基矽烷共振（TMS Resonance）為0.00百萬分率（ppm），全部的化學位移（chemical shift）係差量分度（Delta scale；δ）上的百萬分率，而後，信號（signal）的細微分裂（fine splitting），使用簡寫《s：單重態（singlet）、d：雙重態（doublet）、t：三重態（triplet）、dd：雙重雙重態（double doublet）、dt：雙重三重態（double triplet,）、m：多重態（multiplet）、bs：寬單重態（broad singlet）、quin：五重奏（quintet）》來表示。以下，實施例中所稱『室溫』係25℃。各化合物的合成例中，化合物合成的各步驟，因應需要而反覆進行，係在作為其他合成的反應中間體（intermediate）等使用之際，確保必要的數量。

〔製造例1〕化合物201的合成依照下述反應圖解2，進行化合物201《自由體》的合成。

2-( 叔丁基二苯基矽氧基 ) 乙胺（ 2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethylamine ）《化合物 6 》的合成將2-氨基乙醇（2-aminoethanol）《化合物5》《2.2毫升、40.0毫莫耳》溶解於二氯甲烷（dichloromethane）《100毫升》以後，在室溫下，加入叔丁基二苯基氯矽烷（tert-butyldiphenylsilyl chloride亦稱tert-butylchlorodiphenylsilane）《15.6毫升、60.0毫莫耳》和咪唑（imidazole）《5.44公克、80.0毫莫耳》，於氬氣（argon gas）環境中，於室溫攪拌整夜；反應結束後，在冰冷卻下，加入水之後，用二氯甲烷提取3次。合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將粗生成物用矽膠層析法（silica gel chromatography）《溶析液（eluent）：醋酸乙酯（ethyl acetate）／甲醇（methanol）→醋酸乙酯／甲醇（methanol）＝10／1→5／1》進行精製，得到2-(叔丁基二苯基矽氧基) 乙胺（2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethylamine）《化合物6》《12.2公克、40.7毫莫耳》。化合物6的核磁共振氫光譜（¹ H-NMR）《溶劑：氘代氯仿（Deuterated chloroform）》：δ7.67-7.65 (m, 4H)、7.44-7.36 (m, 6H)、3.70(t, J=5.3Hz, 2H)、2.84 (t, J=5.3Hz, 2H)、2.79 (bs, 2H)、3.08 (bs, 2H)、1.07(s, 9H)。

N-(5- 氟-2-硝基苯基)-2-( 叔丁基二苯基矽氧基)乙胺（N-(5-fluoro-2-nitrophenyl) -2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethylamine）《化合物7》的合成將2, 4-二氟硝基苯（2,4-difluronitrobenzene）《化合物1》《66.9微升（μL）、0.606毫莫耳》溶解於二氯甲烷（dichloromethane）《2.0毫升》以後，於氬氣環境中，在冰冷卻下，加入碳酸鉀《420.5毫克、3.04毫莫耳》和2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺（2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethylamine）《化合物6》《546.7毫克、1.83毫莫耳》，於室溫攪拌整夜；反應結束後，在室溫情形加入水之後，用二氯甲烷提取3次。合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將粗生成物用矽膠層析法（silica gel chromatography）《溶析液：正-己烷（n-hexane）／醋酸乙酯（ethyl acetate）＝20／1→10／1》進行精製，得到N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺（N-(5-fluoro-2-nitrophenyl) -2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethylamine）《化合物7》《286.9毫克、0.654毫莫耳》。化合物7的核磁共振氫光譜（¹ H-NMR）《溶劑：氘代氯仿（Deuterated chloroform）》：δ8.51(bs, 1H)、8.22(dd, J＝9.5, 6.2 Hz, 1H)、 7.67-7.65(m, 4H)、 7.43-7.36(m, 6H)、6.43(dd, J=11.5, 2.6Hz, 1H)、 6.37-6.33(m, 1H)、3.90(t, J＝5.4Hz, 2H)、 3.47(q, J＝5.4Hz, 2H)、1.07(s, 9H)。

3- 氟-N-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-1,6-苯二胺（3-fluoro-N-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethyl]-1,6-phenylenediamine）《化合物8》的合成將N-(5-氟-2-硝基苯基)-2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙胺（N-(5-fluoro-2-nitrophenyl) -2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethylamine）《化合物7》《286.9毫克、0.654毫莫耳》溶解於甲醇（methanol）《3.0毫升》後，在氬氣環境中，加入10%鈀碳（palladium on carbon；Pd/C）《11.2毫克》，接著在氫氣（hydrogen）環境中，於室溫攪拌整夜。反應結束後，以矽鈣石（Celite®）過濾，將濾液減壓濃縮，生成的粗生成物以矽膠層析法（silica gel chromatography）《溶析液：正-己烷（n-hexane）／醋酸乙酯（ethyl acetate）＝20／1→5／1》進行精製，得到3-氟-N-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-1,6-苯二胺（3-fluoro-N-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethyl]-1,6-phenylenediamine）《化合物8》《122.4毫克、0.300毫莫耳》。化合物8的核磁共振氫光譜（¹ H-NMR）《溶劑：氘代氯仿（Deuterated chloroform）》：δ7.67(dd, J=6.0, 1.3Hz, 4H)、7.43-7.41(m, 2H)、7.39-7.36(m, 4H)、6.62(dd, J=8.3, 5.7Hz, 1H)、6.34-6.28(m, 2H)、4.16(bs, 1H)、3.91(t, J=5.4Hz, 2H)、3.21(q, J=5.2Hz, 2H)、3.08(bs, 2H)、1.07(s, 9H)。

5-{6- 氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基) 乙基] 苯並咪唑-2-基} 吡啶-3- 甲醇（5-{6-fluoro-1-[2-( tert-butyl diphenyl silyloxy) ethyl] benzimidazol-2-yl} pyridin-3-methanol）《化合物9》的合成將5-羥基甲基-3-吡啶甲醛（5-hydroxymethyl-3-pyridinecarboxaldehyde）《40.8毫克、0.298毫莫耳》溶解於N,N’-二甲基甲醯胺（N,N-dimethylformamide）《0.5毫升》後，於冰冷卻下，加入3-氟-N-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]-1,6-苯二胺（3-fluoro-N-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethyl]-1,6-phenylendiamine）《化合物8》《122.4毫克、0.300毫莫耳》和硫酸氫鉀製劑《Oxone（註冊商標）》單過硫酸鹽化合物（Oxone ® Monopersulfate Compound）《221.3毫克、0.360毫莫耳》，在氬氣（argon gas）環境中，於室溫攪拌30分鐘。反應結束後，在冰冷卻下，加入飽和硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate）水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液之後，用醋酸乙酯提取3次，將合併起來的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將所得到的粗生成物用矽膠層析法（silica gel chromatography）《溶離液：醋酸乙酯（ethyl acetate）／正-己烷（n-hexane）／甲醇（methanol）＝10／5／1》進行精製，得到5-{6-氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基] 苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇（5-{6-fluoro-1-[2-( tert-butyl diphenyl silyloxy) ethyl] benzimidazol-2-yl} pyridin-3-methanol）《化合物9》《131.3毫克、0.250毫莫耳》。化合物9的核磁共振氫光譜（¹ H-NMR）《溶劑：氘代氯仿（Deuterated chloroform）》：δ8.96(d, J=2.1Hz, 1H)、8.73(d, J=2.1Hz, 1H)、8.12(t, J=2.1Hz, 1H)、7.77(dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H)、7.38-7.36(m, 6H)、7.29-7.28(m, 4H)、7.09-7.05(m, 1H)、6.91(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H)、4.76(d, J=5.8Hz, 2H)、4.40(t, J=5.7Hz, 2H)、3.94(t, J=5.7Hz, 2H)、0.89(s, 9H)。

6- 氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基) 吡啶-3- 基]-1-[2- ( 叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑（6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl]-1-[2-( tert-butyl diphenyl silyloxy) ethyl] benzimidazole）《化合物10》的合成將5-{6-氟-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基] 苯並咪唑-2-基}吡啶-3-甲醇（5-{6-fluoro-1-[2-( tert-butyl diphenyl silyloxy) ethyl] benzimidazol-2-yl} pyridin-3-methanol）《化合物9》《131.3毫克、0.250毫莫耳》溶解於二氯甲烷（dichloromethane）《2.5毫升》以後，在冰冷卻下，加入三乙胺（triethylamine）《104.4微升、0.750毫莫耳》和對甲苯磺酸酐（p-toluenesulfonic anhydride）《163.0毫克、0.500毫莫耳》，在氬氣（argon gas）環境中，於室溫下攪拌1小時30分鐘。反應結束後，加入水，用二氯甲烷提取3次。合併起來的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，得到粗生成物。將咪唑（imidazole）《85.0毫克、1.25毫莫耳》溶解於N,N’-二甲基甲醯胺（N,N-dimethylformamide；DMF）《0.2毫升》後，於冰冷卻下，加入三乙胺（triethylamine）《174.1微升、1.25毫莫耳》以後，先前得到的粗生成物溶解於N,N’-二甲基甲醯胺《0.8毫升》後，也加入，在氬氣環境中，於室溫下攪拌4小時。反應結束後，加入水，用醋酸乙酯提取3次，將合併起來的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，再將所得到的粗生成物用矽膠層析法（silica gel chromatography）《溶析液：二氯甲烷（dichloromethane）／甲醇（methanol）＝30／1→20／1→10／1》進行精製，得到6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑（6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl]-1-[2-(tert-butyl diphenyl silyloxy) ethyl] benzimidazole）《化合物10》《128.1毫克、0.222毫莫耳》。化合物10的核磁共振氫光譜（¹ H-NMR）《溶劑：氘代氯仿（Deuterated chloroform）》：δ9.06(d, J=2.2Hz, 1H)、8.55(d, J=2.2Hz, 1H)、7.92(t, J=2.2Hz, 1H)、7.76(dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H)、7.76(dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H)、7.55(s, 1H)、7.40-7.35(m, 6H)、7.29-7.27(m, 4H)、7.09-7.05(m, 2H)、6.90-6.86(m, 2H)、5.13(s, 2H)、4.34(t, J=5.5Hz, 2H)、3.94(t, J=5.5Hz, 2H)、0.89(s, 9H)。

2-{6- 氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基) 吡啶-3- 基] 苯並咪唑-1-基}乙醇（2-{6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl] benzimidazol-1-yl}ethanol）《化合物11》的合成將6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基]-1-[2-(叔丁基二苯基矽氧基)乙基]苯並咪唑（6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl]-1-[2-( tert-butyl diphenyl silyloxy) ethyl] benzimidazole）《化合物10》《128.1毫克、0.222毫莫耳》溶解於四氫呋喃（tetrahydrofuran）《2.0毫升》以後，在室溫下加入四丁基氟化銨（tetrabutylammonium fluoride）《0.33毫升，四氫呋喃溶液，約1莫耳、0.33毫莫耳》，在氬氣環境中，於室溫下攪拌1小時30分鐘。反應結束後，將反應溶液減壓濃縮，將所得到的粗生成物用矽膠層析法（silica gel chromatography）《溶析液：二氯甲烷（dichloromethane）／甲醇（methanol）＝20／1→10／1→5／1》進行精製，得到2-{6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基] 苯並咪唑-1-基}乙醇（2-{6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl] benzimidazol -1-yl}ethanol）《化合物11》《25.8毫克、0.0765毫莫耳》。化合物11的核磁共振氫光譜（¹ H-NMR）《溶劑：氘代氯仿（Deuterated chloroform）》：δ9.07(d, J=2.2Hz, 1H)、8.64(d, J=2.2Hz, 1H)、7.87(t, J=2.2Hz, 1H)、7.73(dd, J=8.9, 4.8Hz, 1H)、7.62(s, 1H)、7.15(d, J=2.4Hz, 1H)、7.13(s, 1H)、7.12(dt, J=10.3,2.4Hz, 1H)、6.98(t, J=1.3Hz, 1H)、5.27(s, 2H)、4.21(t, J=5.7Hz, 2H)、3.99(t, J=5.7Hz, 2H)、2.44(bs, 1H)。

6- 氯-5-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基) 吡啶-3- 基]-1-[2-(對甲苯磺醯氧基)乙基] 苯並咪唑（6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl] -1-[2-(p-toluene sulfonyloxy) ethyl] benzimidazole）《化合物201》的合成將2-{6-氟-2-[5-(咪唑-1-基甲基)吡啶-3-基] 苯並咪唑-1-基}乙醇（2-{6-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl) pyridin-3-yl] benzimidazol -1yl}ethanol）《化合物11》《2.00公克、5.93毫莫耳》溶解於四氫呋喃（tetrahydrofuran）《10.64公克》以後，於10℃，加入1體積莫耳濃度（1M）氫氧化鈉水溶液《16.7公克》和對甲苯磺醯氯（p-toluenesulfonyl chloride）《1.70公克》，攪拌2小時。反應結束後，於冰冷卻下，加入5%重量比碳酸氫鈉水溶液《25.26公克》，攪拌5分鐘後，用醋酸乙酯抽提3次。合併的醋酸乙酯層用20%重量比的氯化鈉水溶液洗淨3次。得到的醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。接著，用氨基矽膠層析法（amino silica gel chromatography）《溶析液：醋酸乙酯／甲醇（methanol）＝100／1→50／1》進行精製，收集含有目標產物的主餾份（main distilate fraction）。所得到的主餾份於30℃以下，減壓濃縮至約20毫升，加入活性碳《商品名：精製白鷺，0.1公克》，用醋酸乙酯《10毫升》沖洗，在室溫下攪拌30分鐘。然後，以矽鈣石（Celite®）過濾之後，減壓濃縮，得到化合物201的自由體。化合物201的核磁共振氫光譜（¹ H-NMR）《溶劑：氘代甲醇（Tetradeuteromethanol；METHANOL-D4；CD3OD）》：δ8.82(d, J=2.1Hz, 1H)、8.70(d, J=2.1Hz, 1H)、8.02(t, J=2.1Hz, 1H)、7.90(s, 1H)、7.62(dd, J=8.8, 4.7Hz, 1H)、7.28(dd, J=6.4, 1.8Hz, 3H)、7.21(dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H)、7.13-7.10(m, 1H)、7.06(t, J=2.3Hz, 3H)、5.46(s,2H)、4.49(t, J=5.9Hz, 2H)、4.25(t, J=5.9Hz, 2H)、2.32(s,3H)。

〔參考例1〕使用收集瓶（collection vial）《5毫升用》作為保存容器，將製造例1所得到之化合物201《自由體》《5毫克》以粉末的狀態，在-60℃、-25℃、冷凍《0℃》、冷藏《4℃》、或30℃，有或無密封氬氣的條件保存，經過72小時、114小時、256小時或400小時候，採取測試樣例，用高效液相層析法（high performance liquid chromatography；HPLC）分析純度。高效液相層析法的條件如下述所示。

＜高效液相層析法條件＞測試樣例溶解溶劑：甲醇（methanol）測試樣例濃度：粉末測試樣例：1.0毫克／毫升；溶液測試樣例：0.2毫克／毫升注射量：10微升（μL）檢測器（detector）：紫外光-可見光光譜儀（ultraviolet and visible spectrophotometer）《測定波長：293奈米（nm）》管柱（column）：XBridge Phenyl 3.5微米（μm），4.6Î150毫米（mm），日本Waters公司製造管柱溫度：40℃附近的特定溫度流動相A：10毫莫耳／公升（mmol／L）的碳酸氫銨水溶液（ammonium bicarbonate）》水溶液流動相B：液體層析法（liquid chromatography）用甲醇（methanol）流動相的輸送：流動相A和流動相B的混合比如表1所示一般地改變，控制濃度梯度（concentration gradient）流量：每分鐘1.0毫升面積測定範圍：45分鐘重新平衡（reequilibration）時間：10分鐘化合物201的保存時間：約24分鐘

表1

結果如表2所示。又，在30℃《有密封氬氣》和-25℃《有密封氬氣》的保存結果分別顯示於圖1和圖2。

表2 化合物201《自由體》的穩定性

依據表2的結果，化合物201《自由體》，隨著保存溫度上升，高效液相層析的面積百分比值（area percentage value）有降低的趨勢，已可判明；特別是，保存溫度在30℃時，經過72小時候，化合物201《自由體》的面積百分比值已減至約一半。

〔實施例1〕製造例1的化合物201的合成中，直到用氨基矽膠層析法得到含有化合物201《自由體》的主餾份的作業為止，都與製造例1進行相同作業；將所得到的主餾份於30℃以下減壓濃縮至約20毫升。濃縮液中，加入硫酸《0.44公克，1.5當量（equivalents）》的醋酸乙酯溶液，攪拌1小時以後，利用過濾，得到化合物201的硫酸鹽。將化合物201的硫酸鹽《5毫克》以與參考例1相同的條件保存起來，經過48小時、184小時、328小時或400小時後，採取測試樣例，用高效液相層析法（high performance liquid chromatography；HPLC）分析純度，高效液相層析法的條件與參考例1相同，其結果顯示於表3；又，在30℃《有密封氬氣》和-25℃《有密封氬氣》的保存結果分別顯示於圖1和圖2。

表3 化合物201《硫酸鹽》的穩定性

依據表3的結果，可以判明，與表2比較，穩定性提高。在30℃保存之時，面積百分比值會慢慢地減低；又，主要的雜質的分子量，用液相層析／質譜分析（liquid chromatography／mass spectrometry；LC／MS）確認後，可以判明對甲苯磺醯基（tosyl group）被硫酸基取代。其次，為了確認化合物201的硫酸鹽的硫酸當量數，使用所得到的化合物201的硫酸鹽和0.1當量氫氧化鈉（0.1N NaOH）水溶液，進行電位滴定（potentiometric titration）後，確定化合物201的硫酸鹽是二硫酸鹽（disulfate）。

〔實施例2〕製造例1的化合物201的合成中，直到用氨基矽膠層析法得到含有化合物201《自由體》的主餾份的作業為止，都與製造例1進行相同作業；將所得到的主餾份於30℃以下減壓濃縮至約20毫升。將濃縮液加入對甲苯磺酸一水合物（p‐toluenesulfonic acid monohydrate）《2.26公克，4當量》的醋酸乙酯溶液中，攪拌1小時以後，利用過濾，得到化合物201的甲苯磺酸鹽（tosilate）。將化合物201的甲苯磺酸鹽《5毫克》以與參考例1相同的條件保存起來，經過48小時、192小時、360小時或450小時後，採取測試樣例，用高效液相層析法（high performance liquid chromatography；HPLC）分析純度，高效液相層析法的條件與參考例1相同，其結果顯示於表4；又，在30℃《有密封氬氣》和-25℃《有密封氬氣》的保存結果分別顯示於圖1和圖2。

表4 化合物201《甲苯磺酸鹽》的穩定性

依據表4的結果，可以判明，與表2比較，即使在任何一者的保存條件下，穩定性都提高。

依據圖1和圖2的結果，即使在30℃和-25℃保的任一者，也比化合物101以自由體保存的純度減低要減少。其次，為了確定化合物201的甲苯磺酸鹽的當量數，使用所得到的定化合物201的甲苯磺酸鹽，用核磁共振分析後，判斷甲苯磺酸鹽是三甲苯磺酸鹽的可能性很高。藉由以硫酸鹽、甲苯磺酸鹽等的鹽類的型態保存，即使在30℃的室溫條件到-25℃的冷凍條件下，也可以減少純度降低，這其中，也判斷以甲苯磺酸鹽的型態保存是特別有效。

本專利申請案，以平成30年10月24日提出專利申請之日本專利申請特願2018-200389號為基礎，主張優先權，其揭示之全部內容一併於此併入。

【圖1】係顯示對比參考例1、實施例1和實施例2所得到之結果《30℃、氬氣密封（argon sealed）有》的曲線圖（graph）。【圖2】係顯示對比參考例1、實施例1和實施例2所得到之結果《-25℃、氬氣密封（argon sealed）有》的曲線圖（graph）。

Claims

一種標示前驅物化合物的穩定化組合物，係放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的穩定化組合物，前述放射性氟元素標示化合物係下述化學式(1)所表示之化合物或其鹽類，
〔化學式中，X₁ 係表示氫原子或鹵素（halogen）原子，X₂ 係表示氟原子或腈基（nitrile group），X₃ 係表示放射性氟原子〕前述標示前驅物化合物係含有以下述化學式(2)所表示之化合物或其鹽類作為主成分，
〔化學式中，X₁ 係表示氫原子或鹵素原子，X₂ 係表示氟原子或腈基（nitrile group），R₁ 係表示取代或未取代烷基磺醯氧基（alkyl sulfonyloxy group）、或取代或未取代芳基磺醯氧基（aryl sulfonyloxy group）〕係前述標示前驅物化合物的穩定化組成物。
如申請專利範圍第1項所述之穩定化組成物，前述化學式(2)中，R₁ 係取代或未取代芳基磺醯氧基。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之穩定化組成物，前述化學式(2)所表示之標示前驅物化合物的鹽類，係衍生自有機酸的鹽類。
如申請專利範圍第3項所述之穩定化組成物，前述有機酸係取代或未取代芳基磺酸（aryl sulfonic acid）。
一種放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的保存方法；前述放射性氟元素標示化合物係下述化學式(1)所表示之化合物或其鹽類，
〔化學式中，X₁ 係表示氫原子或鹵素（halogen）原子，X₂ 係表示氟原子或腈基（nitrile group），X₃ 係表示放射性氟原子〕前述標示前驅物化合物係含有以下述化學式(2)所表示之化合物，
〔化學式中，X₁ 係表示氫原子或鹵素原子，X₂ 係表示氟原子或腈基（nitrile group），R₁ 係表示取代或未取代烷基磺醯氧基（alkyl sulfonyloxy group）、或取代或未取代芳基磺醯氧基（aryl sulfonyloxy group）〕包含將前述標示前驅物化合物作為鹽保存的放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的保存方法。
一種放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的製造方法；前述放射性氟元素標示化合物係下述化學式(1)所表示之化合物或其鹽類，
〔化學式中，X₁ 係表示氫原子或鹵素（halogen）原子，X₂ 係表示氟原子或腈基（nitrile group），X₃ 係表示放射性氟原子〕前述標示前驅物化合物係含有以下述化學式(2)所表示之化合物，
〔化學式中，X₁ 係表示氫原子或鹵素原子，X₂ 係表示氟原子或腈基（nitrile group），R₁ 係表示取代或未取代烷基磺醯氧基（alkyl sulfonyloxy group）、或取代或未取代芳基磺醯氧基（aryl sulfonyloxy group）〕包含將前述標示前驅物化合物調製作為鹽類的放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的製造方法。
如申請專利範圍第6項所述之放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的製造方法，前述化學式(2)中，R₁ 係取代或未取代芳基磺醯氧基（aryl sulfonyloxy group）。
如申請專利範圍第6項或第7項所述之放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的製造方法，前述化學式(2)所表示之標示前驅物化合物的鹽類，係衍生自有機酸的鹽類。
如申請專利範圍第6項至第8項之任一項所述之放射性氟元素標示化合物的標示前驅物化合物的製造方法，前述有機酸係取代或未取代芳基磺酸（aryl sulfonic acid）。
一種放射性氟元素標示化合物或其鹽類的製造方法，包含：源自申請專利範圍第1項至第4項之任一項所述之穩定化組成物的述化學式(2)所表示之化合物或其鹽類作為標示前驅物化合物，提供放射性氟化反應，得到前述化學式(1)所表示之放射性氟元素標示化合物或其鹽類的作業，係放射性氟元素標示化合物或其鹽類的製造方法。
一種收存申請專利範圍第1項至第4項之任一項所述之穩定化組成物的容器。