CN109415312A - 烷基化方法 - Google Patents

烷基化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109415312A
CN109415312A CN201780040658.7A CN201780040658A CN109415312A CN 109415312 A CN109415312 A CN 109415312A CN 201780040658 A CN201780040658 A CN 201780040658A CN 109415312 A CN109415312 A CN 109415312A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
method described
reaction step
compound
spe
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780040658.7A
Other languages
English (en)
Inventor
I.坎
G.麦克罗毕
A.基雅瓦因恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kings College London
GE Healthcare Ltd
Original Assignee
Kings College London
GE Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kings College London, GE Healthcare Ltd filed Critical Kings College London
Publication of CN109415312A publication Critical patent/CN109415312A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种放射化学合成的方法，该方法可用于合成正电子发射断层扫描(PET)示踪剂。

Description

烷基化方法
导致本发明的工作得到了欧盟第七框架计划(European Union’s SeventhFramework Programme)(FP7/2007-2013)的人力资源计划(People Programme) (玛丽居里行动(Marie Curie Actions))的资助，REA拨款协议编号为316882。
发明技术领域
本发明属于化学合成领域。更具体地，本发明涉及可用于合成正电子发射断层扫描(PET)示踪剂的新方法，以及可用于所述方法中的新中间体。
相关技术描述
WO 2004/007440和WO 2006/136846描述了放射性标记的胍衍生物及其用于使中枢神经系统(CNS)受体成像的用途，并教导了从前体化合物合成这些放射性标记的衍生物。例如，WO 2006/136846教导了式(A)的化合物：
或其盐或溶剂合物，其中：
R1是氢或C1-4烷基；
R2和R4各自独立地选自C1-4烷基、[11C]-C1-4烷基和[18F]-C1-4氟烷基，条件是R2和R4中的至少一个为[11C]-C1-4烷基或[18F]-C1-4氟烷基；和
R3是卤素。
WO 2006/136846教导了通过合适的11C或18F源与式(B)的前体化合物的反应合成上述式(A)的化合物：
其中R2或R4中的一个是氢，另一个是氢、C1-4烷基或巯基保护基诸如苄基；R1为氢或C1-4烷基，并且R3为卤素。
WO 2006/136846还教导了，获得上述式(B)的前体化合物(其中R2是氢)的方法基于Hu等(J. Med. Chem. 1997; 40(26): 4281-9)公开的内容，其中式(C)的化合物
或其盐或溶剂合物，其中R3为卤素且P1为硫醇保护基；
与式(D)的化合物反应：
其中R1是氢或C1-4烷基且R4如对所需的式(B)化合物所定义。
Robins等人(2010 Bioorg Med Chem Lett; 20: 1749-51)最近也报道了该方法作为得到以下18F-标记的S-氟烷基二芳基胍的成功方法：
。
WO 2011/141568通过使用具有以下结构的二聚体前体化合物进一步开发了上述方法：
。
在与放射性标记的烷基化剂反应之前，将上述二硫化物前体还原成硫醇，以得到上述放射性标记的胍衍生物。
存在改进放射性标记的胍衍生物的合成的空间，特别是在自动化方面。
发明概述
一方面，本发明涉及一种得到式I的化合物的方法
其中：
X1是选自C1-4烷基或卤素的X基团；
Y1是选自氢或C1-4烷基的Y基团；
Z1是为C1-4烷基的Z基团；和
Q是[11C]C1-4烷基-或[18F]-C1-4氟烷基-；
其中所述方法包括：
(i) 还原式II的化合物：
其中：
X11和X12相同并且均为如对X1所定义的X基团；
Y11和Y12相同并且均为如对Y1所定义的Y基团；
和
Z11和Z12相同并且均为如对Z1所定义的Z基团；
和
(ii) 向步骤(i)的产物中加入碱并且与[11C]C1-4烷基-LG1或[18F]-C1-4氟烷基-LG2反应，其中LG1和LG2独立地为卤素或基团-O-SO2-R1，其中R1表示任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷基或C1-4氟烷基；
其中步骤(ii)中加入的碱与硫醇的摩尔比在约0.2-1.0的范围内。
本发明的方法特别适用于自动化。
此外，与先前的方法相比，使用本发明的方法以改进的产率和更低的杂质水平提供式I的化合物。
附图简述
图1示出了当仅使用包含3.5％水来增加反应溶液的pH的NaBH4乙醇溶液时粗[18F] GE-179的迹线。
图2是在优化之前和之后来自反应粗品的[18F] GE-179的HPLC迹线。
图3是纯化之前和之后粗[18F] GE-179的HPLC迹线。
优选实施方案的详细描述
为了更清楚简明地描述和指出要求保护的发明的主题，下面提供了在整个说明书和权利要求中使用的特定术语的定义。本文中特定术语的任何示例应被视为非限制性实例。
术语“包含(comprising)”或“包含(comprise)”在本申请中具有其常规含义，并且暗示该试剂或组合物必须具有列出的必要特征或组分，但是可以另外存在其他特征或组分。术语“包含”包括作为优选的子集的“基本上由......组成”，“基本上由......组成”表示组合物具有列出的组分而不存在其他特征或组分。
单独或组合的术语“烷基”是指具有通式CnH2n+1的直链或支链烷基。这种基团的实例包括甲基、乙基和异丙基。
“氟烷基”是被一个或多个氟原子取代的如上定义的烷基。在一个实施方案中，所述一个或多个氟原子合适地为18F原子。在本发明的一个实施方案中，氟置换了基团末端的氢，即-亚烷基-氟。
术语“卤素”或“卤代-”是指选自氟、氯、溴或碘的取代基。
术语“碱”在本文中的化学意义为质子受体。
本发明方法的与烷基卤化物反应的步骤在合适的溶剂中进行。合适的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈并且在碱存在下。在一个实施方案中，该步骤的合适溶剂是乙醇。在某些实施方案中，碱是无机碱，诸如碳酸钾、氢氧化钾或氢化钠，或有机碱，诸如三烷基胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶。在一个实施方案中，碱是碳酸钾。在一个实施方案中，其中式I中的Q是[18F]-C1-4氟烷基，碱是在用于制备18F-氟化物的方法中用于从QMA柱洗脱18F-氟化物的相同试剂。本发明人发现，与现有方法相比，碱与硫醇的特定的摩尔比特别有利于以高产率得到粗放射性标记产物并且还相对不含杂质。
[11C]C1-4烷基-LG1可以使用放射化学领域公知的方法制备。例如，[11C]甲基碘可以通过用氢化铝锂还原[11C]二氧化碳，然后与氢碘酸反应来制备。[11C]二氧化碳通常由包含痕量氧气的氮气通过14N(ρ,α)11C反应产生。[11C]三氟甲磺酸甲酯可由[11C]甲基碘制备，或通过由[11C]甲烷制备的[11C]甲基溴的气相反应制备。所有这些方法在“Aspects on theSynthesis of 11C-Labelled Compounds”，Handbook of Radiopharmaceuticals第3章(2003 Welch & Redvanly编辑. 141-194页)中有更详细的描述。优选的[11C]C1-4烷基-LG1选自[11C]甲基-LG1或[11C]乙基-LG1，并且LG1优选为碘。
[18F]-C1-4氟烷基-LG2可以通过使用[18F]氟化物放射性标记烷基二卤化物或磺酸酯来制备。[18F]氟化物通常以水溶液形式得到，所述水溶液是照射[18O]-水靶标的产物。已经普遍的做法是执行各种步骤以将[18F]氟化物转化为反应性亲核试剂，使得其适用于亲核放射性标记反应。这些步骤包括从[18F]-氟离子消除水并提供合适的抗衡离子(Handbookof Radiopharmaceuticals 2003 Welch & Redvanly编辑，第6章，195-227页)。合适的抗衡离子包括大而软的金属离子诸如铷或铯，与穴状配体络合的钾诸如Kryptofix™，或四烷基铵盐。优选的[18F]-C1-4氟烷基-LG2是[18F]-氟乙基-LG2，其中LG2优选是磺酸根，最优选是甲苯磺酸根。
二聚体前体可通过WO 2011/141568中描述的方法得到。概而言之，根据Hu等人(1997 J Med Chem; 40: 4281-4289)描述的方法，通过溴化氰与伯胺在乙醚中的反应，或通过用在四氢呋喃中的氢化钠或烷基卤将芳基氨基氰烷基化来制备氨基氰原料。硝基苯磺酰氯原料可商购得到。第一步是还原硝基苯磺酰氯原料以形成氨基苯硫醇中间体。通过氨基苯硫醇中间体的碘氧化得到在本发明的方法中的二硫化物。
在本发明方法的一个实施方案中，所述式II的化合物为式IIa的化合物：
其中：
X11和X12相同并且均为如本文中所定义的X基团；
Y11和Y12相同并且均为如本文中所定义的Y基团；和
Z11和Z12相同并且均为如本文中所定义的Z基团。
在本发明方法的一个实施方案中，所述X基团是卤素。
在本发明方法的一个实施方案中，所述Y基团是C1-4烷基。
在本发明方法的一个实施方案中，所述Z基团是甲基。
在本发明方法的一个实施方案中，所述X基团是氯，所述Y基团是甲基并且所述Z基团是甲基。
在本发明方法的一个实施方案中，所述还原步骤(i)使用选自以下的还原剂实现：硼氢化钠(NaBH4)、游离膦、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、在氢氯酸中的锌、在乙酸中的锌、在氢氯酸中的镁、在乙醇中的碲氢化钠(NaTeH)、在四氢呋喃中的氢化铝锂(LiAlH4)、在氯化铵中的铟，以及氢化钠(NaH)，或固体结合的还原剂(solid boundreducing agent)诸如三苯基磷(triphenyl phosphone)或膦。
在本发明方法的一个实施方案中，所述还原步骤(i)使用NaBH4实现。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)使硫醇产物与[18F]-C1-4氟烷基-LG2反应。
在本发明方法的一个实施方案中，所述式I的化合物是：
。
上述式I的化合物在本文中也称为[18F]-GE179，即N-(2-氯-5-(2-[18F]-氟-乙硫基))-苯基-N'-(3-甲硫基)-苯基-N'-甲基胍。
在本发明方法的一个实施方案中，所述式II的化合物是：
。
在本发明方法的一个实施方案中，所述还原步骤(i)和所述反应步骤(ii)在同一容器中进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤在乙醇溶液中进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述碱与硫醇的比率为约0.2-1.0。
在本发明方法的一个实施方案中，所述碱与硫醇的比率为约0.2-0.5。
在本发明方法的一个实施方案中，所述碱与硫醇的比率为约0.5-1.0。
在本发明方法的一个实施方案中，所述碱与硫醇的比率为约0.5-0.75。
在本发明方法的一个实施方案中，所述碱与硫醇的比率为约0.7-0.75。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)进行约5-15分钟。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)进行约5-10分钟。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)进行约4.5-5.5分钟。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)进行约5.5分钟。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)包含约0.02-0.04 mmol的硫醇。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)包含约0.02-0.035 mmol的硫醇。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)包含约0.03-0.035 mmol的硫醇。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)包含约0.005-0.025 mmol的碱。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)包含约0.01-0.025 mmol的碱。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)包含约0.02-0.025 mmol的碱。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)在约80-120℃的温度下进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)在约100-120℃的温度下进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)在约105-110℃的温度下进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述反应步骤(ii)在约110℃的温度下进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述式I的化合物是：
；
所述式II的化合物为：
；
所述碱与硫醇的比率为约0.2-0.75；并且
所述反应步骤(ii)在约110℃下进行约5.5分钟。
在一个实施方案中，本发明的方法还包括步骤(iii)：使用固相萃取(SPE)纯化步骤(ii)中得到的反应混合物。
在本发明方法的一个实施方案中，所述SPE使用一个或多个反相SPE柱进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述SPE使用一个或多个tC18 SPE柱进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述SPE使用两个tC18 SPE柱进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述SPE使用两个Environmental tC18 SPE柱进行。
在本发明方法的一个实施方案中，所述化学杂质使用碱性乙腈水溶液从所述tC18SPE柱中除去并用乙醇溶液从所述tC18 SPE柱中洗脱所述纯化的式I的化合物。在一个实施方案中，所述乙醇溶液是酸化的乙醇溶液。
在本发明方法的一个实施方案中，所述方法是自动的。
现在通常在自动放射合成装置上方便地制备PET示踪剂，且特别是[18F]-示踪剂。有若干这种装置的可商购实例，包括TracerlabTM和FastlabTM(均来自GE HealthcareLtd)。这种装置通常包括在其中进行放射化学过程的“盒”，通常是一次性的，盒安装在装置上以进行放射合成。盒通常包括流体通道、反应容器和用于接收试剂瓶的端口以及用于后放射合成净化步骤的任何固相萃取柱。
该书面描述使用实施例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使得本领域任何技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及进行任何结合的方法。本发明的可专利范围由权利要求限定，并且可包括本领域技术人员想到的其他实施例。如果这样的其他实施例具有与权利要求的字面语言没有不同的结构元件，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差别的等价结构元件，则这些其他实施例意欲在权利要求的范围内。本文中提到的所有专利和专利申请均通过引用整体并入本文，如同单独结合一样。
实施例简述
实施例1描述了[18F]甲苯磺酸氟乙酯的合成。
实施例2描述了1,1'-(5,5'-二硫烷二基双(2-氯-5,1-亚苯基))双(3-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)胍)的合成。
实施例3描述了在FASTlabTM上用[18F]甲苯磺酸氟乙酯使该二聚体前体烷基化。
实施例4描述了用于纯化的SPE方法。
实施例中使用的缩略语和缩写列表
Chem. Imp. 化学杂质
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲基亚砜
eq 当量
EtOH 乙醇
Et(OTs)2 二(甲苯磺酸)乙酯
FEtOTs 甲苯磺酸氟乙酯
HPLC 高效液相色谱
MeCN 乙腈
min 分钟
OTs 甲苯磺酸酯
QMA 季型甲基铵
RCY 放射化学产率
RV 反应容器
SPE 固相萃取
temp 温度。
实施例
实施例1：[18F]甲苯磺酸氟乙酯的合成
将在富含18O的水中的[18F]氟化物水溶液(~4.5 mL, 200MBq -1.5GBq)通过Teflon管线输送到合成器。活性物(activity)被截留在QMA SPE柱上并且[18O]H2O捕获在单独的小瓶中允许以后回收。用包含碳酸钾(K2CO3) (0.7- 3mg, 5.1-21.7 µmol)和4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(K222) (3.7-12 mg, 9.8-31.9 µmol)的乙醇水溶液将放射性活性物洗脱到反应容器中。用于溶解碳酸盐和K222并洗脱QMA柱的H2O和EtOH的体积是变化的(要么含有在H2O (0.33 mL)中的15 mg/mL K2CO3和在EtOH (1.32 mL)中的15 mg/mL K222的1 mL溶液；要么含有14.2 mg K2CO3/0.2 mL H2O和79 mg K222/1.3 mL EtOH的90 µL溶液；要么含有14.2 mg K2CO3和79 mg K222的200 µL H2O和1.3 mL EtOH)。为了确保将[18F]氟化物从QMA柱洗脱到反应容器，用200 μL水稀释高度浓缩的碱/K222溶液(90 µL,9 µL H2O和61 µL EtOH)。
蒸发步骤是共沸法，其中将洗脱液(约90 μL)抽入注射器1中，随后是水(约120 μL)并且随后是乙腈(约400 μL)。这将截留的18F从QMA柱洗脱到反应容器中，使用以下条件将其干燥以得到无水[18F]F-/K222/K+络合物：
a) 100℃/1分钟
b) 120℃/10分钟
c) 105℃/1.2分钟。
总干燥时间约为12分钟。在进入干燥步骤约5.7分钟时，向RV中加入1×500 ul的MeCN以共沸除去任何残余的水。继续再干燥6.3分钟。
在干燥18F-氟化物后，将在无水MeCN或DMSO中的二甲苯磺酸亚乙基酯(ethyleneditosylate)(Et(OTs)2, 2.7-18.5mg, 7.4-19.2 µmol)加入到反应器中。标记反应在86-105℃下进行2.5-15分钟。
下表显示了[18F]FEtOTs放射性标记的反应条件和实现的放射化学产率(RCY)。
3.5 mg (9.5 μmol) Et(OTs)2足以实现高[18F]FEtOTs RCY。MeCN是反应溶剂的最佳选择。采用MeCN得到[18F]FEtOTs的高放射化学产率并且MeCN更容易在烷基化步骤之前通过蒸发从反应混合物中除去。
通过在80℃或105℃下在N2流下蒸发掉MeCN并用EtOH溶解残余物将反应溶剂从MeCN改变为EtOH。
实施例2：1,1'-(5,5'-二硫烷二基双(2-氯-5,1-亚苯基))双(3-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)胍)的合成
5,5'-二硫烷二基双(2-氯苯铵)氯化物的合成
将氯化锡(II)(33.32 g, 175.74 mmol)溶于30％氢氯酸(99.7 mL)中，并且加入4-氯-3-硝基苯-1-磺酰氯(5.00 g, 19.553 mmol)，随后将烧瓶浸没在125℃预热的油浴中。3小时后，所有固体物质溶解，使反应混合物冷却至室温，这引起自发结晶。
滤出晶体(被锡污染)，溶于水(250 mL)中，分批加入碘溶液(50 mg/mL)直至HPLC分析证实所有2-氯-5-巯基苯铵氯化物已转化为5,5'-二硫烷二基双(2-氯苯铵)氯化物。过滤溶液，向滤液中加入水(400 mL)，随后搅拌并用NaOH溶液(~1 mL，10％)中和。用乙醚(4× 150 mL)萃取溶液，用硫酸镁(无水)干燥并过滤。向醚溶液中加入HCl(干燥，1M在乙醚中，10 mL)，过滤溶液，将滤液真空干燥，得到5,5'-二硫烷二基双(2-氯苯铵)氯化物，为灰白色粉末(21,47 g，63％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.154 (d, J = 8.3 Hz, 2H), δ 6.865 (d, J =2.2 Hz, 2H), δ 6.783 (dd, J1 = 2.2 Hz, J2=8.3 Hz, 2H), δ 4.080 (宽峰 s, 4H)。
1,1'-(5,5'-二硫烷二基双(2-氯-5,1-亚苯基))双(3-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)胍)的合成
将5,5'-二硫烷二基双(2-氯苯铵)氯化物(1.0 g, 2.6 mmol)和N-甲基-N-(3-(甲硫基)苯基)氨基氰(1.83g, 10.3 mmol)的混合物加热至130℃。将该浓稠的缓慢搅拌的熔体放置17小时(1小时后的HPLC产率为约80％)，然后冷却至室温。将固体溶于DCM(25mL)中，用水(3 x 200 mL)萃取，并将合并的水相用DCM(50mL)反萃取。将水相用NaHCO3中和并用乙醚(3 x 150mL)萃取。将合并的有机相用硫酸镁(约5 g)干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到1,1'-(5,5'-二硫烷二基双(2-氯-5,1-亚苯基))双(3-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)胍)(1.16g, 1.7mmol, 67%, HPLC纯度94.8%)，为灰白色粉末。
实施例3：在FASTlabTM上用[18F]甲苯磺酸氟乙酯将二聚体前体烷基化
用硼氢化钠(NaBH4)将二聚体前体还原为单体硫醇。研究了将还原剂与二聚体前体混合的不同方法。测试不同量的NaBH4 (1-10 mg，26-260 μmol，相对于二聚体的摩尔量为1.6-16 eq)。研究的NaBH4的最低量为26 μmol，1.6eq，并且观察到足以有效且快速地将二聚体前体还原为硫醇。
在FASTlab试剂瓶中将二聚体前体转化为游离硫醇的还原反应与[18F]甲苯磺酸氟乙酯标记反应平行地进行。在室温下使用NaBH4的乙醇溶液在5分钟内实现了超过95％的还原。
图1示出了当仅使用包含3.5％水来增加反应溶液的pH的NaBH4乙醇溶液时粗[18F]GE-179的迹线。[18F]GE-179的未分离的放射化学产率为53％。产率由粗迹线和分离的粗活性物计算。
使用化学计量学优化烷基化条件：
• 研究参数：前体的量、时间和温度
• 针对化学杂质水平和放射化学产率进行优化
• 总共进行了12次实验，详见下表：
下表总结了针对最高RCY和最低杂质量的最佳反应条件：
[18F]GE-179的分析方法：
0-1分钟 40%(B)
1-25分钟 40-95%(B)
25-30分钟 95%(B)
30-31分钟 95-40%(B)
31-33分钟 40%(B)
柱
Luna C18(2)柱, 5u, 150 x 4.6 mm
流动相
流动相A(泵A)：乙腈(泵B)
回路尺寸 20μL
泵速 1 mL/min
UV灵敏度 0.2 AUF
波长 254 nm
流动相A：0.8％三乙胺(TEA)[TEA(8mL)和纯化水(990mL)]。用85％ H3PO4(约2.2 mL)将pH调节至约7-7.5，并使用校准的pH计测量pH。
图2是在优化之前和之后来自反应粗品的[18F] GE-179的HPLC迹线。第一条迹线是优化之前的粗品，第二个是优化之后的粗品。可以看出杂质水平显著下降。
实施例4：固相萃取纯化
开发了固相萃取方法以在FASTlabTM上如下纯化粗[18F]GE-179：
洗脱液A：0.8％TEA [TEA(8 ml)和H2O (900 ml)]，用85% H3PO4(约2.4ml)将pH调节至约7。从水(1000 μl)中除去水10(ml)并加入用磷酸将pH调节至7的TEA(8ml)。
FASTlabTM洗涤洗脱液 (50 mL)：使用50 mL量筒量取洗涤洗脱液(A)(30 mL)并倒入50ml瓶中。使用50 mL量筒量取乙腈(B)(20mL)并倒入包含洗涤洗脱液的50 ml瓶中并混合。
1) 柱加载有2个大Environmental tC18柱。在处理期间，在FASTlabTM上用乙醇(5mL)然后用水(5mL)调适。
2) 将粗反应物用水(8mL)稀释并加入到包含HCl (0.1 M，4 mL)的外部小瓶中。加载到第一经调适的大tC18上。(加载2注射器)
3) 第一次洗涤：仅第1 SPE，用FASTlabTM洗涤洗脱液(2 x 5mL)洗涤。
4) 第二次洗涤：第1和第2 SPE，用FASTlabTM洗涤洗脱液(3 × 5mL)洗涤。
5) 第三次洗涤：仅第二 SPE，用水(2×7mL)洗涤。
6) 用酸化的乙醇(乙醇(50ml)和HCl(4M)(300μL)洗脱：1 x 2mL
7) 制剂体积：30 mL(10 mM PBS溶液(28 ml)加酸化的乙醇(2 ml))。
上述洗涤洗脱液由洗脱液A(30 ml)和MeCN(20 ml)(40％MeCN：60％洗脱液A)组成。洗脱液A：0.8％TEA(TEA(8 ml)和H2O(900 ml))，用85％H3PO4(约2.4 ml)将pH调节至约7-7.5。
图3显示了SPE纯化之前和之后的粗制剂。
该过程能够将化学含量从约10.000 µg前体的起始量减少至约50 µg (1.7 µg/ml)的总化学含量，同时提供14-19％的配剂的分离的未衰变校正产率。粗RCP约为60％，配制的RCP> 99％。

Claims (36)

1.一种得到式I的化合物的方法
其中：
X1是选自C1-4烷基或卤素的X基团；
Y1是选自氢或C1-4烷基的Y基团；
Z1是为C1-4烷基的Z基团；和
Q是[11C]C1-4烷基-或[18F]-C1-4氟烷基-；
其中所述方法包括：
(ii) 还原式II的化合物：
其中：
X11和X12相同并且均为如对X1所定义的X基团；
Y11和Y12相同并且均为如对Y1所定义的Y基团；
和
Z11和Z12相同并且均为如对Z1所定义的Z基团；
和
(ii) 向步骤(i)的产物中加入碱并且与[11C]C1-4烷基-LG1或[18F]-C1-4氟烷基-LG2反应，其中LG1和LG2独立地为卤素或基团-O-SO2-R1，其中R1表示任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-4烷基或C1-4氟烷基；
其中步骤(ii)中加入的碱与硫醇的摩尔比在约0.2-1.0的范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式II的化合物为式IIa的化合物：
其中：
X11和X12相同并且均为如权利要求1中所定义的X基团；
Y11和Y12相同并且均为如权利要求1中所定义的Y基团；
和
Z11和Z12相同并且均为如权利要求1中所定义的Z基团。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述X基团是卤素。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述Y基团是C1-4烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述Z基团是甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述X基团是氯，所述Y基团是甲基并且所述Z基团是甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中还原步骤(i)使用选自以下的还原剂实现：硼氢化钠(NaBH4)、游离膦、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、在氢氯酸中的锌、在乙酸中的锌、在氢氯酸中的镁、在乙醇中的碲氢化钠(NaTeH)、在四氢呋喃中的氢化铝锂(LiAlH4)、在氯化铵中的铟，以及氢化钠(NaH)，或固体结合的还原剂诸如三苯基磷或膦。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中还原步骤(i)使用NaBH4实现。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在所述反应步骤(ii)中硫醇产物与[18F]-C1-4氟烷基-LG2反应。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物是：
。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物是：
。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述还原步骤(i)和所述反应步骤(ii)在同一容器中进行。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述反应步骤在乙醇溶液中进行。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述碱与硫醇的比率为约0.2-1.0。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述碱与硫醇的比率为约0.5-1.0。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)进行约5-15分钟。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)进行约5-10分钟。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)进行约5分钟。
19. 根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)包含约0.02-0.04 mmol的硫醇。
20. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)包含约0.02-0.035 mmol的硫醇。
21. 根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)包含约0.03-0.035 mmol的硫醇。
22. 根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)包含约0.005-0.025 mmol的碱。
23. 根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)包含约0.01-0.025 mmol的碱。
24. 根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)包含约0.02-0.025 mmol的碱。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)在约80-120℃的温度下进行。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)在约100-120℃的温度下进行。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)在约105-110℃的温度下进行。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述反应步骤(ii)在约110℃的温度下进行。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物是：
；
所述式II的化合物是：
；
所述碱与硫醇的比率为约0.7-0.75；和
所述反应步骤(ii)在约110℃下进行约5分钟。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其还包括步骤(iii)：使用固相萃取(SPE)纯化步骤(ii)中得到的反应混合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述SPE使用一个或多个反相SPE柱进行。
32. 根据权利要求32所述的方法，其中所述SPE使用一个或多个Environmental tC18SPE柱进行。
33. 根据权利要求32所述的方法，其中所述SPE使用两个tC18 SPE柱进行。
34. 根据权利要求33所述的方法，其中化学杂质使用碱性乙腈水溶液从所述tC18 SPE柱中除去并且用乙醇溶液从所述tC18 SPE柱中洗脱所述纯化的式I的化合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述乙醇溶液是酸化的乙醇溶液。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述方法是自动的。
CN201780040658.7A 2016-04-29 2017-05-02 烷基化方法 Pending CN109415312A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1607572.3 2016-04-29
GBGB1607572.3A GB201607572D0 (en) 2016-04-29 2016-04-29 Alyklation method
PCT/EP2017/060401 WO2017186969A1 (en) 2016-04-29 2017-05-02 Alkylation method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109415312A true CN109415312A (zh) 2019-03-01

Family

ID=56234186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780040658.7A Pending CN109415312A (zh) 2016-04-29 2017-05-02 烷基化方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10759747B2 (zh)
EP (1) EP3448835A1 (zh)
JP (2) JP7440208B2 (zh)
CN (1) CN109415312A (zh)
GB (1) GB201607572D0 (zh)
WO (1) WO2017186969A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111153840A (zh) * 2020-01-09 2020-05-15 复旦大学附属华山医院 [18f]-ge-179的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101253149A (zh) * 2005-06-23 2008-08-27 哈默史密斯网上成像有限公司 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍
CN102884043A (zh) * 2010-05-14 2013-01-16 通用电气健康护理有限公司 合成方法
CN103857644A (zh) * 2011-10-14 2014-06-11 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f-标记的生物分子的方法
CN103874672A (zh) * 2011-10-14 2014-06-18 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f-标记的生物分子的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0216621D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Imaging Res Solutions Ltd Imaging compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101253149A (zh) * 2005-06-23 2008-08-27 哈默史密斯网上成像有限公司 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍
CN103351317A (zh) * 2005-06-23 2013-10-16 哈默史密斯网上成像有限公司 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍
CN102884043A (zh) * 2010-05-14 2013-01-16 通用电气健康护理有限公司 合成方法
CN103857644A (zh) * 2011-10-14 2014-06-11 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f-标记的生物分子的方法
CN103874672A (zh) * 2011-10-14 2014-06-18 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f-标记的生物分子的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EDWARD G. ROBINS 等: "Synthesis and in vitro evaluation of 18F-labelled S-fluoroalkyl diarylguanidines: Novel high-affinity NMDA receptor antagonists for imaging with PET", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111153840A (zh) * 2020-01-09 2020-05-15 复旦大学附属华山医院 [18f]-ge-179的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019515929A (ja) 2019-06-13
EP3448835A1 (en) 2019-03-06
GB201607572D0 (en) 2016-06-15
JP7440208B2 (ja) 2024-02-28
WO2017186969A1 (en) 2017-11-02
US10759747B2 (en) 2020-09-01
JP2022046502A (ja) 2022-03-23
US20190161440A1 (en) 2019-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5566605B2 (ja) インビボ造影剤としてのアニリド誘導体及びベンゾチアゾールフルオリネート誘導体のフッ素化法
KR101147064B1 (ko) 알킬화제의 제조 및 용도
KR20110006658A (ko) 직접적인 친핵성 절차를 위한 정제 전략
CN105669554A (zh) 一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用
JP5865351B2 (ja) 合成方法
Verhoog et al. Ring opening of epoxides with [18 F] FeF species to produce [18 F] fluorohydrin PET imaging agents
JP2011530572A (ja) ヨードニウム塩のフッ素化の改良
CN109415312A (zh) 烷基化方法
CN108129258A (zh) 一种4-溴-4`-丙基联苯的合成工艺
BR112013008404B1 (pt) Processo para a preparação de (3s,3s) 4,4-dissulfanodiilbis (ácido 3-aminobutano 1- sulfônico)
CN104884424B (zh) 卤代苯胺及其制造方法
EP2746250B1 (en) Precursors and process for the production of 18F-labelled amino acids
CN104829557A (zh) 一种新化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用
Paramanik et al. Catalytic nucleophilic fluorination by an imidazolium ionic liquid possessing trialkylphosphine oxide functionality
CN102144046B (zh) 2-苯甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5-甲基咪唑化合物
JP2020037545A (ja) 酸素同位体標識カルボン酸塩化合物、酸素同位体標識用試薬、酸素同位体標識カルボン酸塩化合物の製造方法、及び酸素同位体標識アルコールの製造方法
CN115028603A (zh) 一种n-甲基-d3-哌嗪盐酸盐的制备方法
JP7478664B2 (ja) 安定化させた放射性標識反応
CN103804123B (zh) 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体
CN102827080B (zh) 一种伊伐布雷定的合成方法及其中间产物
CN105837521B (zh) 2,7-二溴-1,3,4,6,8,9-六氟吩嗪及其晶型和制备方法
CN107840823A (zh) 用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和iii 型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法
JP2009242343A (ja) 重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法
JP2018162218A (ja) 新規な環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩
CN115806511A (zh) 一种5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination