JP6262225B2 - オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 - Google Patents
オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6262225B2 JP6262225B2 JP2015520594A JP2015520594A JP6262225B2 JP 6262225 B2 JP6262225 B2 JP 6262225B2 JP 2015520594 A JP2015520594 A JP 2015520594A JP 2015520594 A JP2015520594 A JP 2015520594A JP 6262225 B2 JP6262225 B2 JP 6262225B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkenyl
- alkynyl
- substituted
- tissue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(*)(*)[C@@](*)([C@]1O[C@@]2CC1)[C@]2(*)C(*)(*)I Chemical compound *C(*)(*)[C@@](*)([C@]1O[C@@]2CC1)[C@]2(*)C(*)(*)I 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N CN1CCNCC1 Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Description
結合αは存在するか、または存在せず;
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、O−またはOR9であり;
ここでのR9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはR1およびR2は一緒になって=Oであり;
R3およびR4はそれぞれ異なり、各々がOH、O−、OR9、OR10、O(CH2)1−6R9、SH、S−、SR9、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここでの各R10は、独立にH、アルキル、C2−C12アルキル、アルケニル、C4−C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基は、R1およびR2が=Oのときはクロロ以外である)、
−NH+(R11)2であり、
ここでの各R11は独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはHであり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、もしくはOHであるか、またはR5およびR6が一緒になって、=Oであり;
R7およびR8は、各々独立に、H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12,であり、
ここでのR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール
であり;
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
結合αは存在するか、または存在せず;
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、O−またはOR9であり;
ここでのR9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはR1およびR2は一緒になって=Oであり;
R3およびR4はそれぞれ異なり、各々がOH、O−、OR9、OR10、O(CH2)1−6R9、SH、S−、SR9、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここでの各R10は、独立にH、アルキル、C2−C12アルキル、アルケニル、C4−C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基は、R1およびR2が=Oのときはクロロ以外である)、
−NH+(R11)2であり、
ここでの各R11は独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはHであり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、もしくはOHであるか、またはR5およびR6が一緒になって、=Oであり;
R7およびR8は、各々独立に、H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12,であり、
ここでのR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり;
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
結合αは存在するか、または存在せず;
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、O−またはOR9であり;
ここでのR9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはR1およびR2は一緒になって=Oであり;
R3およびR4はそれぞれ異なり、各々がOH、O−、OR9、OR10、O(CH2)1−6R9、SH、S−、SR9、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここでの各R10は、独立にH、アルキル、C2−C12アルキル、アルケニル、C4−C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基は、R1およびR2が=Oのときはクロロ以外である)、
-NH+(R11)2であり、
ここでの各R11は独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはHであり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、HもしくはOHであるか、またはR5およびR6が一緒になって、=Oであり;
R7およびR8は、各々独立に、H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12,であり、
ここでのR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり;
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
結合αは存在するか、または存在せず;
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、O−またはOR9であり;
ここでのR9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはR1およびR2は一緒になって=Oであり;
R3およびR4はそれぞれ異なり、各々がOH、O−、OR9、OR10、O(CH2)1−6R9、SH、S−、SR9、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここでの各R10は、独立にH、アルキル、C2−C12アルキル、アルケニル、C4−C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基は、R1およびR2が=Oのときはクロロ以外である)、
-NH+(R11)2であり、
ここでの各R11は独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはHであり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、もしくはOHであるか、またはR5およびR6が一緒になって、=Oであり;
R7およびR8は、各々独立に、H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12,であり、
ここでのR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール
であり;
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
結合αは存在するか、または存在せず;
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、O−またはOR9であり;
ここでのR9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはR1およびR2は一緒になって=Oであり;
R3およびR4はそれぞれ異なり、各々がOH、O−、OR9、OR10、O(CH2)1−6R9、SH、S−、SR9、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここでの各R10は、独立にH、アルキル、C2−C12アルキル、アルケニル、C4−C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基は、R1およびR2が=Oのときはクロロ以外である)、
-NH+(R11)2であり、
ここでの各R11は独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはHであり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、もしくはOHであるか、またはR5およびR6が一緒になって、=Oであり;
R7およびR8は、各々独立に、H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12,であり、
ここでのR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール
であり;
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
結合αは存在するか、または存在せず;
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、O−またはOR9であり;
ここでのR9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはR1およびR2は一緒になって=Oであり;
R3およびR4はそれぞれ異なり、各々がOH、O−、OR9、OR10、O(CH2)1−6R9、SH、S−、SR9、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここでの各R10は、独立にH、アルキル、C2−C12アルキル、アルケニル、C4−C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基は、R1およびR2が=Oのときはクロロ以外である)、
-NH+(R11)2であり、
ここでの各R11は独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはHであり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、もしくはOHであるか、またはR5およびR6が一緒になって、=Oであり;
R7およびR8は、各々独立に、H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12,であり、
ここでのR12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり;
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
結合αは存在するか、または存在せず;
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、O−またはOR9であり;
ここでのR9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはR1およびR2は一緒になって=Oであり;
R3およびR4はそれぞれ異なり、各々がOH、O−、OR9、OR10、O(CH2)1−6R9、SH、S−、SR9、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここでの各R10は、独立にH、アルキル、C2−C12アルキル、アルケニル、C4−C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基は、R1およびR2が=Oのときはクロロ以外である)、
-NH+(R11)2であり、
ここでの各R11は独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはHであり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、もしくはOHであるか、またはR5およびR6が一緒になって、=Oであり;
R7およびR8は、各々独立に、H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12,であり、ここでのR12は、H、アリール、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。
ここでの各R10は、独立に、H、アルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基はクロロ以外である)、
-NH+(R11)2であり;
ここでのR11はアルキル、アルケニルまたはアルキニル(これらの各々は置換もしくは非置換である)、またはHであり;
R5およびR6、一緒になって=Oであり;また
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12であり、ここでのR12は、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
ここで、XはO、NR10、N+R10R10であり、
ここで、R10は独立に、H、アルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基は、R1およびR2が=Oであるときはクロロ以外である)、
-NH+(R11)2であり、
ここでのR11は、Hまたはアルキルである。
ここで、R10は、H、アルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基は、R1およびR2が=Oのときはクロロ以外である)、
-NH+(R11)2であり、ここでのR11は、Hまたはアルキルである。
結合αは存在するか、または存在せず;
R9は、存在するか、または存在せず、且つ存在するときにはH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニルまたはフェニルであり;また、XはO、S、NR10またはN+R10R10であり、
ここで、各R10は独立に、H、アルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基はクロロ以外のものである)、
結合αは存在するか、または存在せず;
Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここでの各R10は、独立にH,アルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基はクロロ以外である)、
Xは、NH+R10であり、
ここでの各R10は、H,アルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基はクロロ以外である)、
ここでのR10は、H、アルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基はクロロ以外のものである)、
結合αは存在するか、または存在せず;
R9は存在するか、または存在せず、かつ存在するときはH,アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルであり;
XはO、NR10、またはN+R10R10であり、
ここでの各R10は独立に、H、アルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基はクロロ以外である)、
ここでのR12は、Hまたはアルキルである。
結合αは存在するか、または存在せず;
XはO、またはNH+R10であり、
ここでのR10は、H、アルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基はクロロ以外である)、
結合αは存在するか、または存在せず;Xは、NH+R10であり、
ここでのR10は存在するか、または存在せず、且つ存在するときのR10はアルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、
結合αは存在するか、または存在せず;
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、O−またはOR9であり;
ここでのR9は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるか、
またはR1およびR2は一緒になって=Oであり;
R3およびR4はそれぞれ異なり、各々がO(CH2)1−6R9、またはOR9,であるか、
または
ここでの各R10は独立に、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、C2−C12アルキル、アルケニル、C4−C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリールであり、ここでの置換基は、R1およびR2が=Oのときはクロロ以外である;
−NH+(R11)2
ここでの各R11は、独立にアルキル、アルケニルまたはアルキニル(その各々は各々は置換もしくは非置換である)であるか、またはHである;
であり、
またはR3およびR4は各々異なって、各々がOH、もしくは
R5およびR6は、各々独立に、H、OHであるか、またはR5およびR6が一緒になって、=Oであり;
R7およびR8は、各々独立に、H、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12であり、
ここでのR12 は、H、アリール、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
また、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、その出現毎に、分岐もしくは非分岐、非置換もしくは置換である。
R3は、OR9またはO(CH2)1−6R9であり、
ここでのR9は、アリール、置換 エチル もしくは置換 フェニルであり、該置換基は、当該フェニルのパラ位にあり、
R4は、
ここでのXは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり;
ここでの各R10は、独立に、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C2−C12アルキル、アルケニル、置換C4−C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(ここでの置換基はR1およびR2が=Oのときはクロロ以外である)、
-NH+(R11)2であり、
ここでのR11は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル(その各々は置換もしくは非置換である)、またはHである;
または、ここでのR3はOHであり、且つR4は
R1およびR2は、一緒になって=Oであり;
R3は、OR9またはO(CH2)1−2R9であり;
ここでのR9は、アリール、置換エチル、または置換フェニルであり、ここでの置換基は前記フェニルのパラ位にあり、
または R3はOHで、且つR4は
ここでのR10は、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R5およびR6は、一緒になって=Oであり;また
R7およびR8は、各々独立にHである。
R5およびR6は、一緒になって=Oであり;また
R7およびR8は、各々独立にHである。
R3はOR9であり、
ここでのR9は、(CH2)1−6(CHNHBOC)CO2H、
(CH2)1−6(CHNH2)CO2H、または(CH2)1−6CCl3である。
CH2(CHNH2)CO2H、またはCH2CCl3である。
O(CH2)1−6R9、またはO(CH2)R9であり、ここでのR9はフェニルである。
O(CH2)R9であり、ここでのR9はフェニルである。
EDCの存在下で、酸(3)をN−メチルピペリジン(4)と反応させることにより、LB−107を調製した。より良好な収率で(5)を調製するために、三つの異なる方法を用いた。第一の方法では、メタノール中の塩化チオニルを使用したLB−100に対する1ポット反応を試みたが、生成物は観察されなかった。第二の方法では、LB−100の酸塩化物を、トリエチルアミン/DMAPの存在下にメタノールと反応させて、所望のメチルエステルを得た。こうして得たメチルエステルは低収率であり、該生成物からのトリエチルアミンの分離もまたうんざりするほど冗長なものであった。従って、2段階法が用いられた。この第三の方法において、エンドタール(1)は、メタノール中での還流下に加熱すると、95%の収率で所望のモノメチルエステル(3)を与える。化合物(3)は、EDCおよび触媒量のN−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にN−メチルピペラジン(4)で処理すると、カラムクロマトグラフィーで精製後に、39%の収率で要求されたメチルエステル(5)を与える。
・3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−オキサ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル[5]:
実施例2:タンパク質ホスファターゼ2A阻害剤
本発明の方法で使用する化合物は、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤である(Lu et al.、2009; US 7,998,957 B2)。化合物LB−100およびLB−102は、ヒト癌細胞においてインビトロで、およびマウスに非経口で投与したときにはマウス中のヒト腫瘍細胞異種移植片において、PP2Aの阻害剤である。これらの化合物は、マウスモデルシステムにおいて癌細胞の増殖を阻害する。また、これら化合物のもう一つの構造的同族体であるLB−107は、マウスに経口的に与えられたときに活性であることも示されている。
ここに開示した化合物LB−100、LB−102、LB−107、およびLB−100の他の同族体は、哺乳動物細胞(心臓細胞、脳細胞および内皮細胞を含むが、これらに限定されない)においてAktのリン酸化を増大させる。ここに開示した化合物LB−100、LB−102、LB−107、およびLB−100の他の同族体は、哺乳動物細胞(心臓細胞、脳細胞および内皮細胞を含むが、これらに限定されない)において、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)によるAktの脱リン酸化および不活性化を低減する。ここに開示した化合物LB−100、LB−102、LB−107、およびLB−100の他の同族体は、哺乳動物細胞(心臓細胞、脳細胞および内皮細胞を含むが、これらに限定されない)において、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)によるAktの活性化を増大させる。
ここに開示した化合物LB−100、LB−102、LB−107、およびLB−100の他の同族体は、虚血に罹患した哺乳動物組織における再灌流傷害を低減する。この哺乳動物組織には、心臓組織、能組織および内皮組織が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ここに開示した化合物LB−100、LB−102、LB−107、およびLB−100の他の同族体は、心筋梗塞後の患者の心臓における再灌流障害に関連した組織損傷を低減する。 ここに開示した化合物LB−100、LB−102、LB−107、およびLB−100の他の同族体は、心筋梗塞後の患者の心臓における再灌流障害に関連した組織損傷を予防する。
ここに開示した化合物LB−100、LB−102、LB−107、およびLB−100の他の同族体は、敗血症に罹患している患者における再灌流傷害に関連した血管漏出を低減する。ここに開示した化合物LB−100、LB−102、LB−107、およびLB−100の他の同族体は、敗血症に罹患している患者における再灌流傷害に関連した内皮機能不全を低減する。
血管の完全性を改善し、且つ組織に対する急性外傷後の組織損傷を低減するためのLB−100の能力を、皮膚弁を上げる前に移植したポンプを介してLB−100を注入した同系交配ラットにおいて、フラップ移植片の遠位端における組織の生存を分析することによって試験した。
1970年第の初期から(Maroko et al、1971)、短時間の酸素欠乏(虚血)および該虚血の解除(再灌流)が、その後の発症に起因した損傷に対して心臓を保護することが知られている。1986年に、マレー等(Murray et al)は、イヌモデルにおいて、幾らかの短期間の心虚血は、長期の虚血に続く組織損傷(梗塞)のサイズを小さくすることを示した。2003年に、ザオー等(Zhao et al.)は、実験的心臓発作の誘導に続く数ラウンドの虚血および血流の回復もまた、発作後の単純な再灌流に比較して、梗塞のサイズを減少させることを示した。前または後の短サイクル虚血による心臓保護の原因メカニズムは2500件を超える論文の主題であり、幾つかの動物モデルにおいて該現象が示されてはいるが、不明なままである。しかしながら、薬理学的心臓保護の分子的基礎の理解が欠如しているにも拘わらず、最近では、心臓発作後の心臓組織損傷の量を低減する方法を見出すための要求が増大している(Cohen and Downey、2011)。
Claims (7)
- 哺乳動物組織における急性外傷後の組織損傷である再灌流傷害または血管漏出を低減するための、請求項1に記載の使用。
- 請求項2に記載の使用であって、前記再灌流傷害の低減が、虚血に罹患した哺乳動物組織におけるAktの増大したリン酸化を含んでいる使用。
- 請求項2に記載の使用であって、前記再灌流傷害の低減が、虚血に罹患した哺乳動物組織におけるAktの増大した活性化を含んでいる使用。
- 請求項3または4に記載の使用であって、前記再灌流傷害の低減が、虚血に罹患した哺乳動物組織におけるBAD,mdm2、eNOSおよび/またはGSK−3βの増大したリン酸化を含んでいる使用。
- 請求項2〜5の何れか1項に記載の使用であって、前記哺乳動物組織は心筋組織、脳組織または内皮組織である使用。
- 請求項2〜6の何れか1項に記載の使用であって、前記哺乳動物組織は内皮組織である使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261666535P | 2012-06-29 | 2012-06-29 | |
US61/666,535 | 2012-06-29 | ||
US201361782894P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/782,894 | 2013-03-14 | ||
PCT/US2013/048697 WO2014005080A1 (en) | 2012-06-29 | 2013-06-28 | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of reperfusion injury |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017206285A Division JP2018048178A (ja) | 2012-06-29 | 2017-10-25 | オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015522032A JP2015522032A (ja) | 2015-08-03 |
JP2015522032A5 JP2015522032A5 (ja) | 2016-08-18 |
JP6262225B2 true JP6262225B2 (ja) | 2018-01-17 |
Family
ID=49783920
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015520594A Expired - Fee Related JP6262225B2 (ja) | 2012-06-29 | 2013-06-28 | オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 |
JP2017206285A Pending JP2018048178A (ja) | 2012-06-29 | 2017-10-25 | オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017206285A Pending JP2018048178A (ja) | 2012-06-29 | 2017-10-25 | オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150174123A1 (ja) |
EP (1) | EP2870161B1 (ja) |
JP (2) | JP6262225B2 (ja) |
CN (1) | CN104619710B (ja) |
CA (1) | CA2876703A1 (ja) |
HK (1) | HK1209424A1 (ja) |
WO (1) | WO2014005080A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010147612A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lixte Biotechnology, Inc. | Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53 |
WO2013082458A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
WO2014005084A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes |
AU2014251087B2 (en) * | 2013-04-09 | 2019-05-02 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
UY36118A (es) | 2014-05-13 | 2016-01-08 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inducir condrogénesis |
WO2016014778A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Protein phosphatase 2a inhibitors for treating myelodysplastic syndromes |
WO2016040877A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Lixte Biotechnology, Inc. | Human dosing of phosphatase inhibitor |
CA2977256C (en) | 2015-02-19 | 2023-08-08 | John S. Kovach | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of depressive and stress disorders |
CN113150030A (zh) | 2015-05-15 | 2021-07-23 | 莱克斯特生物技术公司 | 氧杂二环庚烷前药 |
IL290857B2 (en) * | 2016-12-08 | 2023-03-01 | Lixte Biotechnology Inc | Oxabicycloheptanes for immune response modulation |
EP3773571A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Georg-August-Universitaet Goettingen Stiftung Oeffentlichen Rechts, Universitaetsmedizin | Prevention or treatment of chronic organ injury |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4931460A (en) * | 1987-09-17 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists |
AU4753697A (en) * | 1996-10-01 | 1998-04-24 | South Alabama Medical Science Foundation | Method for diminishing myocardial infarction using protein phosphatase inhibitors |
CA2676422C (en) | 2007-02-06 | 2018-10-16 | Lixte Biotechnology Holdings, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
WO2010014141A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Lixte Biotechnology, Inc. | Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase |
AU2009277086B2 (en) | 2008-08-01 | 2015-12-10 | Lixte Biotechnology, Inc. | Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
AU2014251087B2 (en) * | 2013-04-09 | 2019-05-02 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
WO2016040877A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Lixte Biotechnology, Inc. | Human dosing of phosphatase inhibitor |
-
2013
- 2013-06-28 JP JP2015520594A patent/JP6262225B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-28 WO PCT/US2013/048697 patent/WO2014005080A1/en active Application Filing
- 2013-06-28 US US14/408,208 patent/US20150174123A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-28 CN CN201380035527.1A patent/CN104619710B/zh active Active
- 2013-06-28 CA CA2876703A patent/CA2876703A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-28 EP EP13808660.8A patent/EP2870161B1/en active Active
-
2015
- 2015-10-16 HK HK15110175.9A patent/HK1209424A1/xx unknown
-
2017
- 2017-10-25 JP JP2017206285A patent/JP2018048178A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1209424A1 (en) | 2016-04-01 |
EP2870161B1 (en) | 2018-08-08 |
EP2870161A4 (en) | 2015-12-23 |
CN104619710A (zh) | 2015-05-13 |
JP2015522032A (ja) | 2015-08-03 |
CA2876703A1 (en) | 2014-01-03 |
CN104619710B (zh) | 2017-09-22 |
WO2014005080A1 (en) | 2014-01-03 |
US20150174123A1 (en) | 2015-06-25 |
JP2018048178A (ja) | 2018-03-29 |
EP2870161A1 (en) | 2015-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6262225B2 (ja) | オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 | |
US10668062B2 (en) | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes | |
AU2016228230B2 (en) | Pro-drugs of NSAIAS with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses | |
KR100674122B1 (ko) | 관절증 치료용 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 | |
TWI712409B (zh) | 具有增進之治療指數的硝醯基予體 | |
JP2003535034A (ja) | ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤の製造及び使用法 | |
ES2437346T3 (es) | Procedimiento para la producción de derivado de diamina | |
EA013973B1 (ru) | Способы лечения кожной волчанки при помощи аминоизоиндолиновых соединений | |
JP2002529503A (ja) | ニトロソ化及びニトロシル化h2リセプターアンタゴニスト化合物及び組成物並びにその利用方法 | |
US10016397B2 (en) | Selective AT2 receptor agonists for use in treatment of cachexia | |
JP2005501060A (ja) | 硫黄含有有機硝酸化合物の使用法 | |
AU2013206215C9 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin | |
CN113214097B (zh) | 治疗阿尔茨海默病的化合物 | |
WO2011037913A2 (en) | Methods for preventing oxidative stress injury of a tissue by a folate-tempol conjugate | |
JP6648108B2 (ja) | 生物学的シグナル伝達を改変するためのイミダゾール及びチアゾール組成物 | |
WO2023134732A1 (en) | Prevention or treatment of cardiovascular diseases with high penetration prodrugs of aspirin and other nsaids | |
TW201943716A (zh) | 吳茱萸次鹼類似物及其應用 | |
JP2003504396A (ja) | マクロライド化合物の新規用途 | |
KR101456212B1 (ko) | p21의 발현을 증가시키는 활성을 갖는 화합물5,4'-디메톡시플라본의 항암제로서의 용도 | |
CN117321023A (zh) | 作为药物活性化合物的间苯二酚衍生物及其制备方法 | |
JP2018080113A (ja) | 脳梗塞処置剤 | |
KR20170106485A (ko) | 요산 또는 통풍 질환의 예방 또는 치료 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160627 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160627 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170425 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170725 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171025 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171114 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171213 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6262225 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |