CN101253149A - 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍 - Google Patents

成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍 Download PDF

Info

Publication number
CN101253149A
CN101253149A CNA2006800223520A CN200680022352A CN101253149A CN 101253149 A CN101253149 A CN 101253149A CN A2006800223520 A CNA2006800223520 A CN A2006800223520A CN 200680022352 A CN200680022352 A CN 200680022352A CN 101253149 A CN101253149 A CN 101253149A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
alkyl
methylthio group
methylguanidine
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800223520A
Other languages
English (en)
Inventor
E·G·罗宾斯
E·阿斯塔德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hammersmith Imanet Ltd
GE Healthcare AS
Original Assignee
Amersham Health AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amersham Health AS filed Critical Amersham Health AS
Publication of CN101253149A publication Critical patent/CN101253149A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/48—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明提供一种式(I)的化合物；或其盐或溶剂化物，其中：R1为氢或C1－4烷基，R2和R4分别独立地选自C1－4烷基、[11C]C1－4烷基和[18F]－C1－4氟代烷基，条件是R2和R4中的至少一个为[11C]C1－4烷基或[18F]－C1－4氟代烷基；R3为卤素。该种化合物用于中枢神经系统受体的成像。

Description

成像18F或11C标记的烷硫基苯基胍
本发明涉及医学成像领域，尤其是正电子发射断层扫描(positron emissiontomography，PET)技术，并提供用于中枢神经系统(CNS)受体成像的化合物和方法。
N-甲基D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体是谷氨酸能受体(glutamatergic receptors)的一个主要亚型，广泛认为其在长期抑郁症(long termdepression)、长期刺激性增强(long term potentiation)和生长的神经元可塑性(developmental neuronal plasticity)中起关键作用。在许多CNS疾病例如中风、脑或脊椎损伤、癫痫、阿尔茨海默氏病和Huntington’s疾病中已经发现了NMDA诱导的兴奋毒性，其至少部分由于NMDA受体的活性过高或延长刺激而产生。已经研究了一些化合物作为使用PET研究体内NMDA受体离子通道位点的潜在放射性配体。然而，这些化合物大部分具有血脑屏障渗透弱或强非特异结合的缺点。
WO94/27591描述了特定取代胍化合物及其用于治疗的用途。WO2004/007440描述了放射性标记的胍衍生物及其用于中枢神经系统(CNS)受体成像的用途，这些衍生物已经被证明在合成之后必须经过复杂的高效液相色谱(HPLC)纯化并且仅仅得到低到中等的产率但需要相对长的约45分钟的制备时间。因此存在对在总产率、制备时间和纯化容易度方面进行改善的标记化学的需要。进一步地，为了保证较长的扫描时间和增加这些示踪剂的可获得性，进一步需要用于NMDA受体的放射性配体。
从而，本发明的一个方面提供一种式(I)的化合物：
Figure S2006800223520D00011
或其盐或溶剂化物，其中
R1为氢或C1-4烷基；
R2和R4分别独立地选自C1-4烷基、[11C]-C1-4烷基和[18F]-C1-4氟代烷基，条件是R2和R4中的至少一个为[11C]-C1-4烷基或[18F]-C1-4氟代烷基；和
R3为卤素。
R1优选氢或甲基，更优选甲基。
R2或R4其中之一优选-11CH3、-11CH2CH3或-11CH2CH2CH3、-CH2 18F、-CH2CH2 18F或-CH2CH2CH2 18F，更优选-11CH3或-CH2 18F；另一个R2或R4基团优选甲基。
R3优选相对于基团-SR2连接在苯环的对位，优选，R3为氯。
基团-SR4优选相对于胍桥连接在苯环的间位。
因此，在本发明的优选的一个方面，提供一种式(Ia)的化合物：
Figure S2006800223520D00021
或其盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3和R4如式(I)化合物中所定义。
最优选的式(I)化合物包括：
N-(2-氯-5-[18F]氟甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-(2-[18F]氟乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-[18F]氟甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-(2-[18F]氟乙硫基))-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-[11C]甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-[11C]甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-[11C]乙硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；和
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-[11C]乙硫基)-苯基-N’-甲基胍，或它们中任何一种的盐或溶剂化物。
根据本发明，合适的盐包括生理学可接受的酸加成盐，如衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸的那些，和衍生自有机酸，如酒石酸、三氟醋酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、反丁烯二酸、安息香酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的那些。
如以下所表明的，式(I)和(Ia)化合物具有作为NMDA受体的放射性配体的用途。因此，根据本发明另一方面，提供以上所定义的式(I)或(Ia)化合物或其盐或溶剂化物，以用于体内诊断或成像方法如PET。合适地，上述定义的式(I)或(Ia)化合物或其盐或溶剂化物，可以用于健康人志愿者中NMDA受体成像。
合适地，式(I)或(Ia)化合物或其盐或溶剂化物可用于体内NMDA受体成像，因此在MMDA-介导的病症，例如中风、脑或脊椎损伤、癫痫、阿尔茨海默氏病或Huntington’s病的诊断中具有效用。因此，进一步提供式(I)或(Ia)化合物或其盐或溶剂化物在制备用于NMDA-介导疾病的体内诊断或成像的放射性药物中的用途。
或者，提供一种用于在受试者优选人中体内诊断或成像NMDA-诱导疾病的方法，包括给予式(I)或(Ia)化合物或其盐或溶剂化物。该方法尤其优选用于中风、脑或脊椎损伤、癫痫、阿尔茨海默氏病或Huntington’s疾病的体内诊断或成像。
式(I)或(Ia)化合物或其盐优选以包括本发明化合物和药学上可接受赋形剂的放射性药物制剂的形式给药。在本发明中″放射性药物制剂″定义为包括式(I)或(Ia)化合物或其盐的处于适于给予人的形式的制剂。给药优选通过注射作为水溶液的该制剂进行。这种制剂可以任选进一步含有其它成分例如缓冲剂、药学上可接受的增溶剂(例如环糊精或表面活性剂例如普流尼克(Pluronic)、吐温(Tween)或磷脂)、药学上可接受稳定剂或抗氧化剂(例如抗坏血酸、龙胆酸或对氨基苯甲酸)。
式(I)、(Ia)化合物或其盐的剂量取决于所给药的具体化合物，病人体重，以及对本领域的医师显而易见的其他变量，而发生变化。通常，剂量为0.1nmol/kg-50nmol/kg，优选1nmol/kg-5nmol/kg。
式(I)、(Ia)化合物或其盐或溶剂化物可以从相应的式(II)化合物制备：
Figure S2006800223520D00041
其中R2或R4中的一个为氢或硫醇保护基例如苄基，另一个为氢、C1-4烷基或硫醇保护基如苄基；R1为氢或C1-4烷基，R3为卤素；通过(i)去除任何硫醇保护基，和(ii)与合适的卤代烷[11C]C1-4烷基-X或[18F]-C1-4氟代烷基-Y反应，其中X和Y独立地为卤素，优选氯、碘或溴，或其他合适的离去基团例如芳基或烷基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲磺酸酯。
与卤代烷的反应优选在合适的溶剂中和在碱的存在下进行，合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈，所述碱合适地是无机碱例如碳酸钾、氢氧化钾或氢化钠，或有机碱例如三烷基胺例如三乙胺、二异丙基乙胺或二甲基氨基吡啶。
式(II)化合物是用于制备式(I)的PET示踪剂的有用中间体，因而，形成本发明另一方面。
根据本发明的另一方面，提供一种制备式(I)化合物或其盐或溶剂化物的方法：
其中：
R1为氢或C1-4烷基；
R2和R4各自独立地选自C1-4烷基、[11C]-C1-4烷基和[18F]-C1-4氟代烷基，条件是R2和4中至少一个为[11C]-C1-4烷基和[18F]-C1-4氟代烷基；和
R3为卤素；
其包括式(II)化合物的反应：
Figure S2006800223520D00051
其中R2或R4之一为氢或硫醇保护基例如苄基，另一个为氢、C1-4烷基或硫醇保护基如苄基；R1为氢或C1-4烷基，R3为卤素；
通过(i)去除任何硫醇保护基，和(ii)与合适的卤代烷[11C]C1-4烷基-X或[18F]-C1-4氟代烷基-Y反应，其中X和Y独立地为卤素，优选氯、碘或溴，或其他合适的离去基团例如芳基或烷基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲磺酸酯；在合适的溶剂中和在碱存在下。
根据本发明的另一方面，提供用于制备包含以上定义的式(II)化合物的放射性药物制剂的试剂盒。在使用该试剂盒时，式(II)化合物可以使用如上所述的方法转化为相应的式(I)化合物。
式(II)化合物，其中R2为氢或硫醇保护基，可以从式(III)化合物或其盐：
Figure S2006800223520D00052
其中R3为卤素，P1为如下所述的硫醇保护基；通过与式(IV)化合物反应制备：
Figure S2006800223520D00053
其中R1为氢或C1-4烷基，R4为如所期望的式(II)化合物中所定义。式(III)化合物与式(IV)化合物的偶联可以不使用溶剂进行，或在高沸点非质子性溶剂如氯苯、甲苯或二甲苯的存在下进行。此反应可以在升高的温度下进行，例如在50-200℃，合适地在大约160℃下进行。反应后，保护基P1可以按照如下所述去除。
合适的硫醇基团保护和去保护的方法可以在Protecting Groups in OrganicSynthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc.中找到。合适的硫醇保护基包括芳烷基基团例如苯甲基或对-甲氧基苯甲基，其可以在进行放射性标记步骤之前例如通过用酸例如路易斯酸如AlCl3处理而去除。
从式(III)和式(IV)化合物合成式(II)化合物在流程1中说明。
Figure S2006800223520D00061
流程1
式(III)和(IV)的化合物可以从市场上可买到的起始原料，使用流程1和实施例中所描述的方法或类似的方法制备。
式(II)化合物，其中R4为氢或硫醇保护基，可以从式(V)化合物：
其中R1为氢或C1-4烷基，P2为如上所述的硫醇保护基；通过与式(VI)化合物反应而制得：
Figure S2006800223520D00072
其中R3为卤素，R2如期望的式(II)化合物中所定义。式(V)化合物与式(VI)化合物的偶联可以通过类似于式(III)化合物与式(IV)偶联所描述的方法的方法进行。反应之后，保护基P2可以按如上所述的方法去除。
从式(V)和式(VI)化合物合成式(II)化合物在流程2中说明。
流程2
式(V)和(VI)的化合物可以从市场上可买到的起始原料，使用流程2和实施例中所描述的方法或类似方法制备。
本发明现在将通过实施例的方式详细说明，其中使用下列缩写：
HPLC：高效液相色谱
UV：紫外
TLC：薄层色谱
EtOAC：乙酸乙酯
IR：红外
min(s)：分钟
实施例1：N-(2-氯-5-氟甲硫基)-苯基-N′-(3-甲硫基)-苯基-N′-甲基胍的合成 实施例1(i)3-氨基-4-氯苯硫酚的合成
Figure S2006800223520D00081
向氯化锡(II)(11.260g，59.40mmol)的10ml浓盐酸冷溶液(0℃)中缓慢分次加入4-氯-3-硝基-苯磺酰氯(1.690g，6.60mmol)。所得的悬浮液保持冷却并搅拌15分钟，然后混合物加热至回流1小时。冷却至室温后，混合物用水(100ml)稀释，用NaHCO3慢慢中和。水相用氯仿(4×50ml)萃取，分离有机相，Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到嫩黄色固体。使用1∶1氯仿/己烷作为流动相的硅胶柱层析法得到白色固体状的3-氨基-4-氯苯硫酚(0.632g，60％)。
1H NMRδ(CDCl3)7.08(d，1H，|J|＝8.5Hz，芳基H)，6.67(d，1H，|J|＝2.0Hz，芳基H)，6.59(dd，1H，|J|＝8.5和2.0Hz，芳基H)，4.03(br s，2H，NH2)，3.37(s，1H，SH)。
实施例1(ii)(5-苄硫基-2-氯-)苯胺和(5-苄硫基-2-氯)-苯胺盐酸盐的合成
Figure S2006800223520D00082
向冷却的(0℃)3-氨基-4-氯苯硫酚(0.630g，3.92mmol)的无水四氢呋喃(THF)(15ml)溶液中加入n-丁基锂(1.6M己烷溶液，2.45ml，3.92mmol)，快速搅拌反应混合物。向此混合物中慢慢加入苄基溴(0.47ml，3.92mmol)，快速搅拌反应混合物，经大约1小时加热至室温。减压去除溶剂得到粗制品，其通过使用1∶1二氯甲烷/己烷作为流动相的硅胶柱层析纯化。分离出亮白色固体状(5-苄硫基-2-氯)-苯胺(0.805g，82％)。
1H NMRδ(CDCl3)7.26(m，3H，苯基H)，7.22(br m，2H，苯基H)，7.09(d，1H，|J|＝8.3Hz)，6.66(d，1H，|J|＝1.9Hz)，6.61(dd，1H，|J|＝8.3和1.9Hz)，4.04(s，2H，CH2)，4.03(br s，2H，NH2)。
向冷却的(5-苄硫基-2-氯)-苯胺(0.805g，3.21mmol)在无水二乙醚(10ml)的溶液(0℃)中缓慢加入在二乙醚中的无水氢氯酸(1M，5.0ml，5mmol)。所得沉淀物通过过滤分离，用二乙醚(2×5ml)洗涤并真空干燥。作为白色固体，以几乎定量的产率分离得到(5-苄硫基-2-氯)-苯胺盐酸盐(0.865g，94％)。实施例1(iii)甲基-(3-甲硫基-苯基)氨腈的合成
Figure S2006800223520D00091
向冷却的3-甲硫基-苯胺(1.850g，13.30mmol)的无水二乙醚(10ml)溶液(0℃)中加入溴化氰(0.704g，6.65mmol)的二乙醚溶液(10ml)。注意：溴化氰为高毒性的。所得溶液室温下搅拌过夜。所得的混合物过滤去除沉淀物，用1M HCl(20ml)和盐水(20ml)洗涤二乙醚滤液，然后真空去除溶剂以得到油状黄色残余物。通过使用95∶5二氯甲烷/乙酸乙酯的硅胶柱层析纯化粗制品，作为接近无色的油得到(3-甲硫基-苯基)氨腈(0.570g，52％)，其静置后结晶。
在氮气气氛下向火焰干燥的Schlenk烧瓶中装入氢化钠(在矿物油中60％，0.14g，3.5mmol)、3-甲硫基-苯基氨腈(0.493g，3.00mmol)和无水THF(5ml)。快速搅拌该混合物，加热至70℃大约0.5小时。冷却到室温时，滴加碘甲烷(0.37ml，6.00mmol)，室温搅拌该混合物过夜。将得到的澄清、无色溶液真空浓缩，然后加入水(30mL)和二乙醚(40ml)。分离有机相，Na2SO4干燥，真空去除二乙醚得到粗残余物。使用二氯甲烷作为流动相进行硅胶柱层析纯化，得到浅黄色油状标题化合物(0.388g，73％)。
1H NMRδ(CDCl3)7.26(m，1H，芳基H)，6.96(m，2H，芳基H)，6.81(m，1H，芳基H)，3.31(s，3H，NCH3)，2.48(s，3H，SCH3)。
实施例1(iv)N-(5-苄硫基-2-氯)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍盐酸盐的合 成
向配备磁性搅拌棒的10ml火焰干燥圆底烧瓶中加入甲基-(3-甲硫基苯基)氨腈(0.185g，1.04mmol)和(5-苄硫基-2-氯)-苯胺盐酸盐(0.297g，1.04mmol)。将烧瓶排气并用氮气再充满，重复三次，然后在氮气条件下密封烧瓶，加热至160℃3小时。冷却到室温时，浅橙色残余物溶于最小体积的二氯甲烷(0.5-1ml)，通过使用在二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度的硅胶柱层析纯化。高真空去除溶剂得到作为玻璃状白色固体的标题化合物(0.357g，74％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)9.70(br s，1H，NH)，8.01(br s，1H，NH)，7.39-7.08(m，11H，芳基H)，7.09(m，1H，芳基H)，4.24(s，2H，CH2)，3.39(s，3H，N-CH3)，2.45(s，3H，S-CH3)。
实施例1(v)：N-(2-氯-5-巯基)-苯基-N’(3-甲硫基)苯基-N’-甲基胍盐酸盐的合成
Figure S2006800223520D00102
氮气气氛下向火焰干燥的Schlenk烧瓶中装入氯化铝(0.293g，2.20mmol)和无水甲苯(5ml)。向所得的搅拌悬浮液中加入N-(5-苄硫基-2-氯)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍盐酸盐(0.250g，0.54mmol)的甲苯溶液，反应混合物室温下快速搅拌2小时。所得的混合物用甲醇(5mL)稀释，产生无色的、均匀的溶液。真空去除溶剂得到无色残余物，将其溶于二氯甲烷(3ml)中，过滤，所得滤液使用硅胶柱层析使用在二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度纯化。分离得到作为玻璃状白色固体的标题化合物(0.130g，64％)。
通过在K2CO3存在下在丙酮中加热该盐酸盐，然后使用硅胶柱层析使用在二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度分离制得游离碱样品。
1H NMRδ(CDCl3)7.29(br s，1H，芳基H)，7.28(m，1H，芳基H)，7.13(m，2H，芳基H)，7.11(d m，1H，芳基H)，7.06(dd，1H，芳基H)，7.01(d m，1H，芳基H)，3.48(br s，1H，SH)，3.36(s，3H，NCH3)，2.49(s，3H，SCH3)。
实施例1(vi)N-(2-氯-5-氟甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)苯基-N’-甲基胍的合成
Figure S2006800223520D00111
氮气环境下向火焰干燥Schlenk烧瓶中装入N-(2-氯-5-巯基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍盐酸盐(0.037g，0.10mmol)，三乙胺(0.020g，0.20mmol)和无水二氯甲烷(2-3ml)，冰浴中冷却至0℃。氟溴甲烷气体鼓泡通过深色的反应混合物30秒，然后使反应慢慢升温至室温。2小时之后，所得的浅黄色溶液真空浓缩产生粗残余物，其再溶于二氯甲烷(1ml)中，使用硅胶柱层析法用0-10％梯度甲醇的二氯甲烷溶液纯化。高真空去除溶剂得到浅黄色油状标题化合物(0.024g，68％)。
1H NMRδ(CDCl3)7.32(m，2H，芳基H)，7.20(m，1H，芳基H)，7.17(m，1H，芳基H)，7.16-7.06(m，2H，芳基H)，7，04(m，1H，芳基H)，5.71(d，2H，|J|＝52.8Hz，CH2F)，3.41(s，3H，N-CH3)，2.50(s，3H，S-CH3)。
实施例2：N-(2-氯-5-[ 18 F]氟甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍
标题化合物使用类似于实施例1(vi)中方法的方法制备，但使用[18F]氟溴甲烷作为卤代烷基化试剂，无水乙腈作为溶剂和碳酸铯作为碱。产物的认定通过N-(2-氯-5-[18F]氟甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍与实施例1(vi)制备的基准试样的HPLC共洗脱确认。
HPLC方法
对于测试的HPLC分析条件，发现前体N-(2-氯-5-巯基)苯基-N’-3’-(甲硫基)-苯基-N’-甲基胍和对照标准N-(2-氯-5-氟甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍之间最有效的色谱分离如下：5μ-Luna C-18(2)柱(250×4.6mm)，MP 55/45乙腈/0.01M(NH4)2HPO4，流速1ml/min，UV 254nm。N-(2-氯-5-巯基)苯基-N’-3’-(甲硫基)-苯基-N’-甲基胍前体的保留时间为20.0分钟，而N-(2-氯-5-氟甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的保留时间为9.70分钟。
实施例3：N-(2-氯-5-(2-氟-乙硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的 合成
Figure S2006800223520D00121
向配备回流冷凝器的火焰干燥Schlenk烧瓶中装入N-(2-氯-5-巯基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍盐酸盐(0.030g，0.08mmol)，碳酸钾(0.022g，0.16mmol)和无水丙酮(2ml)。向该混合物中加入甲苯磺酸2-氟代乙酯(0.017g，0.080mmol)的丙酮(1ml)溶液，氮气气氛下反应加热至回流3天。冷却至室温后真空除去溶剂，残余物再溶于二氯甲烷(1ml)。使用0-10％梯度甲醇的二氯甲烷溶液使用硅胶柱层析纯化得到浅黄色油状标题化合物(0.021g，68％)。
1H NMRδ(CDCl3)7.30(m，2H，芳基H)，7.19(br m，1H，芳基H)，7.13(br m，3H，芳基H)，6.94(m，1H，芳基H)，4.53(dt，2H，|J|＝6.6和47.0Hz，CH2F)，3.41(s，3H，N-CH3)，3.12(dt，2H，|J|＝6.6和20.5Hz)，2.51(s，3H，S-CH3)。
实施例4 N-(2-氯-5-(2-[ 18 F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍
标题化合物使用类似于实施例3方法的方法制备，但是使用甲苯磺酸2-[18F]氟代乙基酯作为卤代烷基化试剂，无水乙腈/乙醇的1∶2的混合物作为溶剂和碳酸铯作为碱，产物的认定通过N-(2-氯-5-[18F]氟乙硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)苯基-N’-甲基胍与实施例3制备的基准试样的HPLC共洗脱确认。
HPLC方法
对于测试的HPLC分析条件，发现前体N-(2-氯-5-巯基)苯基-N’-3’-(甲硫基)-苯基-N’-甲基胍和对照标准N-(2-氯-5-(2-氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍之间最有效的色谱分离如下：5μ-Luna C-18(2)柱(250×4.6mm)，MP55/45乙腈/0.01M(NH4)2HPO4，流速1ml/min，UV 254nm。N-(2-氯-5-巯基)苯基-N’-3’-(甲硫基)-苯基-N’-甲基胍前体的保留时间为20.0分钟，而N-(2-氯-5-氟乙硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的保留时间为9.40分钟。
实施例5 N-(2-氯-5-(2-[ 11 C]乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的合 成
标题化合物使用类似于实施例3方法的方法制备，但使用2-[11C]碘乙烷作为卤代烷基化试剂。
实施例6：N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的合成
Figure S2006800223520D00131
向配备磁性搅拌器的圆底烧瓶中加入甲醇钠(1.4mg，26.6μmol)，N-(2-氯-5-巯基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍盐酸盐(5.0mg，13.3μmol)和无水甲醇(1ml)。反应混合物在氮气气氛下快速搅拌5分钟，然后混合物进一步用碘甲烷处理(1.8μl，30μmol)。室温搅拌15分钟之后，真空除去溶剂，残余物进行HPLC分析。
实施例7：N-(2-氯-5-[ 11 C]甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的合成
标题化合物使用类似于实施例6方法的方法制备，但使用[11C]碘甲烷作为甲基化试剂。
实施例8：N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的合成 实施例8(i)：2-氯-5-(甲硫基)苯胺盐酸盐的合成
向搅拌的2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(5g，24.67mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中加入三乙胺(5.25mL，37.8mmol)。稍微搅拌之后滴加叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(6mL，27.60mmol)。反应混合物缓慢加热回流6小时，然后冷却至室温。减压去除溶剂，粗反应混合物溶于四氢呋喃(12.5mL)，然后加入12.5mL三氟乙酸(1∶1)。反应混合物加热回流6小时，冷却至室温后蒸发溶剂。反应混合物在冰水浴中冷却的同时用NaOH(25％)处理至pH为12。产物重复萃取至乙酸乙酯中(4×25ml)，有机层用水(10mL)洗涤。合并的萃取液通过MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄色油状物。产物通过柱层析(SiO2，梯度己烷/乙酸乙酯)纯化，收集的样品溶于乙醚中，用HCl/乙醚(10mL，1M)处理得到白色晶体。标题化合物为白色固体(3.73g，产率87％)；mp：180-181℃；TLC：己烷/乙酸乙酯(9∶1)Rf＝0.51；MS(Cl)m/e 174(M+1，C7H8ClNS)和m/e 191(M+NH3)，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.2-6.7(m，3H，Ar-H)，2.5(s，3H，S-CH3)。
实施例8(ii)3-(苄硫基)苯胺的合成
向冰浴冷却的搅拌的氢氧化钠(2.1g，52.5mmol)水(4ml)溶液中滴加3-氨基苯硫酚(4.8g，38.4mmol)的乙醇(20ml)溶液，然后加入苄基氯(5g，39.5mmol)的乙醇(5ml)溶液。加入之后，反应混合物室温下搅拌4小时，变成带有白色沉淀的褐色溶液。滤除沉淀物后，滤液浓缩，残余物溶于二氯甲烷(40ml)。二氯甲烷溶液用氢氧化钠水溶液洗涤三次(0.5M，3×40ml)，水(40ml)洗涤一次。MgSO4干燥之后过滤，二氯甲烷真空浓缩得到稠的黄色油状粗制品。进一步通过快速层析法(SiO2，己烷/CH2Cl2，0-100％)纯化得到浅黄色油状3-(苯甲硫基)苯胺(6.77g，82％)，室温放置之后其固化成白色固体。薄层层析：二氯甲烷，Rf＝0.37；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.6-7.4(m，9H，Ar-H)，4.15(s，2H，S-CH2)。
实施例8(iii)3-(苄硫基)苯基氨腈的合成。
在0-4℃向搅拌的3-(苄硫基)苯胺(4.6g，21.4mmol)的无水二乙醚(25ml)溶液中缓慢加入溴化氰(1.42g，13.4mmol)的无水二乙醚(10ml)溶液。加入之后，反应混合物室温搅拌12小时，变成带有白色沉淀的褐色溶液。过滤去除沉淀，滤液用HCl水溶液(1M，3×40ml)洗涤，然后用盐水(40ml)洗涤。乙醚溶液通过MgSO4干燥，过滤，真空浓缩产生黄色油状粗制品。其进一步通过快速层析法(SiO2，CH2Cl2/EtOAc，0-20％)纯化得到白色固体3-(苄硫基)苯基氨腈(2.82g，产率55％)。TLC：二氯甲烷/乙酸乙酯(93∶7)，Rf＝0.64；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.2-6.7(m，9H，Ar-H)，4.12(s，2H，S-CH2).IR(KBr)：3178cm-1(仲N-H)，3023-3085cm-1(C-H芳香伸缩)，2227cm-1(CN)。
实施例8(iv)3-(苄硫基)苯基-N-甲基氨腈的合成
向溶于乙腈(8mL)的3-(苄硫基)苯基氨腈(0.80g，3.33mmol)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.65g，5.0mmol)，然后加入甲基碘(0.94g，6.66mmol)。反应混合物在80-85℃回流3小时。去除溶剂之后残余物溶于二氯甲烷(40ml)，有机溶液用水(40ml)洗涤。MgSO4干燥之后过滤，然后真空浓缩二氯甲烷溶液得到黄色油状粗制品。柱层析(SiO2，己烷/CH2Cl2，50％-100％)纯化得到浅黄色油状3-(苄硫基)苯基-N-甲基氨腈(0.67，80％产率)。CH2Cl2 Rf＝0.45；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.3-6.8(m，9H，Ar-H)，4.06(s，S-CH2，2H)，3.57(s，3H，N-CH3)。
实施例8(v)N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-3’-(甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的合成
向装有水冷凝器的25ml干燥烧瓶中加入3-(苄硫基)苯基-N-甲基氨腈(0.65g，2.56mmol)，2-氯-5-(甲硫基)苯胺盐酸盐(0.54g，2.56mmol)和1ml氯苯。然后烧瓶用氮气吹扫，然后在150℃在搅拌下加热3小时。反应混合物冷却至室温。真空去除氯苯之后，得到粘稠的玻璃状油状粗制品。快速层析法(SiO2，CH2Cl2/MeOH，0-20％)纯化得到胍盐酸盐固体(0.9g，85％产率)：薄层层析：CH2Cl2/MeOH(9∶1)，Rf＝0.34；1H NMR(CDCI3)δ(ppm)6.8-7.3(m，12H，Ar-H)，4.06(s，S-CH2，2H)，3.57(s，3H，N-CH3)，2.35(s，3H，S-CH3)。
实施例8(vi)N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-3’-巯基苯基-N’-甲基胍的合成
氮气保护中向25ml干燥烧瓶中加入三氯化铝(125mg，0.94mmol)，然后滴加N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N′-3′-(苄硫基)-苯基-N’-甲基胍(100mg，0.23mmol)的甲苯(2ml)溶液。该混合物在氮气下在室温搅拌过夜。通过使用乙酸(0.5ml)淬灭反应，然后真空浓缩得到粘稠油状粗制品。快速层析法(SiO2，CH2Cl2/MeOH，0-20％)纯化得到玻璃状固体标题产物(70mg，96％产率)：TLC：CH2Cl2/MeOH(9∶1)，Rf＝0.14；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)6.8-7.3(m，7H，Ar-H)，3.35(s，3H，N-CH3)，2.4(s，3H，S-CH3)。
实施例8(vii)N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的合成 HPLC方法
对于测试的HPLC分析条件，发现前体N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N-3’-巯基苯基-N’-甲基胍、N-(2-氯-5-巯基)-苯基-N’-3’-(甲硫基)-苯基-N’-甲基胍和对照标准N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-3’-(甲硫基)-苯基-N’-甲基胍之间最有效的色谱分离如下：μ-Bondapak C-18柱(300×7.8mm)，MP 60/40乙腈/0.05M(NH4)2HPO4，流速2ml/min，UV 254nm。3’-去甲硫基前体和5-去甲硫基前体的保留时间分别为6.65和6.01分钟，而N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的保留时间为11.81分钟。
向含有N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-3-巯基苯基-N’-甲基胍(0.5-0.8mg)，丁醇钾(0.5-1.0mg，相对于前体2-4当量)的N，N-二甲基甲酰胺或无水乙醇(250-350μl)溶液中加入碘甲烷(0.3-0.6mg，相对于前体1-2当量)。所得混合物室温搅拌5分钟，然后通过加入100μl HPLC流动相(0.05M(NH4)2HPO4)淬灭。取等分量的反应混合物注入HPLC柱中进行分析。基于HPLC分析的结果，表明在所有测试试验中采用N，N-二甲基甲酰胺或乙醇作为溶剂时标题产物收率高于75％，化学一致性好，并且标题产物与其去甲硫基前体之间的分离对于放射性化学(hot chemistry)中的半制备分离(semi-preparative separation)足够有效。
实施例9 N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-[ 11 C]甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的合成
通过氢化铝锂还原[11C]CO2，然后用氢碘酸碘化和蒸馏而制得的[11C]碘甲烷，加入含有N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-3-巯基苯基-N’-甲基胍(0.5mg)，丁醇钾(0.8mg)的N，N-二甲基甲酰胺(300μl)溶液的小瓶中。室温下进行标记化学5分钟，反应混合物通过加入100μl HPLC流动相(0.05M(NH4)2HPO4)猝灭。从反应混合物中取等分试样注入放射性HPLC系统中。分析在与实施例8中相同的色谱分析条件下进行。洗脱保留时间为11.81分钟的放射性峰，通过与非放射性的对照标准在相同分析条件下共-洗脱而证实为标题产物。基于[11C]碘甲烷，发现标题产物的衰变修正的放射化学产率大于90％。在回旋加速器轰击结束后，从[11C]CO2开始，放射合成的总时间在20分钟之内。
生物学实施例
N-(2-氯-5-(2-[ 18 F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的生物分 布数据.
材料与方法
N-(2-氯-5-(2-[18F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍根据实施例4制备(在0.9％w/v盐溶液中～3％乙醇的合成制剂)，放射化学纯度为～99％，在注射时，比活度为4-16GBq/nmol-1。生物分布和血液数据来自于11只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(体重范围269-329g；平均±S.E.＝300±18g)。N-(2-氯-5-(2-[18F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍直接注入每只异氟烷(isoflurane)麻醉的大鼠尾静脉。然后使每只动物从麻醉恢复。在注射后指定时刻，麻醉条件下头颈脱臼处死法处死大鼠，迅速取样脑和身体组织。
生物分布
数据使用两组获得。大鼠给予平均～86MBq(实验第一天85.3MBq，实验第二天87.3MBq)，体积0.20ml(～3％醇合成制剂)，通过尾静脉直接静脉注射。共同注射的N-(2-氯-5-(2-[18F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的质量为0.7-2.9nmol.kg-1。方法的细节，以及样品的制备和计算可以在Hume et al.，Nucl.Med.Biol.(1991)18：339-351中找到。针对注射的放射性和体重，对数据进行标准化，得到：
′摄取单位(uptake units)′＝(cpm.g-1湿重组织).(注射的cpm.g-1体重)-1
结果
放射性浓度数据另外整理在表1(外围组织)和表2(脑)中。由于没有进行代谢物研究，所以反映与母体N-(2-氯-5-(2-[18F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍相关的标记的总放射性的比例是未知的。注意：死后从心室收集血液和血浆样品。
体内分布
数据概括在表1中。对于取样的组织，骨骼肌、皮肤和睾丸显示出～0.4摄取单位的低初始含量，其在实验过程中得到保持。骨骼显示1.4的初始高摄取量，其在实验90分钟后降低至～0.8，表明没有脱氟迹象。在肺中观察到高的初始摄取(～30摄取单位)，90分钟时其迅速降低至2摄取单位。在肾和心脏中观察到相似的曲线。在肝脏、脾和肠中观察到较慢速度的放射性损失。
表1
静脉注射N-(2-氯-5-(2-[18F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍之后大鼠外周器官和体液中放射性分布作为时间的函数。未进行血容量(bloodvolume)校正。数据为′摄取单位′。组织代码如下：1骨骼，2骨骼肌，3皮肤，4尿，5脂肪，6睾丸，7小肠，8小肠内容物，9大肠，10大肠内容物，11脾，12肝脏，13肾，14胃，15肺，16心脏(心室)。为了对照也显示对应样品时间的血浆数据(17)。
组织 时间 分钟(n＝数据点数目)
Figure S2006800223520D00181
脑分布
数据概括在表2中。所有组织在静脉注射放射性配体之后2分钟具有比较高的～4摄取单位的初始摄取。然后活性逐渐降低，放射性配体注射之后90分钟时到达～0.4摄取单位。相对于小脑在海马(hippocampus)和皮层中得到小信号，经过第一个40分钟从～0.8增加至1.3，此后到90分钟其降至1。
N-(2-氯-5-(2-[18F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍的外周清除(peripheral clearance)是通过肾脏到尿和通过肠。大鼠脑在静脉注射N-(2-氯-5-(2-[18F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍之后最早的样品时间(2min)显示出放射性的高摄取。由于生理学上′封闭′或受体的静止状态(restingstate)，微小的多样性(differential heterogeneity)很难检测到。由于～60min之后小脑显示最低保留，所以当相对于小脑放射性表示数据时，在海马中看见小信号(已知的高NMDA受体密度区域；Bowery et al.(1988)Br.J.Pharmacol.93：944-954)。
表2
N-(2-氯-5-(2-[18F]氟-乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍通过静脉注射之后大鼠脑组织中放射性分布作为时间的函数。数据为′摄取单位′。星号表示每个时间点来自2或3只大鼠的平均数。其中n＝3时，显示平均±SD值。所有其他值来自于每时间点的1只大鼠。组织的编号如下：1嗅结节(olfactorytubercles)，2内嗅皮质(entorhinal cortex)，3下丘脑(hypothalamus)，4丘脑(thalamus)，5前额皮质(prefrontal cortex)，6纹状体(striata)，7躯体感觉皮质(somatosensory cortex)，8海马，9枕叶皮质(occipital cortex)，10下丘(inferiorcolliculi)，11上丘(superior colliculi)，12脑桥和髓质(pons with medulla)和13小脑。同样，为了与血液数据(18)对比显示血浆数据(17)。
组织 时间 分钟(n＝数据点的数目)
Figure S2006800223520D00191

Claims (11)

1. 一种式(I)化合物；
Figure S2006800223520C00011
或其盐或溶剂化物，其中：
R1为氢或C1-4烷基；
R2和R4分别独立地选自C1-4烷基、[11C]-C1-4烷基和[18F]-C1-4氟代烷基，条件是R2和R4中的至少一个为[11C]-C1-4烷基或[18F]-C1-4氟代烷基；和R3为卤素。
2. 式(Ia)的根据权利要求1的化合物：
或其盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
3. 根据权利要求1或2的化合物，选自：
N-(2-氯-5-[18F]氟甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-(2-[18F]氟乙硫基))-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-[18F]氟甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-(2-[18F]氟乙硫基))-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-[11C]甲硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-[11C]甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-[11C]乙硫基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；和
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-(3-[11C]乙硫基)-苯基-N’-甲基胍；或它们中任何一种的盐或溶剂化物。
4. 根据权利要求1-3任一权利要求的化合物，用于体内诊断或成像方法如PET。
5. 根据权利要求1-3任一权利要求的化合物用于制备用于NMDA-介导的疾病的体内诊断或成像的放射性药物的应用。
6. 一种放射性药物制剂，包括根据权利要求1-3任一权利要求的化合物以及药学可接受的赋形剂。
7. 一种用于在受试者优选人中体内诊断或成像NMDA-介导的疾病的方法，包括给予根据权利要求1-3任一项的化合物。
8. 一种式(II)的化合物：
Figure S2006800223520C00021
或其盐，其中R2或R4中的一个为氢或硫醇保护基例如苄基，另一个为氢、C1-4烷基或硫醇保护基如苄基；R1为氢或C1-4烷基，R3为卤素。
9. 根据权利要求8的式(II)化合物，选自：
N-(5-苄硫基-2-氯)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-巯基)-苯基-N’-(3-甲硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-3’-(苄硫基)-苯基-N’-甲基胍；
N-(2-氯-5-甲硫基)-苯基-N’-3’-巯基苯基-N’-甲基胍；
或其盐。
10. 式(I)化合物或其盐或溶剂化物的制备方法：
Figure S2006800223520C00022
其中：
R1为氢或C1-4烷基；
R2和R4分别独立地选自C1-4烷基、[11C]-C1-4烷基和[18F]-C1-4氟代烷基，条件是R2和R4中的至少一个为[11C]-C1-4烷基或[18F]-C1-4氟代烷基；和
R3为卤素；
其包括式(II)化合物的反应：
Figure S2006800223520C00031
其中R2或R4中的一个为氢或硫醇保护基例如苄基，另一个为氢、C1-4烷基或硫醇保护基如苄基；R1为氢或C1-4烷基，R3为卤素；
该反应通过(i)去除任何硫醇保护基，和(ii)与合适的卤代烷[11C]C1-4烷基-X或[18F]-C1-4氟代烷基-Y反应而进行，其中X和Y独立地为卤素，优选氯、碘或溴，或其他合适的离去基团例如芳基或烷基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲磺酸酯；在合适的溶剂中和在碱存在下。
11. 一种用于制备包括权利要求8或9中定义的式(II)化合物的放射性药物制剂的试剂盒。
CNA2006800223520A 2005-06-23 2006-06-23 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍 Pending CN101253149A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0512770.9 2005-06-23
GBGB0512770.9A GB0512770D0 (en) 2005-06-23 2005-06-23 Imaging compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013102610905A Division CN103351317A (zh) 2005-06-23 2006-06-23 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101253149A true CN101253149A (zh) 2008-08-27

Family

ID=34855999

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800223520A Pending CN101253149A (zh) 2005-06-23 2006-06-23 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍
CN2013102610905A Pending CN103351317A (zh) 2005-06-23 2006-06-23 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013102610905A Pending CN103351317A (zh) 2005-06-23 2006-06-23 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8058311B2 (zh)
EP (1) EP1896400B1 (zh)
JP (1) JP5015919B2 (zh)
KR (1) KR101409549B1 (zh)
CN (2) CN101253149A (zh)
AU (1) AU2006260666B2 (zh)
BR (1) BRPI0612272A2 (zh)
CA (1) CA2610744C (zh)
DK (1) DK1896400T3 (zh)
ES (1) ES2435077T3 (zh)
GB (1) GB0512770D0 (zh)
IL (1) IL187750A (zh)
MX (1) MX2007015437A (zh)
NO (1) NO339982B1 (zh)
NZ (1) NZ563812A (zh)
PL (1) PL1896400T3 (zh)
RU (1) RU2420516C2 (zh)
WO (1) WO2006136846A1 (zh)
ZA (1) ZA200800208B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102884043A (zh) * 2010-05-14 2013-01-16 通用电气健康护理有限公司 合成方法
CN103857644A (zh) * 2011-10-14 2014-06-11 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f-标记的生物分子的方法
CN103874672A (zh) * 2011-10-14 2014-06-18 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f-标记的生物分子的方法
CN109415312A (zh) * 2016-04-29 2019-03-01 通用电气健康护理有限公司 烷基化方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2673853C (en) 2006-12-26 2017-10-31 Lantheus Medical Imaging, Inc. Ligands for imaging cardiac innervation
BR122020018191B1 (pt) 2010-05-11 2021-07-27 Lantheus Medical Imaging, Inc. Uso de agentes de imagiologia na preparação de uma composição para imagiologia e método para imagiologia
CN103608337B (zh) * 2011-05-13 2016-07-06 Futurechem株式会社 Pet放射性医疗用品的18f-标记前体及其制备方法
NL2006875C2 (en) 2011-05-31 2012-12-03 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs N,n-substituted guanidine compound.
DK2753605T3 (da) 2011-09-09 2019-06-17 Lantheus Medical Imaging Inc Sammensætninger, fremgangsmåder, og systemer til syntesen og anvendelsen af billeddannelsesmidler
AR088291A1 (es) * 2011-10-11 2014-05-21 Univ Nac Quilmes Derivados de fenil-guanidina
CN110117257B (zh) 2018-02-05 2022-12-06 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
CN111153840A (zh) * 2020-01-09 2020-05-15 复旦大学附属华山医院 [18f]-ge-179的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0216621D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Imaging Res Solutions Ltd Imaging compounds

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102884043A (zh) * 2010-05-14 2013-01-16 通用电气健康护理有限公司 合成方法
CN102884043B (zh) * 2010-05-14 2016-01-20 通用电气健康护理有限公司 合成方法
CN103857644A (zh) * 2011-10-14 2014-06-11 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f-标记的生物分子的方法
CN103874672A (zh) * 2011-10-14 2014-06-18 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f-标记的生物分子的方法
CN103874672B (zh) * 2011-10-14 2017-03-08 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f‑标记的生物分子的方法
CN103857644B (zh) * 2011-10-14 2017-11-07 通用电气健康护理有限公司 用于合成18f‑标记的生物分子的方法
CN109415312A (zh) * 2016-04-29 2019-03-01 通用电气健康护理有限公司 烷基化方法
US10759747B2 (en) 2016-04-29 2020-09-01 Ge Healthcare Limited Alkylation method

Also Published As

Publication number Publication date
IL187750A (en) 2012-08-30
EP1896400B1 (en) 2013-10-16
IL187750A0 (en) 2008-04-13
AU2006260666B2 (en) 2011-10-20
PL1896400T3 (pl) 2014-03-31
BRPI0612272A2 (pt) 2012-04-24
CA2610744A1 (en) 2006-12-28
CN103351317A (zh) 2013-10-16
RU2420516C2 (ru) 2011-06-10
ZA200800208B (en) 2008-12-31
CA2610744C (en) 2014-09-23
KR101409549B1 (ko) 2014-06-19
JP5015919B2 (ja) 2012-09-05
NO339982B1 (no) 2017-02-27
US20100143252A1 (en) 2010-06-10
DK1896400T3 (da) 2013-11-18
KR20080016873A (ko) 2008-02-22
RU2007146237A (ru) 2009-07-27
AU2006260666A1 (en) 2006-12-28
NO20076402L (no) 2008-02-15
WO2006136846A1 (en) 2006-12-28
GB0512770D0 (en) 2005-07-27
MX2007015437A (es) 2008-02-19
NZ563812A (en) 2011-03-31
US8058311B2 (en) 2011-11-15
JP2008546755A (ja) 2008-12-25
ES2435077T3 (es) 2013-12-18
EP1896400A1 (en) 2008-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101253149A (zh) 成像18f或11c标记的烷硫基苯基胍
CN101003526B (zh) 茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途
CN103002924A (zh) 用于合成和使用造影剂的组合物、方法和系统
CA2715390A1 (en) Imaging agents for detecting neurological dysfunction
CN104159890A (zh) 用于合成和使用显像剂的组合物、方法和系统
CN104718193A (zh) 用于合成和使用造影剂的组合物、方法以及系统
KR20140060466A (ko) 진단적 영상화를 위한 방사성표지된 아미노산
EP1521741B1 (en) Imaging compounds
EP2017257A1 (en) 2-aminobutanol compound and use thereof for medical purposes
US20140154182A1 (en) N,n-substituted guanidine compound
Gao et al. Facile and high-yield synthesis of N-(4-diethylamino) benzyl-4-[11C] methoxy-N-(p-tolyl) benzenesulfonamide as a new potential PET selective CB2 radioligand
US7041851B2 (en) Fluorinated phenyl thiophenyl derivatives and their use for imaging serotonin transporters
WO2008157271A1 (en) Deuterium-enriched escitalopram
US7799947B2 (en) In vivo imaging compounds
US20150183743A1 (en) Compound and use of compound to prepare a radiolabelled compound
TW201210621A (en) Fluorodeuteriomethyl tyrosine derivatives
WO2000044715A1 (fr) Nouveaux composes d'aralkylguanidine

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1119428

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20080827

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1119428

Country of ref document: HK