CN110117257B - 一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途 - Google Patents

一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含胍基的P2Y12受体拮抗剂、制备方法及其用途。具体地说，本发明提供了一种哒嗪酮‑胍类化合物，其为结构式(I)的化合物、或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。该类化合物用具有多重药理活性，尤其是对血小板聚集的抑制作用，可用于制备抗血小板聚集的药物组合物。

Description

一种含胍基的P2Y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
技术领域
本申请提供了一种哒嗪酮-胍类化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物，同时还提供包含所述化合物的药物组合物，以及其在相关疾病的治疗方面的作用。
背景技术
血栓性疾病严重威胁人类的生命健康，其发病率高居各种疾病之首，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。血栓形成(Thrombosis)是指在一定条件下，血液有形成分在血管内(多数为小血管)形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相应部位血液供应障碍的病理过程。引起血栓性疾病的因素很多，其中血小板活性的提高是导致血栓形成的重要因素。
血小板是由巨核细胞产生，在初期止血和血栓形成中起着重要作用，血小板的活化、聚集、释放等激活过程与缺血性脑血管病的病理生理机制关系密切，抗血小板药物对缺血性脑卒中、急性冠脉综合征(ACS)的防治是从多种机制，作用于不同靶点而发挥作用的，其价值已为大量的临床试验所证实。目前抗血小板治疗已成为预防和治疗动脉系统血栓的重要策略，针对血小板激活过程中不同环节展开抗血小板治疗，随着对血小板活化作用机制的深入了解，对更多信号转导途径的认识，为抗血小板治疗提供了新的思路。
目前二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂是抗血小板聚集药物中重要的一类，而P2Y12受体拮抗剂则是ADP受体抑制剂中应用最广泛的一种。抗血小板聚集在冠心病防治中发挥着重要作用，P2Y12受体拮抗剂作为抗血小板聚集药物中重要的一环，在临床上有着广泛的应用。临床在抗血小板聚集药物的选择上，不仅要考虑药物的临床疗效，还应权衡药物的不良反应及安全性，并顾及患者的个体差异，从而制定出最适合的治疗方案，让患者最大限度受益。
自20世纪60年代发现哒嗪酮类化合物以来，发现它具有抗血小板聚集的活性以外，还有抗癌、抗高血压、抗惊厥、强心、抗菌、消炎止痛、除草杀虫等多种生物活性。我们通过研究发现了一种能够作用于P2Y12受体，并具有非常良好的抗血小板聚集作用的新型哒嗪酮类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有良好的抗血小板聚集活性的新型哒嗪酮类化合物及其制备方法和应用。
一方面，本发明提供了一种哒嗪酮-胍类化合物、或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其结构如通式(I)所示：
Figure BDA0001570057990000011
其中：
对于苯环上的位置分别编号为1-6位，
R1选自：氢，卤素，硝基，氰基；C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；C1-C6含氧烷基；C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；-O-C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C2-C6烯基；
R2选自：氢，卤素，硝基，氰基；C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；C1-C6含氧烷基；C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；-O-C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C2-C6烯基；
R3选自：氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基；取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、杂环基C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、C9-C12双环芳基、杂C6-C12双环芳基、杂C6-C12双环芳基C1-C3烷基、C6-C10芳基C1-C3烷基、取代或未取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基C1-C6烷基、羰基C1-C6烷基、硫代羰基C1-C6烷基、磺酰基C1-C3烷基、亚磺酰基C1-C6烷基、亚氨基C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基；和
R4选自：氢；C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；C1-C6含氧烷基；C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；-O-C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C2-C6烯基；C3-C6酰基；C1-C6烷基磺酰基。
另一方面，本发明提供了包含上述化合物以及任选的药学上可以接受的赋形剂的药物组合物。
再一方面，本发明提供了制备上述化合物的方法以及上述化合物在制备用于抗血小板聚集的药物中的用途、在制备用于治疗心脑血管、尤其是血栓栓塞性疾病的药物中的用途、在制备血小板活化、血小板聚集和血小板脱颗粒的抑制剂，用作血小板解聚的促进剂中的用途。
具体实施方式
本发明提供了一种哒嗪酮-胍类化合物、或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其结构如通式(I)所示：
Figure BDA0001570057990000021
其中：对于苯环上的位置分别编号为1-6位，
R1选自：氢，卤素，硝基，氰基；C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；C1-C6含氧烷基；C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；-O-C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C2-C6烯基；
R2选自：氢，卤素，硝基，氰基；C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；C1-C6含氧烷基；C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；-O-C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C2-C6烯基；
R3选自：氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基；取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、杂环基C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、C9-C12双环芳基、杂C6-C12双环芳基、杂C6-C12双环芳基C1-C3烷基、C6-C10芳基C1-C3烷基、取代或未取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基C1-C6烷基、羰基C1-C6烷基、硫代羰基C1-C6烷基、磺酰基C1-C3烷基、亚磺酰基C1-C6烷基、亚氨基C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基；和
R4选自：氢；C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；C1-C6含氧烷基；C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；-O-C1-C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C3-C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；-O-C6-C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C2-C6烯基；C3-C6酰基；C1-C6烷基磺酰基。
在一个实施方式中，R1选自：氢，卤素，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，-O-C1-C6烷基，-O-C3-C7环烷基，C6-C10芳基，-O-C6-C10芳基，C2-C6烯基。
在另一个实施方式中，R1选自：氢，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，卤素。
在再一个实施方式中，R1选自：氢。
在一个实施方式中，R2选自：氢，卤素，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，-O-C1-C6烷基，-O-C3-C7环烷基，C6-C10芳基，-O-C6-C10芳基，C2-C6烯基。
在另一个实施方式中，更优选R2选自：氢，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，卤素。
在再一个实施方式中，R2选自：氢、甲基。
在一个实施方式中，R3选自：氢、卤素、硝基、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、杂环基C1-C3烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C3烷基、杂芳基C1-C3烷基。
在另一个实施方式中，上述R3基团在2位。
在再一个实施方式中，R3选自：氢、在2位的甲基、在2位的硝基。
在一个实施方式中，R4选自：氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，-O-C1-C6烷基，-O-C3-C7环烷基，C6-C10芳基，-O-C6-C10芳基，C2-C6烯基，C3-C6酰基，C1-C6烷基磺酰基。
在另一个实施方式中，R4选自：氢，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，C3-C6酰基，C1-C6烷基磺酰基。
在再一个实施方式中，R4选自：氢、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丙酰基、甲磺酰基。
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的定义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱(MS)、核磁共振(NMR)、高效液相(HPLC)、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文相关的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域中所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用或讨论。
除非特殊说明，上述基团和取代基具有药物化学领域的普通含义。
需要说明的是，术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
术语“氰基”指的是-CN基团。
术语“羟基”指的是-OH基团。
术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1－6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
术语“C1-C3烷基”指的是任意的含有1－3个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“C1-C6含氧烷基”是指是指C1-C6烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。
术语“C3-C7环烷基”指的是任意的含有3－7个碳原子的环状基团，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、乙基环丁基、环己基、甲基环己基、乙基环戊基、环庚基等。
术语“C2-C6烯基”指的是任意的含有2－6个碳原子且含有至少一个烯基的直链或支链的基团，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等。
术语"C6-C10芳基"是指具有6－10碳原子的单-、二-或多-碳环烃，其具有任选地进一步通过单键彼此稠合或连接的1至2个环系统，其中所述碳环中至少一个是“芳族的”，其中术语“芳族的”是指完全共轭的π-电子键系统。芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族的和非芳族的碳环和杂环的环。所述C6-C10芳基的非限制性的实例是苯基、α-或β-萘基。
类似地，“C9-C12双环芳基”是指具有9－12碳原子的单-、二环烃，其具有任选地进一步通过单键彼此稠合或连接的2个环系统，其中所述碳环中至少一个是“芳族的”，其中术语“芳族的”是指完全共轭的π-电子键系统。所述C9-C12双环芳基的非限制性的实例是α-或β-萘基、被甲基、乙基等取代的α-或β-萘基。
术语“-O-C1-C6烷基”、“-O-C3-C7环烷基”、“-O-C6-C10芳基”指的是任意上述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
术语"杂芳基"是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
术语"杂C9-C12双环芳基”是指上述定义的“C9-C12双环芳基”中的碳原子被1至3个选自N、O或S的杂原子替代。
术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡咯基、硫吗啉基等。
术语“C3-C6酰基”指的是-C(＝O)-C2-C5烷基，例如丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
根据本发明和除非另有提供，任意上述基团可以任选地在其任意自由位置上被一个或多个基团取代，例如被1-6个基团取代，该基团独立地选自:卤素原子、硝基、氧代(＝O)、氰基、C1-C6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基杂环基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-杂芳基-烷基、烷基-杂环基-烷基、烷基-环烷基-烷基、烷基-杂环基-杂环基、杂环基-杂环基、杂环基-烷基-杂环基、杂环基-烷基氨基、烷基-杂环基-烷基-氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基-杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-杂环基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、烷基-杂环基氨基、烷基-杂环基羰基、羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷基-杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基杂环基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羟基氨基-羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“C1-C6烷基磺酰基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被C1-C6烷基取代的磺酰基来构建，其中C1-C6烷基如上文所定义。
同样，任意术语例如C3-C7环烷基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、杂C3-C7环烷基C1-C6烷基、杂C3-C7环烷基C1-C3烷基、杂C4-C12双环芳基C1-C3烷基、C6-C10芳基C1-C3烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、羰基C1-C6烷基、硫代羰基C1-C6烷基、磺酰基C1-C3烷基、亚磺酰基C1-C6烷基、亚氨基C1-C6烷基、杂芳基C1-C3烷基，其中组成该组合基团的各自的部分如上文所定义。
对于各个变量，上述基团的任意组合也在本发明考虑之内，可以理解的是：本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员进行选择，以便提供化学上稳定的其可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成的化合物。
如本文所使用，除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法制备前药，例如1Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版)中描述的那些方法。
如本文所使用，术语“式(I)化合物的药学上可以接受的盐”的例子是由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸加合盐，包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。也可形成合适的无机盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如，通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应。
式(I)的化合物进一步的实施方式包括但不限于选自下列化合物：
1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)丙酰胺
1-乙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)-3-丙基胍
1-异丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-环丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)甲磺酰胺
1-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)丙酰胺
1-乙基-3-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)-3-丙基胍
1-异丙基-3-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-环丙基-3-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)甲磺酰胺
1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍
N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)甲脒基)丙酰胺
1-乙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍
1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)-3-丙基胍
1-异丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍
1-环丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍
N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)甲脒基)甲磺酰胺
1-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)丙酰胺
1-乙基-3-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)-3-丙基胍
1-异丙基-3-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-环丙基-3-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)甲磺酰胺。
本发明的药物组合物
本申请还提供药物组合物，其中包含至少一种或式(I)的化合物或所述化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、药物活性代谢物或前体药物，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其他治疗剂。
在治疗过程中，可以根据情况单独或与一种或多种其他的治疗剂组合使用。可以通过注射、口服、吸入、直肠或经皮施用中的至少一种将包含本发明化合物的药物施用给患者。其它的治疗剂可以选自以下药物：
1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)丙酰胺
1-乙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)-3-丙基胍
1-异丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-环丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)甲磺酰胺
1-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)丙酰胺
1-乙基-3-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)-3-丙基胍
1-异丙基-3-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-环丙基-3-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)甲磺酰胺
1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍
N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)甲脒基)丙酰胺
1-乙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍
1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)-3-丙基胍
1-异丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍
1-环丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍
N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)甲脒基)甲磺酰胺
1-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)丙酰胺
1-乙基-3-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,；5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)-3-丙基胍
1-异丙基-3-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
1-环丙基-3-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
N-(N-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)甲磺酰胺。
在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给予药物的量取决诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重、需要治疗的受治疗这或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症以及治疗的受治疗者或宿主，施用计量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.1mg-5000mg/天，较佳的剂量在：10mg-500mg/天，该所需剂量可以方便地被表现为1剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天2、3、4或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调整。
式(I)中的化合物作为P2Y12受体拮抗剂，并可以用治疗心脑血管方面的病症，尤其是血栓栓塞性疾病的治疗，包括但不限于血小板活化、血小板聚集和血小板脱颗粒的抑制剂，用作血小板解聚的促进剂及用作抗血栓药。本申请化合物还用于治或预防不稳定型心绞痛(冠心病)、经皮腔内冠状动脉成形术(PCTA)、心肌梗塞、外周血栓溶解、动脉粥样硬化的血栓性动脉并发症等。
本申请化合物在预防和/或治疗上述疾病中的用途及在制备用于治疗这些疾病的药品中的用途在本申请范围内。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本专利描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步的指导，也可以利用以下的合成方法。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的哒嗪酮类化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用一下合成的方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其他相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
化合物(1)的合成通式：
Figure BDA0001570057990000081
反应条件：在化合物(1)溶解在溶剂中，溶剂可选自甲醇、乙醇、丙酮等；顺次滴加冰醋酸、(2)的水溶液，升温回流反应4-12小时，减压浓缩除去溶剂，加水，并用无水碳酸钠调节pH至12～13左右，抽滤，即得相应的化合物。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本发明。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本发明。
实施例1 6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure BDA0001570057990000082
在反应瓶中依次加入30kg10％乙醇溶液、4-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(成都元成生物科技有限公司)9.0kg和水合肼4.95kg/kg，加热至80℃±5℃回流反应5h，停止反应，冷却至室温，析晶12h，有浅黄色固体析出。过滤，滤饼于80～85℃鼓风干燥，得6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮5.2kg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),7.46～7.75(m,2H),6.56～6.61(m,2H),5.49(s,2H),3.24～3.31(m,1H),2.56～2.62(m,1H),2.14～2.19(m,1H),1.03～1.08(m,3H)；分子式：C11H13N3O，分子量：203.2，MS(m/z)：204.1。
实施例2 1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000083
6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮200g、1.5L无水乙醇，搅拌下，滴加130ml冰乙酸，滴加50％单氰胺水溶液240ml，滴加完毕，升温至回流反应5h后，反应基本完全。减压浓缩乙醇，加2L水，待温度为室温时，用无水碳酸钠调节pH至12～13左右，再抽滤，滤饼用乙醇重结晶得1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,2H),11.45(s,1H),7.83～7.81(d,J＝8.0Hz,2H),6.54～6.52(d,J＝8.0Hz,2H),5.48(s,1H),3.73～3.39(m,1H),2.77～2.58(m,1H),1.87～1.54(m,1H),1.10～1.05(m,3H)；分子式：C12H15N5O，分子量：245.3，MS(m/z)：246.7。
实施例3 N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001570057990000091
以N-氰基丙酰胺代替实施例2中的单氰胺，按实施例1和2所述方法操作可以得到上述化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.21(s,1H),7.58～7.57(d,J＝7.6Hz,2H),6.71～6.69(d,J＝7.6Hz,2H),5.27(s,1H),2.44～2.39(m,4H),1.73～1.59(m,1H),1.22～1.20(t,J＝7.2Hz,3H),0.99～0.92(m,3H)；分子式：C15H19N5O2，分子量：301.3，MS(m/z)：302.4。
实施例4 1-乙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
Figure BDA0001570057990000092
以氰基乙胺代替实施例2中的单氰胺，合成方法参照实施例1和2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.73～7.71(d,J＝8.0Hz,2H),6.57～6.55(d,J＝8.0Hz,2H),4.58(s,1H),2.72～2.70(q,J＝7.2Hz,2H),2.38～2.21(m,2H),1.70～1.59(m,1H),0.99～0.92(m,3H),0.81～0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；分子式：C14H19N5O，分子量：273.3，MS(m/z)：274.2。
实施例5 1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)-3-丙基胍
Figure BDA0001570057990000093
以氰基丙胺代替实施例2中的单氰胺，合成方法参照实施例1和2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),7.62～7.60(d,J＝8.0Hz,2H),6.38～6.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.11(s,1H),2.87～2.85(q,J＝7.2Hz,2H),2.33～2.15(m,2H),1.66～1.57(m,3H),0.94～0.73(m,6H)；分子式：C15H21N5O，分子量：287.4，MS(m/z)：288.6。
实施例6 1-异丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
Figure BDA0001570057990000101
以N-异丙基氰胺代替实施例2中的单氰胺，合成方法参照实施例1和2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.66～7.64(d,J＝7.6Hz,2H),6.47～6.45(d,J＝7.6Hz,2H),4.39(s,1H),3.39(m,1H),2.47～2.38((m,1H),2.26～2.15(m,1H),1.59～1.53(m,1H),1.11～1.04(s,6H),0.98～0.88(m,3H)；分子式：C15H21N5O，分子量：287.4，MS(m/z)：288.5。
实施例7 1-环丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
Figure BDA0001570057990000102
以N-环丙基氨基氰代替实施例2中的单氰胺，合成方法参照实施例1和2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.83～7.81(d,J＝8.0Hz,2H),6.86～6.84(d,J＝8.0Hz,2H),4.44(s,1H),2.39～2.24((m,2H),1.86～1.72(m,2H),0.91～0.76(m,7H)；分子式：C15H19N5O，分子量：285.3，MS(m/z)：286.3。
实施例8 N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)甲磺酰胺
Figure BDA0001570057990000103
以N-氰基甲磺酰胺代替实施例2中的单氰胺，合成方法参照实施例1和2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.12～8.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.88～6.86(d,J＝8.0Hz,2H),4.39(s,1H),3.17(s,1H),2.47～2.33(m,1H),2.21～2.15(m,1H),1.57～1.43(m,1H),0.92(m,3H)；分子式：C13H17N5O3S，分子量：328.4，MS(m/z)：329.7。
实施例9 1-(4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000104
(1)6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的合成
以4-(4-氨基苯基)-4-氧代丁酸(参考文献J ENZYM INHIB MED CH，28(6),1274-1290,2013制备)替代实施例1中的4-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸，合成方法参照实施例1。
(2)1-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍的合成
以6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮和单氰胺为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,2H),10.11(s,1H),7.58～7.56(d,J＝8.0Hz,2H),6.67～6.65(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(s,1H),3.03～2.92(m,2H),2.47～2.31(m,2H)；分子式：C11H13N5O，分子量：231.3，MS(m/z)：232.1。
实施例10 N-(N-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001570057990000111
以N-氰基丙酰胺、6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.07(s,1H),7.66～7.62(d,J＝8.0Hz,2H),6.59～6.55(d,J＝8.0Hz,2H),5.00(s,1H),2.94～2.83(m,2H),2.73～2.57(m,2H),2.21～2.17(q,J＝7.2Hz,2H),0.99～0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；分子式：C14H17N5O2，分子量：287.3，MS(m/z)：287.5。
实施例11 1-乙基-3-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000112
以氰基乙胺、6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.57(s,1H),7.70～7.68(d,J＝8.0Hz,2H),6.81～6.79(d,J＝8.0Hz,2H),5.19(s,1H),2.72～2.70(q,J＝7.2Hz,2H),2.57～2.52(m,2H),2.38～2.21(m,2H),0.81～0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；分子式：C13H17N5O，分子量：259.3，MS(m/z)：260.2。
实施例12 1-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)-3-丙基胍的合成
Figure BDA0001570057990000113
以氰基丙胺、6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.61(s,1H),7.78～7.76(d,J＝8.0Hz,2H),6.67～6.65(d,J＝8.0Hz,2H),4.74(s,1H),2.88～2.81(m,2H),2.67～2.64(q,J＝7.2Hz,2H),2.41～2.39(m,2H),1.49～1.33(m,2H),0.81～0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；分子式：C14H19N5O，分子量：273.3，MS(m/z)：274.6。
实施例13 1-异丙基-3-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000121
以N-异丙基氰胺、6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.58(s,1H),7.80～7.78(d,J＝8.0Hz,2H),6.54～6.52(d,J＝8.0Hz,2H),4.97(s,1H),2.99～2.73(m,3H),2.58～2.52(m,2H),1.29～1.22(m,6H)；分子式：C14H19N5O，分子量：273.3，MS(m/z)：274.6。
实施例14 1-环丙基-3-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000122
以N-环丙基氨基氰、6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),10.21(s,1H),7.60～7.58(d,J＝8.0Hz,2H),6.31～6.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.55(s,1H),2.79～2.71(m,2H),2.51～2.45(m,2H),1.74～1.51(m,1H),0.87～0.66(m,4H)；分子式：C14H17N5O，分子量：271.3，MS(m/z)：271.3。
实施例15 N-(N-(4-(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)甲磺酰胺的合成
Figure BDA0001570057990000123
以N-氰基甲磺酰胺、6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),10.35(s,1H),7.81～7.79(d,J＝8.0Hz,2H),6.58～6.56(d,J＝8.0Hz,2H),4.68(s,1H),2.94～2.77(m,5H),2.53～2.40(m,2H)；分子式：C12H15N5O3S，分子量：309.3，MS(m/z)：310.7。
实施例16 1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000131
(1)6-(4-氨基-3-硝基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的合成
以4-(4-氨基-3-硝基苯基)-4-氧代丁酸(参考文献INP 2011CH01593方法合成)替代实施例1中的4-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸，合成方法参照实施例1。
(2)1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍的合成
以6-(4-氨基-3-硝基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮和单氰胺为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,2H),10.33(s,1H),8.46(s,1H),8.05～8.03(dd,J＝8.0Hz,1H),7.08～7.06(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(s,1H),2.73～2.39(m,1H),2.27～2.18(m,1H),1.81～1.57(m,1H),1.07～0.95(m,3H)；分子式：C12H14N6O3，分子量：290.3，MS(m/z)：291.5。
实施例17 N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)甲脒基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001570057990000132
以N-氰基丙酰胺、6-(4-氨基-3-硝基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,2H),10.54(s,1H),8.23(s,1H),8.01～7.99(dd,J＝8.0Hz,1H),7.35～7.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(s,1H),2.59～2.37(m,4H),2.24～2.19(m,1H),1.07～0.95(m,6H)；分子式：C15H18N6O4，分子量：346.3，MS(m/z)：347.2。
实施例18 1-乙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000133
以氰基乙胺、6-(4-氨基-3-硝基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.28(s,1H),8.06(s,1H),7.62～7.58(m,1H),7.17～7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.89(s,1H),2.73～2.70(q,J＝7.2Hz,2H),2.59～2.51(m,1H),2.38～2.33(m,1H),1.77～1.64(m,1H),0.89～0.74(m,6H)；分子式：C14H18N6O3，分子量：318.3，MS(m/z)：319.5。
实施例19 1-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)-3-丙基胍的合成
Figure BDA0001570057990000141
以氰基丙胺、6-(4-氨基-3-硝基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.88(s,1H),8.27(s,1H),7.97～7.95(m,1H),7.14～7.12(d,J＝7.6Hz,1H),4.38(s,1H),2.87～2.83(m,2H),2.38～2.29(m,2H),1.75～1.60(m,3H),0.95～0.82(m,6H)；分子式：C15H20N6O3，分子量：332.4，MS(m/z)：333.1。
实施例20 1-异丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000142
以N-异丙基氰胺、6-(4-氨基-3-硝基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.82(s,1H),8.05(s,1H),7.91～7.87(m,1H),7.26～7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(s,1H),3.25～3.18(m,1H),2.57～2.41(m,2H),1.55～1.48(m,1H),1.19～1.09(m,6H),0.95～0.82(m,3H)；分子式：C15H20N6O3，分子量：332.4，MS(m/z)：333.1。
实施例21 1-环丙基-3-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000143
以N-环丙基氨基氰、6-(4-氨基-3-硝基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.26(s,1H),8.25(s,1H),7.99～7.96(m,1H),7.23～7.18(m,1H),5.08(s,1H),2.51～2.45(m,2H),1.73～1.66(m,1H),1.58～1.42(m,1H),0.95～0.73(m,4H)；分子式：C15H18N6O3，分子量：330.3，MS(m/z)：331.2。
实施例22 N-(N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)-2-硝基苯基)甲脒基)甲磺酰胺的合成
Figure BDA0001570057990000151
以N-氰基甲磺酰胺、6-(4-氨基-3-硝基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.02(s,1H),8.07(s,1H),7.82～7.77(m,1H),7.21～7.19(m,1H),4.97(s,1H),3.86(s,3H),2.38～2.24(m,1H),2.17～2.06(m,1H),1.64～1.57(m,1H),0.95(s,3H)；分子式：C13H16N6O5S，分子量：368.4，MS(m/z)：369.7。
实施例23 1-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000152
(1)6-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的合成
以4-(4-氨基-3-甲基苯基)-4-氧代丁酸(参考文献INP 2011CH01593方法合成)替代实施例1中的4-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸，合成方法参照实施例1。
(2)1-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍的合成
以氰基乙胺、6-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,2H),10.08(s,1H),7.86(s,1H),7.46～7.41(m,1H),6.78～6.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.27(s,1H),2.51～2.32(m,1H),2.19～2.07(m,1H),1.74～1.62(m,1H),0.98～0.92(m,3H)；分子式：C13H17N5O，分子量：259.3，MS(m/z)：260.2。
实施例24 N-(N-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)丙酰胺的合成
Figure BDA0001570057990000153
以N-氰基丙酰胺、6-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,2H),7.77(s,1H),7.52(s,1H),7.41～7.38(m,1H),6.71～6.56(m,1H),4.88(s,1H),2.37～2.32(m,3H),2.14～2.02(m,4H),1.79～1.71(m,1H),0.98～0.92(m,6H)；分子式：C16H21N5O2，分子量：315.4，MS(m/z)：316.8。
实施例25 1-乙基-3-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍的合成
Figure BDA0001570057990000161
以氰基乙胺、6-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.37(s,1H),7.48～7.39(m,1H),6.64～6.58(m,1H),4.83(s,1H),2.73～2.71(q,2H),2.33～2.28(m,4H),1.67～1.60(m,1H),0.81～0.72(m,6H)；分子式：C15H21N5O，分子量：287.4，MS(m/z)：287.6。
实施例26 1-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)-3-丙基胍的合成
Figure BDA0001570057990000162
以氰基丙胺、6-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.22(s,1H),7.51～7.46(m,1H),6.93～6.88(m,1H),4.38(s,1H),2.93～2.91(t,2H),2.30～2.24(m,2H),2.17(s,3H),1.77～1.60(m,3H),0.85～0.79(m,6H)；分子式：C16H23N5O，分子量：301.4，MS(m/z)：302.6。
实施例27 1-异丙基-3-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
Figure BDA0001570057990000163
以N-异丙基氰胺、6-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.51(s,1H),7.37～7.31(m,1H),6.59～6.55(m,1H),5.03(s,1H),3.21～3.14(m,1H),2.38～2.22(m,5H),1.58～1.55(m,1H),1.17～1.15(s,6H),0.92～0.88(m,3H)；分子式：C16H23N5O，分子量：301.4，MS(m/z)：302.6。
实施例28 1-环丙基-3-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)胍
Figure BDA0001570057990000171
以N-环丙基氨基氰、6-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.47(s,1H),7.24～7.19(m,1H),6.61～6.27(m,1H),4.83(s,1H),2.37～2.18(m,5H),1.79～1.70(m,2H),1.06～0.83(m,5H),0.67～0.59(m,2H)；分子式：C16H21N5O，分子量：299.4，MS(m/z)：300.5。
实施例29 N-(N-(2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯基)甲脒基)甲磺酰胺的合成
Figure BDA0001570057990000172
以N-氰基甲磺酰胺、6-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮为原料，合成方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.69(s,1H),7.37～7.31(m,1H),6.67～6.62(m,1H),4.55(s,1H),3.04(s,3H),2.35～2.24(m,5H),1.64～1.60(m,1H),1.06～1.01(m,3H)；分子式：C14H19N5O3S，分子量：337.4，MS(m/z)：337.6。
对本申请化合物进行药理学测试。
在体外对血小板聚集的抑制(家兔血液)
由新西兰白兔(体重为1-1.5kg)采集血液。动物用10％水合氯醛麻醉后，将动物仰卧在兔板上，剪去心前区毛，用碘酒、酒精消毒皮肤。用左手触摸胸骨左缘第3～4肋间隙，选择心脏跳动最明显处作穿刺点，右手持注射器，将针头插入胸腔，通过针头感到心脏跳动时，再将针头刺进心脏，然后抽出血液。将样品采集在3.8测定体系总体积为300μL，即取280μL稀释后的PRP置于比浊管内，与10μL的药物或者溶剂对照在37度孵育5min，随后加入10μL不同的诱导剂如ADP(终浓度10μM)，测定血小板在5min内的最大聚集率。重复至少三次％枸橼酸钠中(1体积：9体积血液)。
富含血小板的血浆(PRP)通过将血液以1200rpm离心10分钟得到，且如上所述对血小板聚集进行测量。血小板的聚集的检测采用比浊法，用普利生LBY-NJ4血小板聚集仪(北京普利生仪器有限公司)进行。将PRP中的血小板密度用血球计数板计数，并用PPP进行稀释，一般达到血小板密度为3×108个/mL左右。独立的实验。以下列公式计算药物对血小板聚集的抑制率：
抑制率(％)＝(聚集率对照组－聚集率给药组)/聚集率对照组×100
用GraphPad Prism软件分析在不同药物剂量下获得的抑制率数据，绘制量效曲线并计算药物的抑制作用的半数抑制剂量(IC50)。
下表I示出了各化合物所得到的结果。
表I
Figure BDA0001570057990000181
Figure BDA0001570057990000191
Figure BDA0001570057990000201
Figure BDA0001570057990000211
人血小板中化合物2的量效曲线
分9组，每组n＝3，ADP诱导血小板聚集组(实际是ADP+溶剂)，ADP+化合物7个浓度诱导血小板聚集，ADP+brilinta 1个浓度(阳性对照)。绘制量效曲线。
大鼠动静脉旁路血栓量效曲线
取SD大鼠50只，随机分为5组，即空白对照组，化合物2低、中、高剂量组、阳性对照组，每组各10只。容量按1mL/100g体质量灌胃给药，空白对照组予等容积蒸馏水灌胃，每日1次，连续7d。末次给药前禁食12h，给药后30min，将各组大鼠用水合氯醛溶液350mg/kg麻醉，然后分离右颈总动脉和左颈外静脉。用3段聚乙烯管组成套管，两端聚乙烯管分别长10cm，内径1mm；中间聚乙烯管长8cm，内径2mm。在中间的聚乙烯管内放入1根长5cm的4号手术丝线。将肝素氯化钠溶液(50U/mL)充满聚乙烯管管腔，然后将其一端插入左颈外静脉，另一端插入右颈总动脉。立即从舌静脉注入肝素氯化钠溶液50U/kg，开放血流，血液从右颈总动脉流经聚乙烯管，返回左颈外静脉。血流15min后，中断血流，迅速取出丝线称质量。
本申请化合物为具有显著活性的成分，这与它们作为药品和/或药物组合物的用途相匹配。

Claims (9)

1.一种哒嗪酮-胍类化合物，其为结构式(I)所示：
Figure FDA0003726930010000011
或其药学上可接受的盐
其中，对于苯环上的位置分别编号为1-6位，
R1选自：氢，卤素，C1-C3烷基；
R2选自：氢，卤素，C1-C3烷基；
R3选自：氢，卤素，硝基；
R4选自：氢，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，甲磺酰基。
2.如权利要求1的化合物选自下述化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自以下：
Figure FDA0003726930010000021
Figure FDA0003726930010000031
Figure FDA0003726930010000041
Figure FDA0003726930010000051
Figure FDA0003726930010000061
3.制备权利要求1-2任一项所述的化合物的方法：
Figure FDA0003726930010000062
反应条件：在化合物(1)溶解在溶剂中，溶剂可选自甲醇、乙醇、丙酮；顺次滴加冰醋酸、(2)的水溶液，升温回流反应4-12小时，减压浓缩除去溶剂，加水，并用无水碳酸钠调节pH至12～13左右，抽滤，即得相应的化合物。
4.药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可以接受的赋形剂。
5.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求4所述的药物组合物在制备用于抗血小板聚集的药物中的用途。
6.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗心脑血管的药物中的用途。
7.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
8.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗或预防不稳定型心绞痛(冠心病)、经皮腔内冠状动脉成形术(PCTA)、心肌梗塞、外周血栓溶解、动脉粥样硬化的血栓性动脉并发症的药物中的用途。
9.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求4所述的药物组合物在制备血小板活化、血小板聚集和血小板脱颗粒的抑制剂、血小板解聚的促进剂中的用途。
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