JP7440208B2 - アルキル化の方法 - Google Patents
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Description
R1は水素またはC1~4アルキルであり、
R2およびR4は、それぞれ独立して、C1~4アルキル、[11C]-C1~4アルキル、および[18F]-C1~4フルオロアルキルから選択され、ただし、R2およびR4のうちの少なくとも1つは、[11C]-C1~4アルキルまたは[18F]-C1~4フルオロアルキルであり、かつ
R3はハロである)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が教示されている。
(式中、
X1は、C1~4アルキルまたはハロから選択されるX基であり、
Y1は、水素またはC1~4アルキルから選択されるY基であり、
Z1は、C1~4アルキルであるZ基であり、かつ
Qは、[11C]C1~4アルキル-または[18F]-C1~4フルオロアルキル-である)の化合物を得るための方法であって、
(i)式II:
(式中、
X11およびX12は同一であり、かつその両方がX1について定義したX基であり、
Y11およびY12は同一であり、かつその両方がY1について定義したY基であり、かつ
Z11およびZ12は同一であり、かつその両方がZ1について定義したZ基である)の化合物を還元するステップと、
(ii)ステップ(i)の生成物に塩基を加えて、[11C]C1~4アルキル-LG1または[18F]-C1~4フルオロアルキル-LG2(式中、LG1およびLG2は、独立してハロまたは-O-SO2-R1基であり、R1は、置換されていてもよいC6~10アリール、置換されていてもよいC1~4アルキル、またはC1~4フルオロアルキルを表す)のいずれかと反応させるステップと
を含み、
ステップ(ii)において加えられる塩基:チオールのモル比が約0.2~1.0の範囲内である、
方法に関する。
(式中、
X11およびX12は同一であり、かつその両方が本明細書中に定義されるX基であり、
Y11およびY12は同一であり、かつその両方が本明細書中に定義されるY基であり、かつ
Z11およびZ12は同一であり、かつその両方が本明細書中に定義されるZ基である)の化合物である。
である。
であり、
前記式IIの化合物は、
塩基:チオールの前記比は約0.2~0.75であり、かつ
前記反応させるステップ(ii)は約110℃で約5.5分間実行される。
実施例1は、[18F]フルオロエチルトシレートの合成を記載する。
chem.imp. 化学的不純物
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
eq 当量
EtOH エタノール
Et(OTs)2 エチルジトシレート
FEtOTs フルオロエチルトシレート
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
min 分
OTs トシレート
QMA 第四級メチルアンモニウム
RCY 放射性化学物質の収率
RV 反応容器
SPE 固相抽出
temp. 温度
実施例
実施例1:[ 18 F]フルオロエチルトシレートの合成
a)100℃/1分
b)120℃/10分
c)105℃/1.2分
を使用して乾燥させ、無水[18F]F-/K222/K+複合体を得た。
高い[18F]FEtOTsのRCYを達成するために3.5mg(9.5μmol)のEt(OTs)2で十分であった。MeCNは反応溶媒として最良の選択肢であった。MeCNを用いることで[18F]FEtOTsの高い放射性化学物質の収率が得られ、MeCNはアルキル化ステップの前に蒸発によって反応混合物からより容易に除去される。
5,5’-ジスルファンジイルビス(2-クロロベンゼンアミニウム)クロリドの合成
1,1’-(5,5’-ジスルファンジイルビス(2-クロロ-5,1-フェニレン))ビス(3-メチル-3-(3-(メチルチオ)フェニル)グアニジン)の合成
実施例3:FASTlab(商標)上での[ 18 F]フルオロエチルトシレートを用いた二量体前駆体のアルキル化
・研究したパラメーター:前駆体の量、時間、および温度
・化学的不純物レベルおよび放射性化学物質の収率の最適化
・下記表に詳述する計12の実験
0~1分 40%(B)
1~25分 40~95%(B)
25~30分 95%(B)
30~31分 95~40%(B)
31~33分 40%(B)
カラム
Luna C18(2)カラム、5u、150×4.6mm
移動相
移動相A(ポンプA):アセトニトリル(ポンプB)
ループサイズ 20μL
ポンプ速度 1mL/分
UV感度 0.2AUF
波長 254nm
移動相A:0.8%のトリエチルアミン(TEA)[TEA(8mL)および精製水(990mL)]。85%のH3PO4(約2.2mL)でpHを約7~7.5に調整し、校正したpH計を使用してpHを測定する。
FASTlab(商標)上で粗[18F]GE-179を精製するための固相抽出方法を以下の通りに開発した:
溶出液A:0.8%TEA[TEA(8ml)およびH2O(900ml)]、85%のH3PO4(約2.4ml)でpHを約7に調整。水10(ml)を水(1000μl)から取り出し、TEA(8ml)を加え、リン酸でpHを7に調整した。
3)1回目の洗浄:1つ目のSPEのみ、FASTlab(商標)洗浄溶出液(2×5mL)での洗浄
4)2回目の洗浄:1つ目および2つ目のSPE、FASTlab(商標)洗浄溶出液(3×5mL)での洗浄
5)3回目の洗浄:2つ目のSPEのみ、水(2×7mL)での洗浄
6)酸性化エタノール(エタノール(50ml)およびHCl(4M)(300μL):1×2mLでの溶出
7)調合体積:30mL(10mM PBS溶液(28ml)および酸性化エタノール(2ml))
上記洗浄溶出液を溶出液A(30ml)およびMeCN(20ml)から作った(40%のMeCN:60%の溶出液A)。溶出液A:0.8%のTEA(TEA(8ml)およびH2O(900ml))、85%のH3PO4(約2.4ml)を用いてpHを約7~7.5に調整。
本発明は、以下の態様を含む。
<1>
式I:
(式中、
X 1 は、C 1~4 アルキルまたはハロから選択されるX基であり、
Y 1 は、水素またはC 1~4 アルキルから選択されるY基であり、
Z 1 は、C 1~4 アルキルであるZ基であり、かつ
Qは、[ 11 C]C 1~4 アルキル-または[ 18 F]-C 1~4 フルオロアルキル-である)の化合物を得るための方法であって、
(i)式II:
(式中、
X 11 およびX 12 は同一であり、かつその両方がX 1 について定義したX基であり、
Y 11 およびY 12 は同一であり、かつその両方がY 1 について定義したY基であり、かつ
Z 11 およびZ 12 は同一であり、かつその両方がZ 1 について定義したZ基である)の化合物を還元するステップと、
(ii)前記ステップ(i)の生成物に塩基を加えて、[ 11 C]C 1~4 アルキル-LG 1 または[ 18 F]-C 1~4 フルオロアルキル-LG 2 (式中、LG 1 およびLG 2 は、独立してハロまたは-O-SO 2 -R 1 基であり、R 1 は、置換されていてもよいC 6~10 のアリール、置換されていてもよいC 1~4 アルキル、またはC 1~4 フルオロアルキルを表す)のいずれかと反応させるステップと
を含み、
ステップ(ii)において加えられる塩基:チオールのモル比が約0.2~1.0の範囲内である、
方法。
<2>
前記式IIの化合物が、式IIa:
(式中、
X 11 およびX 12 が同一であり、かつその両方が<1>に定義されるX基であり、
Y 11 およびY 12 が同一であり、かつその両方が<1>に定義されるY基であり、かつ
Z 11 およびZ 12 が同一であり、かつその両方が<1>に定義されるZ基である)の化合物である、<1>に記載の方法。
<3>
前記X基がハロである、<1>または<2>のいずれかに記載の方法。
<4>
前記Y基がC 1~4 アルキルである、<1>乃至<3>のいずれかに記載の方法。
<5>
前記Z基がメチルである、<1>乃至<4>のいずれかに記載の方法。
<6>
前記X基がクロロであり、前記Y基がメチルであり、かつ前記Z基がメチルである、<1>乃至<5>のいずれかに記載の方法。
<7>
還元するステップ(i)が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH 4 )、遊離ホスフィン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、塩酸中の亜鉛、酢酸中の亜鉛、塩酸中のマグネシウム、エタノール中のテルル化水素ナトリウム(NaTeH)、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム(LiAlH 4 )、塩化アンモニウム中のインジウム、および水素化ナトリウム(NaH)から選択される還元剤またはトリフェニルホスホンもしくはホスフィンなどの固体に結合した還元剤を使用して実行される、<1>乃至<6>のいずれかに記載の方法。
<8>
還元するステップ(i)が、NaBH 4 を使用して実行される、<1>乃至<7>のいずれかに記載の方法。
<9>
前記反応させるステップ(ii)において、前記チオール生成物を[ 18 F]-C 1~4 フルオロアルキル-LG 2 と反応させる、<1>乃至<8>のいずれかに記載の方法。
<10>
前記式Iの化合物が、
である、<1>乃至<9>のいずれかに記載の方法。
<11>
前記式IIの化合物が、
である、<1>乃至<10>のいずれかに記載の方法。
<12>
前記還元するステップ(i)および前記反応させるステップ(ii)が、同一の容器中で実行される、<1>乃至<11>のいずれかに記載の方法。
<13>
前記反応させるステップ(ii)が、エタノール溶液中で実行される、<1>乃至<12>のいずれかに記載の方法。
<14>
塩基:チオールの前記比が約0.2~1.0である、<1>乃至<13>のいずれかに記載の方法。
<15>
塩基:チオールの前記比が約0.5~1.0である、<1>乃至<14>のいずれかに記載の方法。
<16>
前記前記反応ステップ(ii)が約5~15分間実行される、<1>乃至<15>のいずれかに記載の方法。
<17>
前記前記反応ステップ(ii)が約5~10分間実行される、<1>乃至<16>のいずれかに記載の方法。
<18>
前記前記反応ステップ(ii)が約5分間実行される、<1>乃至<17>のいずれかに記載の方法。
<19>
前記反応させるステップ(ii)が約0.02~0.04mmolのチオールを含む、<1>乃至<18>のいずれかに記載の方法。
<20>
前記反応させるステップ(ii)が約0.02~0.035mmolのチオールを含む、<1>乃至<19>のいずれかに記載の方法。
<21>
前記反応させるステップ(ii)が約0.03~0.035mmolのチオールを含む、<1>乃至<20>のいずれかに記載の方法。
<22>
前記反応させるステップ(ii)が約0.005~0.025mmolの塩基を含む、<1>乃至<21>のいずれかに記載の方法。
<23>
前記反応させるステップ(ii)が約0.01~0.025mmolの塩基を含む、<1>乃至<22>のいずれかに記載の方法。
<24>
前記反応させるステップ(ii)が約0.02~0.025mmolの塩基を含む、<1>乃至<23>のいずれかに記載の方法。
<25>
前記反応させるステップ(ii)が約80~120℃の温度で実行される、<1>乃至<24>のいずれかに記載の方法。
<26>
前記反応させるステップ(ii)が約100~120℃の温度で実行される、<1>乃至<25>のいずれかに記載の方法。
<27>
前記反応させるステップ(ii)が約105~110℃の温度で実行される、<1>乃至<26>のいずれかに記載の方法。
<28>
前記反応させるステップ(ii)が約110℃の温度で実行される、<1>乃至<27>のいずれかに記載の方法。
<29>
前記式Iの化合物が、
であり、
前記式IIの化合物が、
であり、
塩基:チオールの前記比が約0.7~0.75であり、かつ
前記反応させるステップ(ii)が約110℃で約5分間実行される、
<1>乃至<28>のいずれかに記載の方法。
<30>
固相抽出(SPE)を使用して、ステップ(ii)で得られた反応混合物を精製するステップ(iii)をさらに含む、<1>乃至<29>のいずれかに記載の方法。
<31>
前記SPEが、1または複数の逆相SPEカートリッジを使用して実行される、<30>に記載の方法。
<32>
前記SPEが、1または複数のエンバイロメンタルtC18 SPEカートリッジを使用して実行される、<30>に記載の方法。
<33>
前記SPEが、2つのtC18 SPEカートリッジを使用して実行される、<32>に記載の方法。
<34>
塩基性アセトニトリル水溶液を使用して前記tC18 SPEカートリッジから化学的不純物が除去され、かつ前記式Iの精製された化合物が、エタノール溶液を用いて前記tC18 SPEカートリッジから溶出される、<33>に記載の方法。
<35>
前記エタノール溶液が酸性化エタノール溶液である、<34>に記載の方法。
<36>
前記方法が自動化されている、<1>乃至<35>のいずれかに記載の方法。
Claims (29)
- 式I:
(I)
(式中、
X1は、C1~4アルキルまたはハロから選択されるX基であり、
Y1は、水素またはC1~4アルキルから選択されるY基であり、
Z1は、C1~4アルキルであるZ基であり、かつ
Qは、[11C]C1~4アルキル-または[18F]-C1~4フルオロアルキル-である)の化合物を得るための方法であって、
(i)式II:
(II)
(式中、
X11およびX12は同一であり、かつその両方がX1について定義したX基であり、
Y11およびY12は同一であり、かつその両方がY1について定義したY基であり、かつ
Z11およびZ12は同一であり、かつその両方がZ1について定義したZ基である)
の化合物を還元するステップと、
(ii)前記ステップ(i)の生成物に塩基を加えて、[11C]C1~4アルキル-LG1または[18F]-C1~4フルオロアルキル-LG2(式中、LG1およびLG2は、独立してハロまたは-O-SO2-R1基であり、R1は、置換されていてもよいC6~10のアリール、置換されていてもよいC1~4アルキル、またはC1~4フルオロアルキルを表す)のいずれかと反応させるステップと
を含み、
ステップ(ii)において加えられる塩基:チオールのモル比が0.2~0.75の範囲内であり、ステップ(ii)が5~10分間105~110℃の温度で実行され、
固相抽出(SPE)を使用して、ステップ(ii)で得られた反応混合物を精製するステップ(iii)をさらに含む、
方法。 - 前記式IIの化合物が、式IIa:
(IIa)
(式中、
X11およびX12が同一であり、かつその両方が請求項1に定義されるX基であり、
Y11およびY12が同一であり、かつその両方が請求項1に定義されるY基であり、かつ
Z11およびZ12が同一であり、かつその両方が請求項1に定義されるZ基である)
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - 前記X基がハロである、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記Y基がC1~4アルキルである、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Z基がメチルである、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記X基がクロロであり、前記Y基がメチルであり、かつ前記Z基がメチルである、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の方法。
- 還元するステップ(i)が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、遊離ホスフィン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、塩酸中の亜鉛、酢酸中の亜鉛、塩酸中のマグネシウム、エタノール中のテルル化水素ナトリウム(NaTeH)、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、塩化アンモニウム中のインジウム、および水素化ナトリウム(NaH)から選択される還元剤またはトリフェニルホスホンもしくはホスフィンなどの固体に結合した還元剤を使用して実行される、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の方法。
- 還元するステップ(i)が、NaBH4を使用して実行される、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させるステップ(ii)において、前記チオール生成物を[18F]-C1~4フルオロアルキル-LG2と反応させる、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、
である、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の方法。 - 前記式IIの化合物が、
である、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の方法。 - 前記還元するステップ(i)および前記反応させるステップ(ii)が、同一の容器中で実行される、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させるステップ(ii)が、エタノール溶液中で実行される、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の方法。
- 塩基:チオールの前記比が0.5~0.75である、請求項1乃至13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記前記反応ステップ(ii)が5分間実行される、請求項1乃至14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させるステップ(ii)が0.02~0.04mmolのチオールを含む、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させるステップ(ii)が0.02~0.035mmolのチオールを含む、請求項1乃至16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させるステップ(ii)が0.03~0.035mmolのチオールを含む、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させるステップ(ii)が0.005~0.025mmolの塩基を含む、請求項1乃至18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させるステップ(ii)が0.01~0.025mmolの塩基を含む、請求項1乃至19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させるステップ(ii)が0.02~0.025mmolの塩基を含む、請求項1乃至20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応させるステップ(ii)が110℃の温度で実行される、請求項1乃至21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、
であり、
前記式IIの化合物が、
であり、
塩基:チオールの前記比が0.2~0.75であり、かつ
前記反応させるステップ(ii)が110℃で5分間実行される、
請求項1乃至22のいずれか1項に記載の方法。 - 前記SPEが、1または複数の逆相SPEカートリッジを使用して実行される、請求項1乃至23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SPEが、1または複数のエンバイロメンタルtC18 SPEカートリッジを使用して実行される、請求項24に記載の方法。
- 前記SPEが、2つのtC18 SPEカートリッジを使用して実行される、請求項25に記載の方法。
- 塩基性アセトニトリル水溶液を使用して前記tC18 SPEカートリッジから化学的不純物が除去され、かつ前記式Iの精製された化合物が、エタノール溶液を用いて前記tC18 SPEカートリッジから溶出される、請求項26に記載の方法。
- 前記エタノール溶液が酸性化エタノール溶液である、請求項27に記載の方法。
- 前記方法が自動化されている、請求項1乃至28のいずれか1項に記載の方法。
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