JP2005501060A - 硫黄含有有機硝酸化合物の使用法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、少なくとも一つの硫黄原子および/もしくは少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。有機硝酸化合物は、任意で、生物活性を有する化合物（例えば、COX-2阻害剤）で置換され、炎症、疼痛、胃腸障害、再狭窄、性機能障害、および呼吸器疾患および障害などの、多くの疾患および障害を予防または治療する改良された方法のための組成物が形成される。
Description
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2001年8月10日出願の米国特許出願第60/311,715号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、少なくとも一つの硫黄原子および/もしくは少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用法を記載する。本発明は、炎症、疼痛、および発熱を治療、予防および/または軽減する；非ステロイド系抗炎症化合物の使用による胃腸、腎および他の毒性を低下または逆転させる；胃腸障害を治療および/または予防する；炎症疾患状態および障害を治療する；眼疾患または障害を治療および/または予防する；COX-2阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善する；創傷治癒を促進する；シクロオキシゲナーゼ-2のレベル上昇による他の障害を治療および/または予防する；潰瘍の再発を低減する；プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ性または制酸性を改善する；ヘリコバクターピロリおよびウイルス感染症を治療する；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善する；炎症および微生物感染症、多発性硬化症、およびウイルス感染症を治療および/または予防する；再狭窄、自己免疫疾患、異常細胞増殖から生じる病理学的状態、多嚢胞腎、炎症性疾患を治療もしくは予防するか、または創傷収縮を阻害する；男性および女性の性機能障害を治療または予防する、男性および女性の性的反応を増強する；良性前立腺肥大症、高血圧、うっ血性心不全、異型（プリンズメタル型（Printzmetal））狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、および過敏性膀胱を治療または予防する；麻酔状態を戻す；環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進による疾患を治療または予防する；呼吸器障害を治療する；ならびに神経学的状態を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
内皮由来弛緩因子（endothelium‐derived relaxing factor：EDRF）は内皮により分泌される血管弛緩因子で、血管緊張の制御、血圧、血小板凝集の阻害、血小板粘着の阻害、有糸分裂誘発の阻害、培養血管平滑筋の増殖阻害、白血球接着の阻害および血栓症の予防において重要である。EDRFは酸化窒素（NO）またはその密接に関連する誘導体として同定された（Palmerら、Nature, 327:524-526 (1987)；Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269 (1987)）。
【０００４】
当技術分野において、多くの疾患および障害、特に炎症、疼痛、胃腸、再狭窄、性機能障害ならびに呼吸器疾患および障害を予防または治療するための有効な方法が必要とされている。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、疾患および障害を予防および/または治療する方法を記載する。
【０００６】
本発明の一つの態様は、それを必要としている患者において炎症、疼痛、および発熱を治療、予防および/または軽減する；非ステロイド系抗炎症化合物の使用による胃腸、腎および他の毒性を低下および/または逆転させる；胃腸障害を治療および/または予防する；創傷治癒を促進する；炎症疾患状態および/または障害を治療する；ならびに眼疾患および/または障害を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つの非ステロイド系抗炎症化合物（NSAID）の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびNSAIDを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたNSAIDを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたNSAIDを投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたNSAIDを投与すること、または有機硝酸化合物、NSAID、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたNSAIDを投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびNSAIDは別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【０００７】
本発明のさらにもう一つの局面は、それを必要としている患者においてCOX-2選択的阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善すること；創傷治癒を促進すること；腎毒性を治療および/または予防すること；ならびにCOX-2を介した障害（すなわち、COX-2のレベル上昇による障害）を治療および/または予防することであって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含むことを提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのCOX-2選択的阻害剤の投与を任意でさらに含んでいてもよい。この方法は、少なくとも一つの治療薬の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびCOX-2選択的阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたCOX-2選択的阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与すること、または有機硝酸化合物、COX-2選択的阻害剤、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびCOX-2選択的阻害剤は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【０００８】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者においてH2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善する、潰瘍治癒率を高める、潰瘍再発率を下げる、炎症を治療する、眼疾患および障害を治療する、微生物感染症を治療する、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）の投与による胃腸毒性を低下または逆転し、潰瘍の治癒を促進する；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性、抗ヘリコバクター性および制酸性を改善する、胃腸障害を予防または治療する、多発性硬化症を治療する、眼疾患および障害を治療する；ならびにHIV疾患などのウイルス感染症を治療する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのH2受容体アンタゴニスト化合物の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびH2受容体アンタゴニスト化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたH2受容体アンタゴニスト化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたH2受容体アンタゴニスト化合物を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたH2受容体アンタゴニスト化合物を投与すること、または有機硝酸化合物、H2受容体アンタゴニスト化合物、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたH2受容体アンタゴニスト化合物を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびH2受容体アンタゴニスト化合物は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【０００９】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者において胃腸障害を治療する；潰瘍治癒を促進する；潰瘍再発を低減する；プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ性または制酸性を改善する；非ステロイド系抗炎症化合物および/または選択的COX-2阻害剤の使用に関係する胃腸毒性を低下または軽減する；細菌感染症および/またはウイルス感染症を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびプロトンポンプ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたプロトンポンプ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤を投与すること、または有機硝酸化合物、プロトンポンプ阻害剤、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびプロトンポンプ阻害剤は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１０】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者において性機能障害を治療および/もしくは予防する、ならびに/または性的反応を増強する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つの血管作用物質の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物および血管作用物質を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化された血管作用物質を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化された血管作用物質を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化された血管作用物質を投与すること、または有機硝酸化合物、血管作用物質、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化された血管作用物質を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物および血管作用物質は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１１】
本発明は、それを必要としている患者において、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭心症、アテローム性硬化症、心臓性浮腫、腎不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、卒中、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、痴呆、免疫不全、早産、月経困難、良性前立腺肥大症（BPH）、下部尿路閉塞、失禁、血管開存性低下状態、例えば経皮経管冠動脈形成術後（PTCA後）、末梢血管疾患、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、および緑内障などの環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進による疾患、ならびに腸管運動性障害によって特徴づけられる疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのホスホジエステラーゼ阻害剤の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたホスホジエステラーゼ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたホスホジエステラーゼ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたホスホジエステラーゼ阻害剤を投与すること、または有機硝酸化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたホスホジエステラーゼ阻害剤を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１２】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者において、良性前立腺肥大症、異型（プリンズメタル型）狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、もしくは過敏性膀胱を治療および/もしくは予防する、または麻酔状態を戻す方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストの投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与すること、または有機硝酸化合物、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストは別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１３】
もう一つの態様において、本発明はそれを必要としている患者において呼吸器障害を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたステロイド、ニトロソ化されたβ-アゴニスト、ニトロソ化された抗コリン作用薬、ニトロソ化された肥満細胞安定化薬またはニトロソ化されたPDE阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたステロイド、ニトロシル化されたβ-アゴニスト、ニトロシル化された抗コリン作用薬、ニトロシル化された肥満細胞安定化薬またはニトロシル化されたPDE阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたステロイド、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたβ-アゴニスト、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化された抗コリン作用薬、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化された肥満細胞安定化薬またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたPDE阻害剤を投与すること、あるいは有機硝酸化合物、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤、ならびにニトロソ化および/またはニトロシル化されたステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬およびPDE阻害剤は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１４】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者において再狭窄を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのステロイド、タキサン、ラパマイシン、またはトラニラストの投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびステロイド、タキサン、ラパマイシン、またはトラニラストを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたステロイド、ニトロソ化されたタキサン、ニトロソ化されたラパマイシンまたはニトロソ化されたトラニラストを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたステロイド、ニトロシル化されたタキサン、ニトロシル化されたラパマイシンまたはニトロシル化されたトラニラストを投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたステロイド、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたタキサン、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたラパマイシンまたはニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたトラニラストを投与すること、有機硝酸化合物ならびにステロイド、タキサン、ラパマイシン、またはトラニラストならびにニトロソ化および/またはニトロシル化されたステロイド、タキサン、ラパマイシンまたはトラニラストを投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物、ステロイド、タキサン、ラパマイシンまたはトラニラストは別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１５】
本発明のさらにもう一つの態様は、目的の生体部位に特異的に適用することができる天然または合成マトリックスに結合された、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物、ならびに任意で、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのステロイド、タキサン、ラパマイシン、ステロイド、トラニラストを含む組成物および組成物の製造法を提供する。例えば、有機硝酸化合物を含むマトリックスは、血液（血液成分、血液製剤などを含む）または血管組織と接触することになる医用器具または装置の表面をコーティングするために用いることができる。
【００１６】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要とする患者における神経障害を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらにもう一つの態様は、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物、ならびに任意で、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、血管作用物質、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬、PDE阻害剤、タキサン、ラパマイシン、トラニラストを含む、組成物およびキットを記載する。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の局面は本明細書に詳細に記載されている。
【００１９】
発明の詳細な説明
本開示の全体を通して用いられる下記の用語は、特に記載がないかぎり、下記の意味を有すると理解されるべきである。
【００２０】
「NSAID」とは、非ステロイド系抗炎症化合物または非ステロイド系抗炎症薬を意味する。NSAIDはプロスタグランジンの生合成を担う酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害し、シクロオキシゲナーゼの様々なアイソザイム（シクロオキシゲナーゼ-1および-2を含むが、これらに限定されることはない）の阻害剤を含む特定のオータコイド阻害剤、ならびにシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ両方の阻害剤である。
【００２１】
「シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤」とは、シクロオキシゲナーゼ-1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物を意味する。好ましくは、化合物のシクロオキシゲナーゼ-2のIC50値は約0.5μM未満で、シクロオキシゲナーゼ-1阻害に比べてのシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択比は少なくとも50、より好ましくは少なくとも100である。さらにより好ましくは、化合物のシクロオキシゲナーゼ-1のIC50値は約1μMよりも大きく、より好ましくは20μMよりも大きい。化合物は酵素リポキシゲナーゼおよび/またはホスホジエステラーゼも阻害することができる。そのような好ましい選択性は、一般的なNSAIDによる副作用の発生率を低下させる能力を示すと考えられる。
【００２２】
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、生理的条件下で一酸化窒素の三つのレドックス型（NO+、NO-、NO・）の」いずれかを、一酸化窒素種の生物活性が所期の作用部位で発現されるように、供与、放出および/または直接もしくは間接的に転移させることができる化合物および官能基を意味する。
【００２３】
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」とは、一酸化窒素の三つのレドックス型（NO+、NO-、NO・）のいずれかを、一酸化窒素種の生物活性が所期の作用部位で発現されるように、供与、放出および/または直接もしくは間接的に転移させる方法を意味する。
【００２４】
「酸化窒素供与体」または「NO供与体」とは、一酸化窒素種を供与、放出および/または直接もしくは間接的に転移させ、かつ/あるいはインビボで酸化窒素または内皮由来血管弛緩因子（EDRF）の体内産生を刺激し、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの体内レベルを高める化合物を意味する。「NO供与体」には、酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含まれる。
【００２５】
「胃腸障害」とは、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、便秘、潰瘍性結腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症（例えばヘリコバクターピロリ関連疾患を含む）、短腸（吻合）症候群、全身性肥満細胞症または好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する過分泌状態、ならびに、例えば神経外科、頭部損傷、重度身体外傷または火傷による出血性消化性潰瘍を含む、患者の上部胃腸管のいかなる疾患または障害も意味する。
【００２６】
「上部胃腸管」とは、食道、胃、十二指腸および空腸を意味する。
【００２７】
「潰瘍」とは、組織の欠損によって特徴づけられる上部胃腸管内層の病変を意味する。そのような潰瘍には胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃炎が含まれる。
【００２８】
「炎症疾患状態および障害」とは、虚血臓器への再灌流傷害（例えば虚血心筋への再灌流傷害）、心筋梗塞、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬、臓器移植片拒絶、耳、眼、喉、鼻または皮膚の炎症、臓器保存、女性または男性性機能障害、放射線による損傷、喘息、呼吸器障害、転移、インフルエンザ、失禁、卒中、火傷、外傷、急性膵炎、腎盂腎炎、肝炎、自己免疫疾患、免疫障害、老人痴呆、インスリン依存性糖尿病、播種性血管内凝固、脂肪塞栓症、アルツハイマー病、成人または小児呼吸器疾患、新生児における発癌または出血、再狭窄、アテローム性硬化症、アテローム発生、狭心症、（特に慢性安定狭心症）、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺浮腫、血栓症、血栓塞栓性事象、高血圧（特に心血管外科処置に関連する高血圧）、血小板凝集、血小板粘着、平滑筋細胞増殖、医用器具の使用に関連する血管合併症、医用器具の使用に関連する創傷、脳血管虚血事象などを意味する。医用器具の使用に関連する合併症は、血小板沈着、活性化、血栓形成または血小板の消費および蛋白質凝固の亢進の結果起こることもある。そのような合併症には、例えば心筋梗塞、虚血性卒中、一過性虚血性卒中、血栓塞栓性事象、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓性静脈炎、血小板減少症、出血性障害および/または前述の障害が原因で直接もしくは間接的に起こるいかなる他の合併症も含まれる。
【００２９】
「再狭窄」は、例えば血管形成術、バルーン拡張法、粥腫切除、レーザー切除治療またはステント挿入などの損傷による動脈への外傷に続く、末梢または冠動脈の閉鎖を意味する心血管疾患または障害である。これらの血管形成術では、再狭窄は血管の位置、損傷の長さ、およびいくつかの他の変量に応じて、約30〜60％の率で発生する。再狭窄は、例えば移植手術、静脈移植術、冠動脈バイパス手術、動脈内膜切除、心臓移植、バルーン血管形成術、粥腫切除、レーザー切除、血管内ステント術などのいくつかの侵襲的外科技術の後に起こることもある。
【００３０】
「アテローム性硬化症」は、通常は血流を調節している血管緊張を制御する、動脈壁の正常な血管平滑筋細胞の一部がそれらの性質を変え、「癌様」挙動を発現する、慢性血管損傷の一種である。これらの血管平滑筋細胞は異常に増殖性となり、血管の内層への浸潤・拡散を可能にする増殖因子、組織分解酵素および他の蛋白質などの物質を分泌し、血流を遮断し、血管が局所的血液凝固による完全な遮断を異常に受けやすくして、その動脈により供給を受ける組織の死にいたる。アテローム硬化性心血管疾患、冠性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患および末梢血管疾患はすべて、アテローム性硬化症の一般的な症状であり、したがって「アテローム性硬化症」および「アテローム硬化性疾患」なる用語に含まれる。
【００３１】
「血栓塞栓性事象」には、虚血性卒中、一過性虚血性卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞、急性血管事象、再狭窄、一過性虚血性発作、ならびに初回およびその後の血栓性卒中が含まれるが、これらに限定されることはない。血栓塞栓性事象を発症するリスクが高い患者には、血栓塞栓性障害の家族歴があるか、またはその素因を遺伝的に有する患者、虚血性卒中、一過性虚血性卒中、心筋梗塞の既往歴がある患者、および不安定狭心症または慢性安定狭心症を有する患者、ならびに糖尿病および慢性関節リウマチの患者を含む、プロスタサイクリン/トロンボキサンA2ホメオスタシスが変化しているか、またはトロンボキサンA2レベルが正常値よりも高く、血栓塞栓症のリスクが高まっている患者が含まれると考えられる。
【００３２】
「眼疾患および障害」とは、眼のいかなる疾患または障害も意味する。眼疾患および障害には、緑内障、眼の炎症、および眼内圧上昇などが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００３３】
「H2受容体アンタゴニスト」とは、いかなるH2受容体の活性化も可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物も意味する。
【００３４】
「プロトンポンプ阻害剤」とは、胃壁細胞の分泌表面でH+/K+-ATPアーゼ酵素系を阻害することにより胃酸分泌を可逆的または不可逆的に阻止するいかなる化合物も意味する。
【００３５】
「ウイルス感染症」とは、RNAおよびDNA両方のウイルス感染症を意味する。RNAウイルス感染症には、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ラブドウイルス科、コロナウイルス科、トガウイルス科、ブンヤウイルス科、アレナウイルス科およびレトロウイルス科が含まれるが、これらに限定されることはない。DNAウイルス感染症には、アデノウイルス科、ポックスウイルス科、パポバウイルス科、ヘルペトウイルス科およびヘルペスウイルス科が含まれるが、これらに限定されることはない。最も好ましいウイルス感染症は、例えば単純ヘルペスウイルスHSV-1およびHSV-2、サイトメガロウイルス（CMV）、水痘-帯状疱疹（VZV）、エプスタイン-バー（EBV）、HHV6、HHV7、仮性狂犬病および鼻気管炎などのヘルペトウイルス科のウイルス感染症である。
【００３６】
「血管作用物質」とは、血管および/または非血管平滑筋を弛緩させることができる任意の治療薬を意味する。適当な血管作用物質には、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル阻害剤、β-遮断薬、長時間および短時間作用型α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作用性小腸ペプチド、ドーパミンアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、トロンボキサン阻害剤などが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００３７】
「ホスホジエステラーゼ阻害剤」または「PDE阻害剤」とは、酵素ホスホジエステラーゼを阻害する任意の化合物を意味する。この用語は、環状グアノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ（cGMP-PDE）および環状アデノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ（cAMP-PDE）の選択的または非選択的阻害剤を意味する。
【００３８】
「α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト」とは、いかなるα-アドレナリン作動性受容体の活性化も可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物を意味する。
【００３９】
「トロンボキサン阻害剤」とは、トロンボキサン合成を可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物を意味し、いわゆるトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、トロンボキサンA2アンタゴニスト、トロンボキサンA2/プロスタグランジンエンドペルオキシドアンタゴニスト、トロンボキサン受容体（TP）アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、ならびに二重作用トロンボキサンシンターゼ阻害剤およびトロンボキサン受容体アンタゴニストである化合物が含まれる。
【００４０】
「トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト」とは、いかなるトロンボキサンA2受容体の活性化も可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物を意味する。
【００４１】
「トロンボキサンシンターゼ阻害剤」とは、酵素トロンボキサン合成を可逆的または不可逆的に阻害し、それによりトロンボキサンA2の生成を減少させる任意の化合物を意味する。
【００４２】
「二重作用トロンボキサン受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤」とは、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤として同時に作用するいかなる化合物も意味する。
【００４３】
「タキサン」とは、下記の式Aで表される炭素中心骨格を含む任意の化合物を意味する：
【００４４】
「性機能障害」とは、例えば性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガスム障害および性的疼痛障害を含む、患者のいかなる性機能障害も意味する。
【００４５】
「女性性機能障害」とは、例えば性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、性交疼痛症、および膣痙を含む、いかなる女性性機能障害も意味する。女性は閉経前でも閉経期であってもよい。
【００４６】
「男性性機能障害」とは、例えば男性勃起機能障害および性交不能症を含む、いかなる男性性機能障害も意味する。
【００４７】
「異常細胞増殖から生じる病理学的状態」とは、筋肉、骨、結合組織、皮膚、脳、肺、生殖器、リンパ系、腎系、乳房細胞、血球、肝臓、消化器系、膵臓、甲状腺、副腎などを含むが、これらに限定されることはない、様々な組織および/または臓器における悪性または非悪性細胞のいかなる異常細胞増殖も意味する。これらの病的状態には、乾癬；固形腫瘍；卵巣、乳房、脳、前立腺、結腸、食道、肺、胃、腎臓および/または睾丸癌；カポージ肉種、胆管癌；絨毛癌；新生芽細胞腫；ウィルムス腫瘍；ホジキン病；黒色腫；多発性骨髄腫；慢性リンパ球性白血病、ならびに急性または慢性顆粒球性リンパ腫も含まれうる。
【００４８】
「人工的表面」とは、血液、脈管構造または他の組織と接触している器具または装置に含まれるいかなる合成材料も意味する。
【００４９】
「血液」には血液製剤、血液成分などが含まれる。
【００５０】
「血小板粘着」とは、血小板と、医用器具または装置などの任意の人工的表面、ならびにコラーゲンなどの損傷した血管表面を含む、異物表面との接触を意味する。血小板粘着は血小板の活性化を必要としない。非活性化循環血小板は、循環フォン-ウィルブランド因子と血小板表面糖蛋白質Ib/IXとの間の結合相互作用を介して損傷した血管表面または人工的表面に粘着することになる。
【００５１】
「血小板凝集」とは、一つまたは複数の血小板の相互の結合を意味する。血小板凝集は全身性アテローム性硬化症の場合に言及されることが多く、医療処置中の物理的傷害により損傷を受けた脈管構造への血小板の粘着に関して述べるものではない。血小板凝集は、リガンドとその特異的血小板表面受容体との間の相互作用に依存する血小板の活性化を必要とする。
【００５２】
「不動態化」とは、表面を非反応性にする表面コーティングを意味する。
【００５３】
「血小板活性化」とは、細胞の構造（形状）における変化、細胞表面蛋白質（例えば、IIb/IIIa複合体、GPIb表面蛋白質の欠損）の発現、および血小板由来因子（例えば、セロトニン、成長因子）の分泌のいずれかを意味する。
【００５４】
「呼吸器障害」とは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、肺炎、外傷、吸引または吸入損傷、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、成人呼吸障害症候群、急性肺浮腫、急性高山病、心臓手術後、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘラピン-プロタミン（herapin-）反応、敗血症、喘息発作重積状態または低酸素症（医原性低酸素症を含む）および他の可逆的肺血管収縮などの傷害を意味する。
【００５５】
「神経障害」とは、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮側索硬化症、AID誘発痴呆、てんかん、頭部外傷、認知障害、記憶喪失、痴呆などの障害を意味する。
【００５６】
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを意味し、小児および成人を含む。
【００５７】
「治療上有効な量」とは、その所期の目的を達成するのに有効な化合物および/または組成物の量を意味する。
【００５８】
「医用器具」とは、任意の血管内または血管外医用器具、医用装置、異物なども意味する。血管内医用器具および装置の例には、挿入のために適合させたバルーンまたはカテーテルチップ、人工弁、縫合材、合成血管移植片、ステント（例えばパルマッツ-シャッツステント）、薬物ポンプ、動静脈シャント、人工弁、人工移植片、血管内または血管部位に外科的に導入された異物、導線、ペースメーカー、移植用パルス発生器、移植用除細動器、電気除細動器、除細動器、脊髄刺激器、脳刺激器、仙骨神経刺激器、化学センサーなどが含まれる。血管外医用器具および装置の例には、表面が患者の血流に接触するプラスチック管材料、透析バッグまたは膜が含まれる。
【００５９】
「経皮」とは、皮膚から血流中への通過による化合物の送達を意味する。
【００６０】
「経粘膜」とは、化合物の粘膜組織から血流中への通過による化合物の送達を意味する。
【００６１】
「透過促進」または「浸透促進」とは、化合物が皮膚または粘膜組織を通って浸透する速度が上昇するような、選択された薬理活性化合物に対する皮膚または粘膜組織の浸透性の上昇を意味する。
【００６２】
「担体」または「媒体」とは、化合物投与に適した担体材料を意味し、例えば、非毒性で、組成物のいかなる成分とも有害な様式で相互作用しない任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、安定化剤などの、当技術分野において公知のいかなる材料も含まれる。
【００６３】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の有機硝酸化合物には、米国特許第5,284,872号、第5,428,061号および第5,661,129号、ならびにOrg Lett., 3: 1113-1116 (2001)；ならびにJ. Pharmacol. Exp. Ther., 287:527-537 (1998)およびJ. Pharmacol. Exp. Ther., 206:818-823 (2000)に開示されているものが含まれるが、これらに限定されることはなく、前述の各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００６４】
一つの態様において、本発明は式（I）の少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物、およびその薬学的に許容される塩の使用法を記載する：
（式中：
R0およびR0'は下記のとおりであり：
または
R11は水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、置換基がハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールアミノ、メルカプト、低級アルキルチオまたはアリールチオである置換低級アルキルであり、
R12はR11水素または低級アルキル基であり；
R13は1〜6個の炭素原子を有するニトラトアルキル基であり；
rは0から10の整数であり；
R1およびR1'はそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり；
R2およびR2'はそれぞれ独立に水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フェニル低級アルキル、メトキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、メルカプト低級アルキル、または低級アルキルチオ低級アルキルであり；
R3およびR3'はそれぞれ独立にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルケノキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、置換基がメチル、ハロゲンもしくはメトキシである置換アリールオキシもしくは置換アリール低級アルコキシ；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはペプチド結合を介してのアミノ酸残基であり；
R4およびR4'はそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり；
R5およびR5'はそれぞれ独立にR4、R4'水素または低級アルキルであり；
R2およびR3、ならびにR2'およびR3'は共に連結されてエステルまたはアミドを形成してもよく；
R1およびR2、ならびにR1'およびR2'は共に連結されて2〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋、2〜3個の炭素原子および1個の硫黄原子を有するアルキレン架橋、二重結合を含む3〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋またはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキルもしくはジ低級アルキルで任意に置換されたアルキレン架橋を形成してもよく；
m、n、o、p、q、m'、n'、o'、p'およびq'はそれぞれ独立に0から10の整数である）；
【００６５】
本発明のもう一つの態様は、式（II）の少なくとも一つの硫黄原子を含む有機硝酸化合物、およびその薬学的に許容される塩を記載する：
（式中：
R20およびR21はそれぞれ独立に水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、置換基がハロゲン；ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールアミノ、メルカプト、低級アルキルチオまたはアリールチオを含むR3で定義される基である置換低級アルキルであり；
R22は水素または低級アルキルであり；
R23は水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フェニル低級アルキル、メトキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキルチオ低級アルキルであり；
R24は低級アルキルチオール、-SH、低級アルキルチオールのS-アシル化合物、好ましくは-S-アセチル、-S-プロピオニル、-S-ブチリル、-S-イソブチリル、-S-カプリル、-S-ピバロイル、-S-ベンゾイル；
ならびに低級アルキルチオ低級アルカン酸とそのエステルおよびアミド、ならびに低級アルキルチオ低級アルキルであり；
R25は水素ならびにR3およびR24が共に結合してチオールアセトン基の一部を形成する低級アルキル基、R3およびR23が共に結合してエステルまたはアミドを形成する基、R22およびR23が共に結合して2〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋、2〜3個の炭素原子および1個の硫黄原子を有するアルキレン架橋、二重結合を含む3〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋または一つもしくは複数のヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルもしくはジ低級アルキル基で置換されていてもよい、前述のアルキレン架橋を形成する基であり；かつ
R3、m、n、およびoは本明細書の定義のとおりである）。
【００６６】
本発明の他の態様において、式（I）の化合物は硫黄含有アミノ酸、好ましくはグルタチオンまたはペニシラミンを含む不斉ジスルフィドであり；ニトラトアルキルアリールアルカン酸およびニトラトアルカン酸成分の一つまたは複数の脂肪族部分は2〜6炭素原子の鎖長を有し；かつ任意で、直鎖、分枝、ラセミまたは光学異性であり；式（I）の化合物のニトラトアルカン-およびニトラトアルキルアリールアルカンカルボン酸誘導体は硫黄含有アミノ酸のジスルフィド、好ましくはシスチン、ホモシスチンまたはペニシラミンジスルフィドを含む。アミノ酸ジスルフィドは立体化学的にL型またはDL型である。
【００６７】
本発明のさらに他の態様において、式（I）の化合物は下記のとおりである：
-N'-3-ニトラトピバロイル-L-システインアミド-グルタチオン混合ジスルフィド；
-N'-3-ニトラトピバロイル-L-システインエチルエステル-グルタチオン混合ジスルフィド；
-N'-3-ニトラトピバロイル-L-システインエチルエステル-N'-アセチル-L-システイン混合ジスルフィド；
-N-(3-ニトラトピバロイル)-L-システインエチルエステル-D,L-ペニシラミン混合ジスルフィド；
-2-アセチルアミノ-3-(2-(2,2-ジメチル-3-ニトロオキシ-プロピオニルアミノ)-2-エトキシカルボニルエチルジスルファニル)-3-メチル酪酸；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-D,L-ホモシスチン；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジエチルエステル；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-D,L-ホモシスチンジエチルエステル；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジ-tert-ブチルエステル；
N,N'-ジ(4-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジメチルエステル；
N,N'-ジ(3-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジメチルエステル；
N,N'-ジ(4-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(4-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-ペニシラミンジスルフィドジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-メチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-tert-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン-ジモルホリド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジイソプロピルエステル、およびその薬学的に許容される塩。
【００６８】
本発明の他の態様において、式（II）の化合物のニトラトアルカン酸成分は2から6の鎖長を有することができ、かつ、任意で、直鎖または分枝鎖、ラセミまたは光学異性であってもよく；アミノ酸はグリシン、N-アセチルグリシン、アラニン、N-アセチルアラニン、アルギニン、N-アセチルアルギニン、N-α-ベンゾイルアルギニン、システイン、N-アセチルシステイン、N,S-ジピバロイルシステイン、シスチン、N,N-ジアセチルシスチン、ロイシン、N-アセチルロイシン、リシン、N-α-アセチルリシン、N-ε-アセチルリシン、N-α-ε-ジアセチルリシン、プロリン、N-アセチルプロリン、セリン、N-アセチルセリン、O-アセチルセリン、N,O-ジアセチルセリン、メチオニン、N-ベンゾイルメチオニン、フェニルアラニン、N-ベンゾイルフェニルアラニン、N-アセチルフェニルアラニン、アスパラギン、N-アセチルアスパラギン、N-アセチルアスパラギンモノエチルエステル、グルタミン酸またはN-アセチルグルタミン酸モノメチルエステルであり、より好ましくは、アミノ酸はシステイン、メチオニンまたはホモシステインであり；かつさらにより好ましくは、システインはそのメチル、エチルまたはプロピルエステルであり；システインの-SH基は、好ましくは、2〜8個の炭素原子を有する低級アルカン酸でエステル化されている。アミノ酸は立体化学的にL型またはDL型である。
【００６９】
さらに他の態様において、式（II）の化合物は下記のとおりである：
N-ニトラト-ピバロイル-S-(N-アセチル-グリシル)-L-システインエチルエステル（化合物SPM5186）；
N-ニトラト-ピバロイル-S-(N-アセチル-アラニル)-L-システインエチルエステル（化合物SPM5185）；
N-ニトラト-ピバロイル-S-(N-アセチル-ロイシル)-L-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-S-プロピオニル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-S-ピバロイル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-メチオニンメチルエステル；
N-(2-ニトラトプロピオニル)-システイン；
N-(2-ニトラトプロピオニル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトプロピオニル)-メチオニンエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-システイン；
N-(2-ニトラトブチリル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-S-ブチリル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-メチオニンエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-システイン；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-S-ベンゾイル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-S-ピバロイル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-メチオニンエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-システイン；
N-(3-ニトラトブチリル)-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-S-プロピオニル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-メチオニンエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-ホモシステインチオラクトン；
N-(3-ニトラトピバロイル)-システイン；
N-(3-ニトラトピバロイル)-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-システインエチルエステル-S-エチルカーボネート；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-プロピオニル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-ブチリル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-イソブチリル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-ピバロイル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-ベンゾイル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-メチオニンエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-メチオニン；
N-(3-ニトラトピバロイル)-ホモシステインチオラクトン；
N-(2-ニトラトヘキサノイル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトヘキサノイル)-S-プロピオニル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトヘキサノイル)-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトヘキサノイル)-メチオニンメチルエステル；
N-(12-ニトラトラウロイル)-システイン；
N-(12-ニトラトラウロイル)-システインエチルエステル；
N-(12-ニトラトラウロイル)-S-アセチル-システイン；
N-(12-ニトラトラウロイル)-S-ピバロイル-システイン；
化合物SPM3672；化合物SPM6373；
およびそのエステル、好ましくはメチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびペンチルエステルなどの低級アルキルエステル；ならびにその薬学的に許容される塩。
【００７０】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の好ましい有機硝酸化合物には、SP/W 5185、SP/W 5186、SP/M 6373およびSP/W 3672が含まれる。
【００７１】
式（I）および（II）の化合物は、米国特許第5,284,872号、第5,428,061号、第5,661,129号、第5,807,847号、および5,883,122号、ならびにOrg Lett., 3: 1113-1116 (2001)；ならびにJ. Pharmacol. Exp. Ther., 287:527-537 (1998)およびJ. Pharmacol. Exp. Ther., 206: 818-823 (2000)に開示されている方法に従って調製することができ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００７２】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の有機硝酸化合物は、一酸化窒素（すなわち酸化窒素）の生物活性型を供与、転移または放出する。一酸化窒素は次の三つの型で存在しうる：NO-（ニトロキシル）、NO・（非荷電酸化窒素）およびNO+（ニトロソニウム）。NO・は、細胞に対して毒性を有する可能性のある、高反応性の短命種である。これは、NOの薬理効果はそれが送達される型に依存するため、重要である。酸化窒素ラジカル（NO・）とは対照的に、ニトロソニウム（NO+）はO2またはO2 -種と反応せず、NO+およびNO-を転移および/または放出可能な官能基も多くのレドックス金属存在下で分解に対して抵抗性である。したがって、荷電NO等価体（正および/または負）の投与は、生物活性NOを所望の作用部位に送達するためのより有効な手段である。
【００７３】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の有機硝酸化合物は、炎症、疼痛、および発熱を治療、予防および/または軽減するため；非ステロイド系抗炎症化合物の使用による胃腸、腎および他の毒性を低下および/または逆転させるため；胃腸障害を治療および/または予防するため；創傷治癒を促進するため；炎症疾患状態および/または障害を治療するため；ならびに眼疾患および/または障害を治療および/または予防するため；COX-2選択的阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善するため；腎毒性を治療および/または予防するため；COX-2を介した障害を治療および/または予防するため；潰瘍再発を低減するため；プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ性または制酸性を改善するため；細菌感染症、微生物感染症、多発性硬化症、および/またはウイルス感染症を治療および/または予防するため；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善するため；再狭窄、自己免疫疾患、異常細胞増殖から生じる病理学的状態、多嚢胞腎、炎症性疾患を治療および/もしくは予防する、または創傷収縮を阻害するため；男性および女性の性機能障害を治療または予防するため、男性および女性の性的反応を増強するため；良性前立腺肥大症、高血圧、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、および過敏性膀胱を治療または予防するため；麻酔状態を戻すため；環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進による疾患を治療または予防するため、ならびに呼吸器障害を治療するために投与することができる。少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の有機硝酸化合物は任意で、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）および/または窒素などの一つまたは複数の部位を通じて少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、血管作用物質、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬、PDE阻害剤、タキサン、ラパマイシン、トラニラストと共に患者に投与することができる。本発明のニトロソ化および/またはニトロシル化されたNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、血管作用物質、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬、PDE阻害剤、タキサン、ラパマイシン、トラニラストは一酸化窒素（すなわち酸化窒素）の生物活性型を供与、転移または放出する。本発明の一つの態様において、疾患および障害は好ましくは炎症、疼痛、胃腸、再狭窄、性機能障害、神経学的状態ならびに呼吸器疾患および障害である。
【００７４】
それを必要とする患者において、炎症、疼痛および発熱を治療および/または予防する；非ステロイド系抗炎症化合物の使用による胃腸、腎および他の毒性を低下および/または逆転させる；ならびに胃腸障害を治療および/または予防する、炎症疾患状態および障害を治療する、眼疾患または障害を治療および/または予防する方法には、
に開示されているものが含まれ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのNSAIDと共に投与することができる。
【００７５】
適当なNSAIDには、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なNSAIDは、GoodmanおよびGilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill、1995、p.617-657；ならびにthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996などの文献中により詳細に記載されている。NSAIDならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も
に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００７６】
COX-2阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善する；創傷治癒を促進する；毒性を治療および/または予防する；ならびにCOX-2を介した障害（すなわち、COX-2のレベル上昇による障害）を治療および/または予防する方法には、国際公開公報(WO)第01/46703号に開示されているものが含まれ、この各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのCOX-2阻害剤と共に投与することができる。
【００７７】
適当なCOX-2阻害剤には、例えば、
並びに同時係属中の米国特許出願第10/024046号および第10/102,865号と、同時係属中の仮出願第60/387,433号、第60/391,769号、および第60/392,044号に開示されているものが含まれるが、これらに限定されることはなく、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００７８】
COX-2阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、国際公開公報第01/45703号ならびに同時係属中の米国特許出願第10/024046号および10/102,865号と、同時係属中の仮出願第60/387,433号、第60/391,769号、および第60/392,044号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００７９】
H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善する、潰瘍治癒率を高める、潰瘍再発率を下げる、炎症を治療する、眼疾患および障害を治療する、微生物感染症を治療する、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）の投与による胃腸毒性を低下または逆転し、潰瘍の治癒を促進する；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性、抗ヘリコバクター性および制酸性を改善する、胃腸障害を予防または治療する、多発性硬化症を治療する、ならびにHIV疾患などのウイルス感染症を治療する方法には、国際公開公報第00/28988号に開示されているものが含まれ、この開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのH2受容体アンタゴニストと共に投与することができる。
【００８０】
適当なH2受容体アンタゴニストには、シメチジン、ロキサチジン、ラニチジンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なH2受容体アンタゴニストも、GoodmanおよびGilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill、1995、p.901-915；ならびにthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996などの文献中により詳細に記載されている。H2受容体アンタゴニストならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は国際公開公報第00/28988号に開示されており、この開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００８１】
胃腸障害を治療する、プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクター性および制酸性を改善する、潰瘍治癒を促進する、潰瘍再発率を低減する、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）および/または選択的COX-2阻害剤の投与による胃腸毒性を低下または逆転する、NSAIDおよび/または選択的COX-2阻害剤の投与による潰瘍の治癒を促進する、ヘリコバクターピロリおよび/またはウイルスが原因の感染症を治療する方法には、国際公開公報第00/50037号、国際公開公報第01/66088号、および国際公開公報第02/00166号に開示されているものが含まれ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤、ならびに/または少なくとも一つ、少なくとも一つの酸化窒素供与体と共に投与することができる。
【００８２】
適当なプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なプロトンポンプ阻害剤は、GoodmanおよびGilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill、1995、p.901-915；ならびにthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996などの文献中により詳細に記載されている。プロトンポンプ阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も、国際公開公報第00/50037号、国際公開公報第00/61541号、国際公開公報第99/45004号、国際公開公報第01/12584号、国際公開公報第01/66088号、国際公開公報第00/61537号および国際公開公報第02/00166号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００８３】
男性および女性を含む患者の性機能障害を治療および/もしくは予防する、ならびに/または性的反応を増強する方法には、
に開示されているものが含まれ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つの血管作用物質、ならびに/または少なくとも一つ、少なくとも一つの酸化窒素供与体と共に投与することができる。
【００８４】
適当な血管作用物質には、
に開示されているものが含まれるが、これらに限定されることはなく、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。血管作用物質ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も
に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００８５】
高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭心症、アテローム性硬化症、心臓性浮腫、腎不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、卒中、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、痴呆、免疫不全、早産、月経困難、良性前立腺肥大症（BPH）、下部尿路閉塞、失禁、血管開存性低下状態、例えば経皮経管冠動脈形成術後（PTCA後）、末梢血管疾患、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、および緑内障などの環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進による疾患、ならびに腸管運動性障害によって特徴づけられる疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）を予防または治療する方法には、同時係属中の米国特許第6,331,542号に開示されているものが含まれ、この開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのホスホジエステラーゼ阻害剤と共に投与することができる。
【００８６】
適当なホスホジエステラーゼ阻害剤には、フィラミナスト、ピクラミラスト、ロリプラム、Org 20241、MCI-154、ロフルミラスト、トボリノン、ポジカール、リキサジノン、ザプリナスト、シルデナフィル、ピラゾロピリミジノン、モタピゾン、ピモベンダン、ザルダベリン、シグアゾダン、CI 930、EMD 53998、イマゾダン、サテリノン、ロプリノン塩酸塩、3-ピリジンカルボニトリル誘導体、デンブフィレン、アルビフィリン、トルバフィリン、ドキソフィリン、テオフィリン、ペントキソフィリン、ナンテリノン、シロスタゾール、シロスタミド、MS 857、ピロキシモン、ミルリノン、アムリノン、トラフェントリン、ジピリダモール、パパベリン、E4021、チエノピリミジン誘導体、トリフルサル、ICOS-351、テトラヒドロピペラジノ(1,2-b)ベータ-カルボリン-1,4-ジオン誘導体、カルボリン誘導体、2-ピラゾリン-5-オン誘導体、縮合ピリダジン誘導体、キナゾリン誘導体、アントラニル酸誘導体、イミダゾキナゾリン誘導体、ならびにGoodmanおよびGihnan、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill, Inc. (1995)、「The Physician's Desk Reference（第49版）」、Medical Economics (1995)、「Drug Facts and Comparisons（1993年版）」、Facts and Comparisons (1993)、および「The Merck Index（第12版）」、Merck & Co., Inc. (1996)などに開示されているものが含まれるが、これらに限定されることはない。ホスホジエステラーゼ阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も
に開示されている。これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００８７】
良性前立腺肥大症、高血圧、うっ血性心不全、異型（プリンズメタル型）狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、もしくは過敏性膀胱を予防もしくは治療する、または麻酔状態を戻す方法には、NitroMed Inc.に許可され、付与された同時継続中の米国特許出願第09/387,724号に開示されているものが含まれ、この開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ならびに/または少なくとも一つ、少なくとも一つの酸化窒素供与体と共に投与することができる。
【００８８】
適当なα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストには、GoodmanおよびGilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill, Inc. (1995)、「The Physician's Desk Reference（第49版）」、Medical Economics (1995)、「Drug Facts and Comparisons（1993年版）」、Facts and Comparisons (1993)、および「The Merck Index（第12版）」、Merck & Co., Inc. (1996)、ならびに米国特許第5,932,538号、第5,994,294号、第6,294,517号、第6,323,211号、第6,417,162号、およびNitroMed Inc.に許可され、付与された同時係属中の米国特許出願第09/387,724号に開示されているものが含まれるが、これらに限定されることはない。α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も、米国特許第5,932,538号、第5,994,294号、第6,294,517号、第6,323,211号、第6,417,162号、およびNitroMed Inc.に許可され、付与された同時係属中の米国特許出願第09/387,724号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００８９】
喘息などの呼吸器障害を治療する方法には、米国特許第5,824,669号（米国特許第RE037,611号として再発行）、第6,197,762号に開示されているものが含まれ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤と共に投与することができる。
【００９０】
適当なステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬およびPDE阻害剤には、米国特許第5,824,669号（米国特許第RE037,611号として再発行）、第5,958,926号（米国特許第RE0377234号として再発行）および第6,197,762号に開示されているものが含まれる。ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬およびPDE阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も、米国特許第5,824,669号（米国特許第RE037,611号として再発行）、第5,958,926号（米国特許第RE0377234号として再発行）および第6,197,762号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００９１】
再狭窄を治療する方法には、米国特許第6,087,479号、第6,174,539号、第6,255,277号および第6,352,709号、ならびに国際公開公報第01/98286号およびPCT/US第00/04507号に開示されているものが含まれ、これらの開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのステロイド、タキサン、ラパマイシン、トラニラストと共に投与することができる。
【００９２】
ニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体を含む適当なステロイドおよびタキサンには、米国特許第5,824,669号（米国特許第RE037,611号として再発行）、および第6,197,762号、ならびに国際公開公報第01/98286号およびPCT/US第00/04507号に開示されているものが含まれ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００９３】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物、ならびに任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのステロイド、タキサン、ラパマイシン、トラニラストは、天然または合成マトリックス中に組み込むことができ、これを次いで目的の生体部位に特異的に適用することができる。したがって、有機硝酸化合物および任意に置換されたステロイド、タキサン、ラパマイシン、トラニラスト、ならびに任意で、NO供与体が「マトリックスに結合」される。化合物のマトリックス中への組み込みは米国特許第6,087,479号、第6,174,539号、第6,255,277号、第6,352,709号、ならびに国際公開公報第01/98286号およびPCT/US第00/04507号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００９４】
インビボで投与する場合、本発明の化合物および組成物は薬学的に許容される担体との組み合わせで、かつ本明細書に記載の用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも一つの硫黄原子および/もしくは少なくとも一つのジスルフィド基を含む少なくとも一つの有機硝酸化合物ならびに/または治療薬の組み合わせとして投与する場合、これらは治療の標的となる特定の疾患状態に対して有効であることが知られている、一つまたは複数の追加の化合物との組み合わせで用いることもできる。少なくとも一つの硫黄原子および/もしくは少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物、治療薬ならびに/または他の追加の化合物は、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物の投与と同時に、その後に、またはその前に投与することができる。
【００９５】
本発明の化合物および組成物は、経口、口腔内、非経口、吸入噴霧、局所適用、注射、経皮、または直腸内（例えば坐剤の使用による）を含むが、これらに限定されることはない、任意の利用可能で有効な送達系により、望まれる場合には通常の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、および媒体を含む用量単位製剤で投与することができる。非経口には皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術が含まれる。
【００９６】
当業者には公知の経皮化合物投与は、化合物を経皮から患者の全身循環へと通過させることによる薬学的化合物の送達を含む。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入器具などの経皮投与の使用も含みうる。他の成分も同様に経皮パッチに組み込むことができる。例えば、組成物および/または経皮パッチを、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどを含むが、これらに限定されることはない、一つまたは複数の保存剤または静菌剤と共に製剤することができる。化合物および組成物の局所投与用の製剤には、クリーム、噴霧剤、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤などが含まれうる。そのような製剤において、本発明の組成物は、例えば、保存剤としての1重量％または2重量％ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水、およびソルビトール溶液と混合して、白色で滑らかな均質の不透明クリームまたはローションを形成することができる。加えて、組成物はポリエチレングリコール400を含んでいてもよい。これらは、例えば、保存剤としての2重量％ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックス、およびtenox II（ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール）と混合して、軟膏を形成することができる。包帯材料の織物パッドまたはロール、例えばガーゼに溶液、ローション、クリーム、軟膏の組成物を含浸させることもでき、または他のそのような形態を局所適用に用いることもできる。組成物は、組成物を含浸させ、不浸透性の裏当てに積層した樹脂架橋剤に粘着性のアクリルポリマーの一つなどの、経皮系を用いて局所適用することもできる。
【００９７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、発泡錠剤、咀嚼錠、丸剤、散剤、サシェ剤、顆粒剤およびゲル剤が含まれうる。そのような固体剤形において、活性化合物をショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施においては、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤、発泡錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。ゼラチン軟カプセルは、本発明の活性化合物または組成物および植物油の混合物を含んで調製することができる。ゼラチン硬カプセルは、活性化合物の顆粒を乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体紛状担体との組み合わせで含むことができる。錠剤および丸剤は腸溶コーティングをして調製することもできる。
【００９８】
経口投与用の液体剤形には、水などの当技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤を含む、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれうる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、ならびに甘味料、調味料、および香料などの補助剤も含むことができる。
【００９９】
小児の発熱治療用などの、本発明の化合物および組成物の腟内または直腸内投与用の坐剤は、化合物または組成物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体である、カカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤と混合し、直腸内で融解して薬物を放出するように調製することができる。
【０１００】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適当な分散剤、湿潤剤および/または懸濁化剤を用いる公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば1,3-ブタンジオール溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることができる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油も溶媒または懸濁媒質として通常用いられる。
【０１０１】
本発明の組成物は、通常の賦形剤、すなわち活性化合物と有害反応しない、非経口適用に適した、薬学的に許容される有機または無機担体物質をさらに含むことができる。適当な薬学的に許容される担体には、例えば水、塩類溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。薬学的製剤は滅菌し、望まれる場合には活性化合物と有害反応しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、調味および/または芳香物質などと混合することもできる。非経口適用のために特に適した媒体は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、乳液、または移植物からなる。水性懸濁液は懸濁液の粘性を高める、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランなどの物質を含んでいてもよい。任意で、懸濁液は安定化剤を含むこともできる。
【０１０２】
組成物は、望まれる場合には、少量の湿潤剤、乳化剤および/またはpH緩衝剤も含むことができる。組成物は液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、持続放出製剤、または散剤でありうる。組成物は、通常の結合剤およびトリグリセリドなどの担体と共に、坐剤として製剤することもできる。経口製剤は、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含んでいてもよい。
【０１０３】
例えば、リポソーム中へのカプセル化、マイクロバブル、乳液、微小粒子、マイクロカプセルなどを含む様々な送達系が公知で、本発明の化合物または組成物を投与するために用いることができる。必要とされる用量を一単位として、または持続放出型で投与することができる。
【０１０４】
組成物のバイオアベイラビリティを、リン脂質または界面活性剤などの適当な賦形剤または物質存在下、粉砕、製粉、噴霧乾燥などの通常の技術を用いた製剤の微粉化によって増強することができる。
【０１０５】
胃腸障害治療のための、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物ならびに組成物の好ましい投与法は、経口、口腔内または吸入によるものである。炎症および微生物感染症治療のための好ましい投与法は、経口、口腔内、局所、経皮または吸入によるものである。
【０１０６】
本発明の化合物および組成物を薬学的に許容される塩の形で製剤することができる。薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の付加塩が含まれる。塩の性質は、それが薬学的に許容されるものであれば、重要ではない。適当な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などが含まれるが、これらに限定されることはない。適当な有機酸には、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸のクラスが含まれるが、これらに限定されることはない。適当な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から生成される金属塩、または一級、二級および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）およびプロカインなどから生成される有機塩が含まれるが、これらに限定されることはない。これらの塩はすべて、対応する化合物から、例えば適当な酸または塩基を化合物と反応させることによる、通常の手段で調製することができる。
【０１０７】
個々の要求には変動があるかもしれないが、化合物および/または組成物の有効量の最適範囲の決定は当技術分野の範囲内である。一般に、化合物および組成物の有効量を提供するのに要求される用量は、当業者であれば調節することができるが、受容者の年齢、健康、身体状態、性別、食餌、体重、機能障害の程度、治療頻度や機能障害または疾患の性質および範囲、患者の医学的状態、投与経路、用いる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物学的特性などの薬理学的考察、薬物送達系を用いるかどうか、ならびに化合物を薬物の組み合わせの一部として投与するかどうかに応じて変動することになる。
【０１０８】
特定の障害または状態の治療において有効となる、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の所与の有機硝酸化合物の量は障害または状態の性質に応じて変動し、GoodmanおよびGilman、上記；「The Physician's Desk Reference」、Medical Economics Company, Inc.、ニュージャージー州オラデル、1995；ならびにDrug Facts and Comparisons, Inc.、ミズーリ州セントルイス、1993の参照を含む、標準的臨床技術によって決定することができる。製剤中で用いる正確な用量は、投与経路、および疾患または障害の重症度によっても変動し、医師および患者の状況によって決定すべきである。
【０１０９】
薬学的組成物中の少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物の量は、錠剤またはカプセル剤などの単位投与剤形あたり約1mgから約300mgの活性化合物を含むことができる。液体の薬学的組成物は1リットルあたり約5mgから約200mgの活性化合物を含むことができる。一つまたはいくつかの本発明の化合物の所定量を含む製剤は、緩徐もしくは遅延放出製剤の形で一日一回、または一日2から3回などの定期的に一日数回投与することができる。患者の体重75kgを基本として、一日あたり約5mgから約300mg、望ましくは20mgから300mgの有効物質単独または組み合わせを患者に投与することができる。本発明の化合物は注射剤の形で一日1から8回、または静脈内点滴の方法で投与することもできる。通常は、一日に約5mgから約200mgの投与で十分である。
【０１１０】
本発明は、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む一つまたは複数の有機硝酸化合物と、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、一つまたは複数のNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、血管作用物質、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬、PDE阻害剤、タキサン、ラパマイシン、トラニラストと、組成物を投与する器具と、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制している政府当局によってヒトへの製造、使用または販売が認可されていることを示す、当局により規定された形式の通知書とを少なくとも含む、本発明の薬学的化合物および/または組成物の一つまたは複数の成分を充填した一つまたは複数の容器を含む薬学的キットも提供する。
【０１１１】
本明細書中に引用または記載された各特許、特許出願および出版物の開示は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
本発明を詳細に示してきたが、当業者であれば本発明に対して多くの変更および改変を加えることができ、またそのような変更および改変は本発明の精神および範囲から逸脱することなく加えうることを理解すると思われる。
【０００１】
関連出願
本出願は、2001年8月10日出願の米国特許出願第60/311,715号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、少なくとも一つの硫黄原子および/もしくは少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用法を記載する。本発明は、炎症、疼痛、および発熱を治療、予防および/または軽減する；非ステロイド系抗炎症化合物の使用による胃腸、腎および他の毒性を低下または逆転させる；胃腸障害を治療および/または予防する；炎症疾患状態および障害を治療する；眼疾患または障害を治療および/または予防する；COX-2阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善する；創傷治癒を促進する；シクロオキシゲナーゼ-2のレベル上昇による他の障害を治療および/または予防する；潰瘍の再発を低減する；プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ性または制酸性を改善する；ヘリコバクターピロリおよびウイルス感染症を治療する；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善する；炎症および微生物感染症、多発性硬化症、およびウイルス感染症を治療および/または予防する；再狭窄、自己免疫疾患、異常細胞増殖から生じる病理学的状態、多嚢胞腎、炎症性疾患を治療もしくは予防するか、または創傷収縮を阻害する；男性および女性の性機能障害を治療または予防する、男性および女性の性的反応を増強する；良性前立腺肥大症、高血圧、うっ血性心不全、異型（プリンズメタル型（Printzmetal））狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、および過敏性膀胱を治療または予防する；麻酔状態を戻す；環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進による疾患を治療または予防する；呼吸器障害を治療する；ならびに神経学的状態を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
内皮由来弛緩因子（endothelium‐derived relaxing factor：EDRF）は内皮により分泌される血管弛緩因子で、血管緊張の制御、血圧、血小板凝集の阻害、血小板粘着の阻害、有糸分裂誘発の阻害、培養血管平滑筋の増殖阻害、白血球接着の阻害および血栓症の予防において重要である。EDRFは酸化窒素（NO）またはその密接に関連する誘導体として同定された（Palmerら、Nature, 327:524-526 (1987)；Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269 (1987)）。
【０００４】
当技術分野において、多くの疾患および障害、特に炎症、疼痛、胃腸、再狭窄、性機能障害ならびに呼吸器疾患および障害を予防または治療するための有効な方法が必要とされている。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、疾患および障害を予防および/または治療する方法を記載する。
【０００６】
本発明の一つの態様は、それを必要としている患者において炎症、疼痛、および発熱を治療、予防および/または軽減する；非ステロイド系抗炎症化合物の使用による胃腸、腎および他の毒性を低下および/または逆転させる；胃腸障害を治療および/または予防する；創傷治癒を促進する；炎症疾患状態および/または障害を治療する；ならびに眼疾患および/または障害を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つの非ステロイド系抗炎症化合物（NSAID）の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびNSAIDを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたNSAIDを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたNSAIDを投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたNSAIDを投与すること、または有機硝酸化合物、NSAID、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたNSAIDを投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびNSAIDは別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【０００７】
本発明のさらにもう一つの局面は、それを必要としている患者においてCOX-2選択的阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善すること；創傷治癒を促進すること；腎毒性を治療および/または予防すること；ならびにCOX-2を介した障害（すなわち、COX-2のレベル上昇による障害）を治療および/または予防することであって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含むことを提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのCOX-2選択的阻害剤の投与を任意でさらに含んでいてもよい。この方法は、少なくとも一つの治療薬の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびCOX-2選択的阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたCOX-2選択的阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与すること、または有機硝酸化合物、COX-2選択的阻害剤、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびCOX-2選択的阻害剤は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【０００８】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者においてH2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善する、潰瘍治癒率を高める、潰瘍再発率を下げる、炎症を治療する、眼疾患および障害を治療する、微生物感染症を治療する、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）の投与による胃腸毒性を低下または逆転し、潰瘍の治癒を促進する；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性、抗ヘリコバクター性および制酸性を改善する、胃腸障害を予防または治療する、多発性硬化症を治療する、眼疾患および障害を治療する；ならびにHIV疾患などのウイルス感染症を治療する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのH2受容体アンタゴニスト化合物の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびH2受容体アンタゴニスト化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたH2受容体アンタゴニスト化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたH2受容体アンタゴニスト化合物を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたH2受容体アンタゴニスト化合物を投与すること、または有機硝酸化合物、H2受容体アンタゴニスト化合物、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたH2受容体アンタゴニスト化合物を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびH2受容体アンタゴニスト化合物は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【０００９】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者において胃腸障害を治療する；潰瘍治癒を促進する；潰瘍再発を低減する；プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ性または制酸性を改善する；非ステロイド系抗炎症化合物および/または選択的COX-2阻害剤の使用に関係する胃腸毒性を低下または軽減する；細菌感染症および/またはウイルス感染症を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびプロトンポンプ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたプロトンポンプ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤を投与すること、または有機硝酸化合物、プロトンポンプ阻害剤、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびプロトンポンプ阻害剤は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１０】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者において性機能障害を治療および/もしくは予防する、ならびに/または性的反応を増強する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つの血管作用物質の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物および血管作用物質を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化された血管作用物質を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化された血管作用物質を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化された血管作用物質を投与すること、または有機硝酸化合物、血管作用物質、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化された血管作用物質を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物および血管作用物質は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１１】
本発明は、それを必要としている患者において、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭心症、アテローム性硬化症、心臓性浮腫、腎不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、卒中、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、痴呆、免疫不全、早産、月経困難、良性前立腺肥大症（BPH）、下部尿路閉塞、失禁、血管開存性低下状態、例えば経皮経管冠動脈形成術後（PTCA後）、末梢血管疾患、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、および緑内障などの環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進による疾患、ならびに腸管運動性障害によって特徴づけられる疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのホスホジエステラーゼ阻害剤の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたホスホジエステラーゼ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたホスホジエステラーゼ阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたホスホジエステラーゼ阻害剤を投与すること、または有機硝酸化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたホスホジエステラーゼ阻害剤を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１２】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者において、良性前立腺肥大症、異型（プリンズメタル型）狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、もしくは過敏性膀胱を治療および/もしくは予防する、または麻酔状態を戻す方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストの投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与すること、または有機硝酸化合物、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物およびα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストは別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１３】
もう一つの態様において、本発明はそれを必要としている患者において呼吸器障害を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤の投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたステロイド、ニトロソ化されたβ-アゴニスト、ニトロソ化された抗コリン作用薬、ニトロソ化された肥満細胞安定化薬またはニトロソ化されたPDE阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたステロイド、ニトロシル化されたβ-アゴニスト、ニトロシル化された抗コリン作用薬、ニトロシル化された肥満細胞安定化薬またはニトロシル化されたPDE阻害剤を投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたステロイド、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたβ-アゴニスト、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化された抗コリン作用薬、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化された肥満細胞安定化薬またはニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたPDE阻害剤を投与すること、あるいは有機硝酸化合物、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤、ならびにニトロソ化および/またはニトロシル化されたステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤を投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬およびPDE阻害剤は別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１４】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要としている患者において再狭窄を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのステロイド、タキサン、ラパマイシン、またはトラニラストの投与を任意でさらに含んでいてもよい。本発明のこの態様において、方法は有機硝酸化合物を投与すること、有機硝酸化合物およびステロイド、タキサン、ラパマイシン、またはトラニラストを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロソ化されたステロイド、ニトロソ化されたタキサン、ニトロソ化されたラパマイシンまたはニトロソ化されたトラニラストを投与すること、有機硝酸化合物およびニトロシル化されたステロイド、ニトロシル化されたタキサン、ニトロシル化されたラパマイシンまたはニトロシル化されたトラニラストを投与すること、有機硝酸化合物ならびにニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたステロイド、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたタキサン、ニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたラパマイシンまたはニトロソ化および/もしくはニトロシル化されたトラニラストを投与すること、有機硝酸化合物ならびにステロイド、タキサン、ラパマイシン、またはトラニラストならびにニトロソ化および/またはニトロシル化されたステロイド、タキサン、ラパマイシンまたはトラニラストを投与することを含んでいてもよい。有機硝酸化合物、ステロイド、タキサン、ラパマイシンまたはトラニラストは別々に、または一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中の同じ組成物の成分として投与することができる。
【００１５】
本発明のさらにもう一つの態様は、目的の生体部位に特異的に適用することができる天然または合成マトリックスに結合された、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物、ならびに任意で、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのステロイド、タキサン、ラパマイシン、ステロイド、トラニラストを含む組成物および組成物の製造法を提供する。例えば、有機硝酸化合物を含むマトリックスは、血液（血液成分、血液製剤などを含む）または血管組織と接触することになる医用器具または装置の表面をコーティングするために用いることができる。
【００１６】
本発明のさらにもう一つの態様は、それを必要とする患者における神経障害を治療および/または予防する方法であって、患者に少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらにもう一つの態様は、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む、少なくとも一つの有機硝酸化合物、ならびに任意で、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）少なくとも一つのNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、血管作用物質、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬、PDE阻害剤、タキサン、ラパマイシン、トラニラストを含む、組成物およびキットを記載する。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の局面は本明細書に詳細に記載されている。
【００１９】
発明の詳細な説明
本開示の全体を通して用いられる下記の用語は、特に記載がないかぎり、下記の意味を有すると理解されるべきである。
【００２０】
「NSAID」とは、非ステロイド系抗炎症化合物または非ステロイド系抗炎症薬を意味する。NSAIDはプロスタグランジンの生合成を担う酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害し、シクロオキシゲナーゼの様々なアイソザイム（シクロオキシゲナーゼ-1および-2を含むが、これらに限定されることはない）の阻害剤を含む特定のオータコイド阻害剤、ならびにシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ両方の阻害剤である。
【００２１】
「シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤」とは、シクロオキシゲナーゼ-1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物を意味する。好ましくは、化合物のシクロオキシゲナーゼ-2のIC50値は約0.5μM未満で、シクロオキシゲナーゼ-1阻害に比べてのシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択比は少なくとも50、より好ましくは少なくとも100である。さらにより好ましくは、化合物のシクロオキシゲナーゼ-1のIC50値は約1μMよりも大きく、より好ましくは20μMよりも大きい。化合物は酵素リポキシゲナーゼおよび/またはホスホジエステラーゼも阻害することができる。そのような好ましい選択性は、一般的なNSAIDによる副作用の発生率を低下させる能力を示すと考えられる。
【００２２】
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、生理的条件下で一酸化窒素の三つのレドックス型（NO+、NO-、NO・）の」いずれかを、一酸化窒素種の生物活性が所期の作用部位で発現されるように、供与、放出および/または直接もしくは間接的に転移させることができる化合物および官能基を意味する。
【００２３】
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」とは、一酸化窒素の三つのレドックス型（NO+、NO-、NO・）のいずれかを、一酸化窒素種の生物活性が所期の作用部位で発現されるように、供与、放出および/または直接もしくは間接的に転移させる方法を意味する。
【００２４】
「酸化窒素供与体」または「NO供与体」とは、一酸化窒素種を供与、放出および/または直接もしくは間接的に転移させ、かつ/あるいはインビボで酸化窒素または内皮由来血管弛緩因子（EDRF）の体内産生を刺激し、かつ/あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの体内レベルを高める化合物を意味する。「NO供与体」には、酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含まれる。
【００２５】
「胃腸障害」とは、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、便秘、潰瘍性結腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症（例えばヘリコバクターピロリ関連疾患を含む）、短腸（吻合）症候群、全身性肥満細胞症または好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する過分泌状態、ならびに、例えば神経外科、頭部損傷、重度身体外傷または火傷による出血性消化性潰瘍を含む、患者の上部胃腸管のいかなる疾患または障害も意味する。
【００２６】
「上部胃腸管」とは、食道、胃、十二指腸および空腸を意味する。
【００２７】
「潰瘍」とは、組織の欠損によって特徴づけられる上部胃腸管内層の病変を意味する。そのような潰瘍には胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃炎が含まれる。
【００２８】
「炎症疾患状態および障害」とは、虚血臓器への再灌流傷害（例えば虚血心筋への再灌流傷害）、心筋梗塞、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬、臓器移植片拒絶、耳、眼、喉、鼻または皮膚の炎症、臓器保存、女性または男性性機能障害、放射線による損傷、喘息、呼吸器障害、転移、インフルエンザ、失禁、卒中、火傷、外傷、急性膵炎、腎盂腎炎、肝炎、自己免疫疾患、免疫障害、老人痴呆、インスリン依存性糖尿病、播種性血管内凝固、脂肪塞栓症、アルツハイマー病、成人または小児呼吸器疾患、新生児における発癌または出血、再狭窄、アテローム性硬化症、アテローム発生、狭心症、（特に慢性安定狭心症）、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺浮腫、血栓症、血栓塞栓性事象、高血圧（特に心血管外科処置に関連する高血圧）、血小板凝集、血小板粘着、平滑筋細胞増殖、医用器具の使用に関連する血管合併症、医用器具の使用に関連する創傷、脳血管虚血事象などを意味する。医用器具の使用に関連する合併症は、血小板沈着、活性化、血栓形成または血小板の消費および蛋白質凝固の亢進の結果起こることもある。そのような合併症には、例えば心筋梗塞、虚血性卒中、一過性虚血性卒中、血栓塞栓性事象、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓性静脈炎、血小板減少症、出血性障害および/または前述の障害が原因で直接もしくは間接的に起こるいかなる他の合併症も含まれる。
【００２９】
「再狭窄」は、例えば血管形成術、バルーン拡張法、粥腫切除、レーザー切除治療またはステント挿入などの損傷による動脈への外傷に続く、末梢または冠動脈の閉鎖を意味する心血管疾患または障害である。これらの血管形成術では、再狭窄は血管の位置、損傷の長さ、およびいくつかの他の変量に応じて、約30〜60％の率で発生する。再狭窄は、例えば移植手術、静脈移植術、冠動脈バイパス手術、動脈内膜切除、心臓移植、バルーン血管形成術、粥腫切除、レーザー切除、血管内ステント術などのいくつかの侵襲的外科技術の後に起こることもある。
【００３０】
「アテローム性硬化症」は、通常は血流を調節している血管緊張を制御する、動脈壁の正常な血管平滑筋細胞の一部がそれらの性質を変え、「癌様」挙動を発現する、慢性血管損傷の一種である。これらの血管平滑筋細胞は異常に増殖性となり、血管の内層への浸潤・拡散を可能にする増殖因子、組織分解酵素および他の蛋白質などの物質を分泌し、血流を遮断し、血管が局所的血液凝固による完全な遮断を異常に受けやすくして、その動脈により供給を受ける組織の死にいたる。アテローム硬化性心血管疾患、冠性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患および末梢血管疾患はすべて、アテローム性硬化症の一般的な症状であり、したがって「アテローム性硬化症」および「アテローム硬化性疾患」なる用語に含まれる。
【００３１】
「血栓塞栓性事象」には、虚血性卒中、一過性虚血性卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞、急性血管事象、再狭窄、一過性虚血性発作、ならびに初回およびその後の血栓性卒中が含まれるが、これらに限定されることはない。血栓塞栓性事象を発症するリスクが高い患者には、血栓塞栓性障害の家族歴があるか、またはその素因を遺伝的に有する患者、虚血性卒中、一過性虚血性卒中、心筋梗塞の既往歴がある患者、および不安定狭心症または慢性安定狭心症を有する患者、ならびに糖尿病および慢性関節リウマチの患者を含む、プロスタサイクリン/トロンボキサンA2ホメオスタシスが変化しているか、またはトロンボキサンA2レベルが正常値よりも高く、血栓塞栓症のリスクが高まっている患者が含まれると考えられる。
【００３２】
「眼疾患および障害」とは、眼のいかなる疾患または障害も意味する。眼疾患および障害には、緑内障、眼の炎症、および眼内圧上昇などが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００３３】
「H2受容体アンタゴニスト」とは、いかなるH2受容体の活性化も可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物も意味する。
【００３４】
「プロトンポンプ阻害剤」とは、胃壁細胞の分泌表面でH+/K+-ATPアーゼ酵素系を阻害することにより胃酸分泌を可逆的または不可逆的に阻止するいかなる化合物も意味する。
【００３５】
「ウイルス感染症」とは、RNAおよびDNA両方のウイルス感染症を意味する。RNAウイルス感染症には、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ラブドウイルス科、コロナウイルス科、トガウイルス科、ブンヤウイルス科、アレナウイルス科およびレトロウイルス科が含まれるが、これらに限定されることはない。DNAウイルス感染症には、アデノウイルス科、ポックスウイルス科、パポバウイルス科、ヘルペトウイルス科およびヘルペスウイルス科が含まれるが、これらに限定されることはない。最も好ましいウイルス感染症は、例えば単純ヘルペスウイルスHSV-1およびHSV-2、サイトメガロウイルス（CMV）、水痘-帯状疱疹（VZV）、エプスタイン-バー（EBV）、HHV6、HHV7、仮性狂犬病および鼻気管炎などのヘルペトウイルス科のウイルス感染症である。
【００３６】
「血管作用物質」とは、血管および/または非血管平滑筋を弛緩させることができる任意の治療薬を意味する。適当な血管作用物質には、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネル阻害剤、β-遮断薬、長時間および短時間作用型α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作用性小腸ペプチド、ドーパミンアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、トロンボキサン阻害剤などが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００３７】
「ホスホジエステラーゼ阻害剤」または「PDE阻害剤」とは、酵素ホスホジエステラーゼを阻害する任意の化合物を意味する。この用語は、環状グアノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ（cGMP-PDE）および環状アデノシン3',5'-一リン酸ホスホジエステラーゼ（cAMP-PDE）の選択的または非選択的阻害剤を意味する。
【００３８】
「α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト」とは、いかなるα-アドレナリン作動性受容体の活性化も可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物を意味する。
【００３９】
「トロンボキサン阻害剤」とは、トロンボキサン合成を可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物を意味し、いわゆるトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、トロンボキサンA2アンタゴニスト、トロンボキサンA2/プロスタグランジンエンドペルオキシドアンタゴニスト、トロンボキサン受容体（TP）アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、ならびに二重作用トロンボキサンシンターゼ阻害剤およびトロンボキサン受容体アンタゴニストである化合物が含まれる。
【００４０】
「トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト」とは、いかなるトロンボキサンA2受容体の活性化も可逆的または不可逆的に阻止する任意の化合物を意味する。
【００４１】
「トロンボキサンシンターゼ阻害剤」とは、酵素トロンボキサン合成を可逆的または不可逆的に阻害し、それによりトロンボキサンA2の生成を減少させる任意の化合物を意味する。
【００４２】
「二重作用トロンボキサン受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤」とは、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤として同時に作用するいかなる化合物も意味する。
【００４３】
「タキサン」とは、下記の式Aで表される炭素中心骨格を含む任意の化合物を意味する：
「性機能障害」とは、例えば性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガスム障害および性的疼痛障害を含む、患者のいかなる性機能障害も意味する。
【００４５】
「女性性機能障害」とは、例えば性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、性交疼痛症、および膣痙を含む、いかなる女性性機能障害も意味する。女性は閉経前でも閉経期であってもよい。
【００４６】
「男性性機能障害」とは、例えば男性勃起機能障害および性交不能症を含む、いかなる男性性機能障害も意味する。
【００４７】
「異常細胞増殖から生じる病理学的状態」とは、筋肉、骨、結合組織、皮膚、脳、肺、生殖器、リンパ系、腎系、乳房細胞、血球、肝臓、消化器系、膵臓、甲状腺、副腎などを含むが、これらに限定されることはない、様々な組織および/または臓器における悪性または非悪性細胞のいかなる異常細胞増殖も意味する。これらの病的状態には、乾癬；固形腫瘍；卵巣、乳房、脳、前立腺、結腸、食道、肺、胃、腎臓および/または睾丸癌；カポージ肉種、胆管癌；絨毛癌；新生芽細胞腫；ウィルムス腫瘍；ホジキン病；黒色腫；多発性骨髄腫；慢性リンパ球性白血病、ならびに急性または慢性顆粒球性リンパ腫も含まれうる。
【００４８】
「人工的表面」とは、血液、脈管構造または他の組織と接触している器具または装置に含まれるいかなる合成材料も意味する。
【００４９】
「血液」には血液製剤、血液成分などが含まれる。
【００５０】
「血小板粘着」とは、血小板と、医用器具または装置などの任意の人工的表面、ならびにコラーゲンなどの損傷した血管表面を含む、異物表面との接触を意味する。血小板粘着は血小板の活性化を必要としない。非活性化循環血小板は、循環フォン-ウィルブランド因子と血小板表面糖蛋白質Ib/IXとの間の結合相互作用を介して損傷した血管表面または人工的表面に粘着することになる。
【００５１】
「血小板凝集」とは、一つまたは複数の血小板の相互の結合を意味する。血小板凝集は全身性アテローム性硬化症の場合に言及されることが多く、医療処置中の物理的傷害により損傷を受けた脈管構造への血小板の粘着に関して述べるものではない。血小板凝集は、リガンドとその特異的血小板表面受容体との間の相互作用に依存する血小板の活性化を必要とする。
【００５２】
「不動態化」とは、表面を非反応性にする表面コーティングを意味する。
【００５３】
「血小板活性化」とは、細胞の構造（形状）における変化、細胞表面蛋白質（例えば、IIb/IIIa複合体、GPIb表面蛋白質の欠損）の発現、および血小板由来因子（例えば、セロトニン、成長因子）の分泌のいずれかを意味する。
【００５４】
「呼吸器障害」とは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、肺炎、外傷、吸引または吸入損傷、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、成人呼吸障害症候群、急性肺浮腫、急性高山病、心臓手術後、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘラピン-プロタミン（herapin-）反応、敗血症、喘息発作重積状態または低酸素症（医原性低酸素症を含む）および他の可逆的肺血管収縮などの傷害を意味する。
【００５５】
「神経障害」とは、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮側索硬化症、AID誘発痴呆、てんかん、頭部外傷、認知障害、記憶喪失、痴呆などの障害を意味する。
【００５６】
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを意味し、小児および成人を含む。
【００５７】
「治療上有効な量」とは、その所期の目的を達成するのに有効な化合物および/または組成物の量を意味する。
【００５８】
「医用器具」とは、任意の血管内または血管外医用器具、医用装置、異物なども意味する。血管内医用器具および装置の例には、挿入のために適合させたバルーンまたはカテーテルチップ、人工弁、縫合材、合成血管移植片、ステント（例えばパルマッツ-シャッツステント）、薬物ポンプ、動静脈シャント、人工弁、人工移植片、血管内または血管部位に外科的に導入された異物、導線、ペースメーカー、移植用パルス発生器、移植用除細動器、電気除細動器、除細動器、脊髄刺激器、脳刺激器、仙骨神経刺激器、化学センサーなどが含まれる。血管外医用器具および装置の例には、表面が患者の血流に接触するプラスチック管材料、透析バッグまたは膜が含まれる。
【００５９】
「経皮」とは、皮膚から血流中への通過による化合物の送達を意味する。
【００６０】
「経粘膜」とは、化合物の粘膜組織から血流中への通過による化合物の送達を意味する。
【００６１】
「透過促進」または「浸透促進」とは、化合物が皮膚または粘膜組織を通って浸透する速度が上昇するような、選択された薬理活性化合物に対する皮膚または粘膜組織の浸透性の上昇を意味する。
【００６２】
「担体」または「媒体」とは、化合物投与に適した担体材料を意味し、例えば、非毒性で、組成物のいかなる成分とも有害な様式で相互作用しない任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、安定化剤などの、当技術分野において公知のいかなる材料も含まれる。
【００６３】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の有機硝酸化合物には、米国特許第5,284,872号、第5,428,061号および第5,661,129号、ならびにOrg Lett., 3: 1113-1116 (2001)；ならびにJ. Pharmacol. Exp. Ther., 287:527-537 (1998)およびJ. Pharmacol. Exp. Ther., 206:818-823 (2000)に開示されているものが含まれるが、これらに限定されることはなく、前述の各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００６４】
一つの態様において、本発明は式（I）の少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物、およびその薬学的に許容される塩の使用法を記載する：
R0およびR0'は下記のとおりであり：
R12はR11水素または低級アルキル基であり；
R13は1〜6個の炭素原子を有するニトラトアルキル基であり；
rは0から10の整数であり；
R1およびR1'はそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり；
R2およびR2'はそれぞれ独立に水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フェニル低級アルキル、メトキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、メルカプト低級アルキル、または低級アルキルチオ低級アルキルであり；
R3およびR3'はそれぞれ独立にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルケノキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、置換基がメチル、ハロゲンもしくはメトキシである置換アリールオキシもしくは置換アリール低級アルコキシ；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはペプチド結合を介してのアミノ酸残基であり；
R4およびR4'はそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり；
R5およびR5'はそれぞれ独立にR4、R4'水素または低級アルキルであり；
R2およびR3、ならびにR2'およびR3'は共に連結されてエステルまたはアミドを形成してもよく；
R1およびR2、ならびにR1'およびR2'は共に連結されて2〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋、2〜3個の炭素原子および1個の硫黄原子を有するアルキレン架橋、二重結合を含む3〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋またはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキルもしくはジ低級アルキルで任意に置換されたアルキレン架橋を形成してもよく；
m、n、o、p、q、m'、n'、o'、p'およびq'はそれぞれ独立に0から10の整数である）；
【００６５】
本発明のもう一つの態様は、式（II）の少なくとも一つの硫黄原子を含む有機硝酸化合物、およびその薬学的に許容される塩を記載する：
R20およびR21はそれぞれ独立に水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、置換基がハロゲン；ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールアミノ、メルカプト、低級アルキルチオまたはアリールチオを含むR3で定義される基である置換低級アルキルであり；
R22は水素または低級アルキルであり；
R23は水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フェニル低級アルキル、メトキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキルチオ低級アルキルであり；
R24は低級アルキルチオール、-SH、低級アルキルチオールのS-アシル化合物、好ましくは-S-アセチル、-S-プロピオニル、-S-ブチリル、-S-イソブチリル、-S-カプリル、-S-ピバロイル、-S-ベンゾイル；
R25は水素ならびにR3およびR24が共に結合してチオールアセトン基の一部を形成する低級アルキル基、R3およびR23が共に結合してエステルまたはアミドを形成する基、R22およびR23が共に結合して2〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋、2〜3個の炭素原子および1個の硫黄原子を有するアルキレン架橋、二重結合を含む3〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋または一つもしくは複数のヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルもしくはジ低級アルキル基で置換されていてもよい、前述のアルキレン架橋を形成する基であり；かつ
R3、m、n、およびoは本明細書の定義のとおりである）。
【００６６】
本発明の他の態様において、式（I）の化合物は硫黄含有アミノ酸、好ましくはグルタチオンまたはペニシラミンを含む不斉ジスルフィドであり；ニトラトアルキルアリールアルカン酸およびニトラトアルカン酸成分の一つまたは複数の脂肪族部分は2〜6炭素原子の鎖長を有し；かつ任意で、直鎖、分枝、ラセミまたは光学異性であり；式（I）の化合物のニトラトアルカン-およびニトラトアルキルアリールアルカンカルボン酸誘導体は硫黄含有アミノ酸のジスルフィド、好ましくはシスチン、ホモシスチンまたはペニシラミンジスルフィドを含む。アミノ酸ジスルフィドは立体化学的にL型またはDL型である。
【００６７】
本発明のさらに他の態様において、式（I）の化合物は下記のとおりである：
-N'-3-ニトラトピバロイル-L-システインアミド-グルタチオン混合ジスルフィド；
-N'-3-ニトラトピバロイル-L-システインエチルエステル-グルタチオン混合ジスルフィド；
-N'-3-ニトラトピバロイル-L-システインエチルエステル-N'-アセチル-L-システイン混合ジスルフィド；
-N-(3-ニトラトピバロイル)-L-システインエチルエステル-D,L-ペニシラミン混合ジスルフィド；
-2-アセチルアミノ-3-(2-(2,2-ジメチル-3-ニトロオキシ-プロピオニルアミノ)-2-エトキシカルボニルエチルジスルファニル)-3-メチル酪酸；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-D,L-ホモシスチン；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジエチルエステル；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-D,L-ホモシスチンジエチルエステル；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジ-tert-ブチルエステル；
N,N'-ジ(4-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジメチルエステル；
N,N'-ジ(3-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジメチルエステル；
N,N'-ジ(4-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(4-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-ペニシラミンジスルフィドジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-メチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-tert-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン-ジモルホリド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジイソプロピルエステル、およびその薬学的に許容される塩。
【００６８】
本発明の他の態様において、式（II）の化合物のニトラトアルカン酸成分は2から6の鎖長を有することができ、かつ、任意で、直鎖または分枝鎖、ラセミまたは光学異性であってもよく；アミノ酸はグリシン、N-アセチルグリシン、アラニン、N-アセチルアラニン、アルギニン、N-アセチルアルギニン、N-α-ベンゾイルアルギニン、システイン、N-アセチルシステイン、N,S-ジピバロイルシステイン、シスチン、N,N-ジアセチルシスチン、ロイシン、N-アセチルロイシン、リシン、N-α-アセチルリシン、N-ε-アセチルリシン、N-α-ε-ジアセチルリシン、プロリン、N-アセチルプロリン、セリン、N-アセチルセリン、O-アセチルセリン、N,O-ジアセチルセリン、メチオニン、N-ベンゾイルメチオニン、フェニルアラニン、N-ベンゾイルフェニルアラニン、N-アセチルフェニルアラニン、アスパラギン、N-アセチルアスパラギン、N-アセチルアスパラギンモノエチルエステル、グルタミン酸またはN-アセチルグルタミン酸モノメチルエステルであり、より好ましくは、アミノ酸はシステイン、メチオニンまたはホモシステインであり；かつさらにより好ましくは、システインはそのメチル、エチルまたはプロピルエステルであり；システインの-SH基は、好ましくは、2〜8個の炭素原子を有する低級アルカン酸でエステル化されている。アミノ酸は立体化学的にL型またはDL型である。
【００６９】
さらに他の態様において、式（II）の化合物は下記のとおりである：
N-ニトラト-ピバロイル-S-(N-アセチル-グリシル)-L-システインエチルエステル（化合物SPM5186）；
N-ニトラト-ピバロイル-S-(N-アセチル-アラニル)-L-システインエチルエステル（化合物SPM5185）；
N-ニトラト-ピバロイル-S-(N-アセチル-ロイシル)-L-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-S-プロピオニル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-S-ピバロイル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-メチオニンメチルエステル；
N-(2-ニトラトプロピオニル)-システイン；
N-(2-ニトラトプロピオニル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトプロピオニル)-メチオニンエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-システイン；
N-(2-ニトラトブチリル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-S-ブチリル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-メチオニンエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-システイン；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-S-ベンゾイル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-S-ピバロイル-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-メチオニンエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-システイン；
N-(3-ニトラトブチリル)-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-S-プロピオニル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-メチオニンエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-ホモシステインチオラクトン；
N-(3-ニトラトピバロイル)-システイン；
N-(3-ニトラトピバロイル)-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-システインエチルエステル-S-エチルカーボネート；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-アセチル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-プロピオニル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-ブチリル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-イソブチリル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-ピバロイル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-ベンゾイル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-メチオニンエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-メチオニン；
N-(3-ニトラトピバロイル)-ホモシステインチオラクトン；
N-(2-ニトラトヘキサノイル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトヘキサノイル)-S-プロピオニル-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトヘキサノイル)-システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトヘキサノイル)-メチオニンメチルエステル；
N-(12-ニトラトラウロイル)-システイン；
N-(12-ニトラトラウロイル)-システインエチルエステル；
N-(12-ニトラトラウロイル)-S-アセチル-システイン；
N-(12-ニトラトラウロイル)-S-ピバロイル-システイン；
化合物SPM3672；化合物SPM6373；
およびそのエステル、好ましくはメチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびペンチルエステルなどの低級アルキルエステル；ならびにその薬学的に許容される塩。
【００７０】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の好ましい有機硝酸化合物には、SP/W 5185、SP/W 5186、SP/M 6373およびSP/W 3672が含まれる。
【００７１】
式（I）および（II）の化合物は、米国特許第5,284,872号、第5,428,061号、第5,661,129号、第5,807,847号、および5,883,122号、ならびにOrg Lett., 3: 1113-1116 (2001)；ならびにJ. Pharmacol. Exp. Ther., 287:527-537 (1998)およびJ. Pharmacol. Exp. Ther., 206: 818-823 (2000)に開示されている方法に従って調製することができ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００７２】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の有機硝酸化合物は、一酸化窒素（すなわち酸化窒素）の生物活性型を供与、転移または放出する。一酸化窒素は次の三つの型で存在しうる：NO-（ニトロキシル）、NO・（非荷電酸化窒素）およびNO+（ニトロソニウム）。NO・は、細胞に対して毒性を有する可能性のある、高反応性の短命種である。これは、NOの薬理効果はそれが送達される型に依存するため、重要である。酸化窒素ラジカル（NO・）とは対照的に、ニトロソニウム（NO+）はO2またはO2 -種と反応せず、NO+およびNO-を転移および/または放出可能な官能基も多くのレドックス金属存在下で分解に対して抵抗性である。したがって、荷電NO等価体（正および/または負）の投与は、生物活性NOを所望の作用部位に送達するためのより有効な手段である。
【００７３】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の有機硝酸化合物は、炎症、疼痛、および発熱を治療、予防および/または軽減するため；非ステロイド系抗炎症化合物の使用による胃腸、腎および他の毒性を低下および/または逆転させるため；胃腸障害を治療および/または予防するため；創傷治癒を促進するため；炎症疾患状態および/または障害を治療するため；ならびに眼疾患および/または障害を治療および/または予防するため；COX-2選択的阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善するため；腎毒性を治療および/または予防するため；COX-2を介した障害を治療および/または予防するため；潰瘍再発を低減するため；プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ性または制酸性を改善するため；細菌感染症、微生物感染症、多発性硬化症、および/またはウイルス感染症を治療および/または予防するため；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善するため；再狭窄、自己免疫疾患、異常細胞増殖から生じる病理学的状態、多嚢胞腎、炎症性疾患を治療および/もしくは予防する、または創傷収縮を阻害するため；男性および女性の性機能障害を治療または予防するため、男性および女性の性的反応を増強するため；良性前立腺肥大症、高血圧、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、および過敏性膀胱を治療または予防するため；麻酔状態を戻すため；環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進による疾患を治療または予防するため、ならびに呼吸器障害を治療するために投与することができる。少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の有機硝酸化合物は任意で、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）および/または窒素などの一つまたは複数の部位を通じて少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、血管作用物質、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬、PDE阻害剤、タキサン、ラパマイシン、トラニラストと共に患者に投与することができる。本発明のニトロソ化および/またはニトロシル化されたNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、血管作用物質、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬、PDE阻害剤、タキサン、ラパマイシン、トラニラストは一酸化窒素（すなわち酸化窒素）の生物活性型を供与、転移または放出する。本発明の一つの態様において、疾患および障害は好ましくは炎症、疼痛、胃腸、再狭窄、性機能障害、神経学的状態ならびに呼吸器疾患および障害である。
【００７４】
それを必要とする患者において、炎症、疼痛および発熱を治療および/または予防する；非ステロイド系抗炎症化合物の使用による胃腸、腎および他の毒性を低下および/または逆転させる；ならびに胃腸障害を治療および/または予防する、炎症疾患状態および障害を治療する、眼疾患または障害を治療および/または予防する方法には、
【００７５】
適当なNSAIDには、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なNSAIDは、GoodmanおよびGilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill、1995、p.617-657；ならびにthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996などの文献中により詳細に記載されている。NSAIDならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も
【００７６】
COX-2阻害剤の胃腸特性を治療および/または改善する；創傷治癒を促進する；毒性を治療および/または予防する；ならびにCOX-2を介した障害（すなわち、COX-2のレベル上昇による障害）を治療および/または予防する方法には、国際公開公報(WO)第01/46703号に開示されているものが含まれ、この各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのCOX-2阻害剤と共に投与することができる。
【００７７】
適当なCOX-2阻害剤には、例えば、
【００７８】
COX-2阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は、国際公開公報第01/45703号ならびに同時係属中の米国特許出願第10/024046号および10/102,865号と、同時係属中の仮出願第60/387,433号、第60/391,769号、および第60/392,044号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００７９】
H2受容体アンタゴニストの胃保護特性を改善する、潰瘍治癒率を高める、潰瘍再発率を下げる、炎症を治療する、眼疾患および障害を治療する、微生物感染症を治療する、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）の投与による胃腸毒性を低下または逆転し、潰瘍の治癒を促進する；H2受容体アンタゴニストの胃保護特性、抗ヘリコバクター性および制酸性を改善する、胃腸障害を予防または治療する、多発性硬化症を治療する、ならびにHIV疾患などのウイルス感染症を治療する方法には、国際公開公報第00/28988号に開示されているものが含まれ、この開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのH2受容体アンタゴニストと共に投与することができる。
【００８０】
適当なH2受容体アンタゴニストには、シメチジン、ロキサチジン、ラニチジンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なH2受容体アンタゴニストも、GoodmanおよびGilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill、1995、p.901-915；ならびにthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996などの文献中により詳細に記載されている。H2受容体アンタゴニストならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体は国際公開公報第00/28988号に開示されており、この開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００８１】
胃腸障害を治療する、プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクター性および制酸性を改善する、潰瘍治癒を促進する、潰瘍再発率を低減する、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）および/または選択的COX-2阻害剤の投与による胃腸毒性を低下または逆転する、NSAIDおよび/または選択的COX-2阻害剤の投与による潰瘍の治癒を促進する、ヘリコバクターピロリおよび/またはウイルスが原因の感染症を治療する方法には、国際公開公報第00/50037号、国際公開公報第01/66088号、および国際公開公報第02/00166号に開示されているものが含まれ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤、ならびに/または少なくとも一つ、少なくとも一つの酸化窒素供与体と共に投与することができる。
【００８２】
適当なプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールなどが含まれるが、これらに限定されることはない。適当なプロトンポンプ阻害剤は、GoodmanおよびGilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill、1995、p.901-915；ならびにthe Merck Index on CD-ROM、第12版、バージョン12:1、1996などの文献中により詳細に記載されている。プロトンポンプ阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も、国際公開公報第00/50037号、国際公開公報第00/61541号、国際公開公報第99/45004号、国際公開公報第01/12584号、国際公開公報第01/66088号、国際公開公報第00/61537号および国際公開公報第02/00166号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００８３】
男性および女性を含む患者の性機能障害を治療および/もしくは予防する、ならびに/または性的反応を増強する方法には、
【００８４】
適当な血管作用物質には、
【００８５】
高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、安定、不安定および異型（プリンズメタル型）狭心症、アテローム性硬化症、心臓性浮腫、腎不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、卒中、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、痴呆、免疫不全、早産、月経困難、良性前立腺肥大症（BPH）、下部尿路閉塞、失禁、血管開存性低下状態、例えば経皮経管冠動脈形成術後（PTCA後）、末梢血管疾患、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、および緑内障などの環状グアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の代謝亢進による疾患、ならびに腸管運動性障害によって特徴づけられる疾患、例えば過敏性腸症候群（IBS）を予防または治療する方法には、同時係属中の米国特許第6,331,542号に開示されているものが含まれ、この開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのホスホジエステラーゼ阻害剤と共に投与することができる。
【００８６】
適当なホスホジエステラーゼ阻害剤には、フィラミナスト、ピクラミラスト、ロリプラム、Org 20241、MCI-154、ロフルミラスト、トボリノン、ポジカール、リキサジノン、ザプリナスト、シルデナフィル、ピラゾロピリミジノン、モタピゾン、ピモベンダン、ザルダベリン、シグアゾダン、CI 930、EMD 53998、イマゾダン、サテリノン、ロプリノン塩酸塩、3-ピリジンカルボニトリル誘導体、デンブフィレン、アルビフィリン、トルバフィリン、ドキソフィリン、テオフィリン、ペントキソフィリン、ナンテリノン、シロスタゾール、シロスタミド、MS 857、ピロキシモン、ミルリノン、アムリノン、トラフェントリン、ジピリダモール、パパベリン、E4021、チエノピリミジン誘導体、トリフルサル、ICOS-351、テトラヒドロピペラジノ(1,2-b)ベータ-カルボリン-1,4-ジオン誘導体、カルボリン誘導体、2-ピラゾリン-5-オン誘導体、縮合ピリダジン誘導体、キナゾリン誘導体、アントラニル酸誘導体、イミダゾキナゾリン誘導体、ならびにGoodmanおよびGihnan、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill, Inc. (1995)、「The Physician's Desk Reference（第49版）」、Medical Economics (1995)、「Drug Facts and Comparisons（1993年版）」、Facts and Comparisons (1993)、および「The Merck Index（第12版）」、Merck & Co., Inc. (1996)などに開示されているものが含まれるが、これらに限定されることはない。ホスホジエステラーゼ阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も
【００８７】
良性前立腺肥大症、高血圧、うっ血性心不全、異型（プリンズメタル型）狭心症、緑内障、神経変性障害、血管攣縮性疾患、認知障害、切迫尿失禁、もしくは過敏性膀胱を予防もしくは治療する、または麻酔状態を戻す方法には、NitroMed Inc.に許可され、付与された同時継続中の米国特許出願第09/387,724号に開示されているものが含まれ、この開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ならびに/または少なくとも一つ、少なくとも一つの酸化窒素供与体と共に投与することができる。
【００８８】
適当なα-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストには、GoodmanおよびGilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、McGraw-Hill, Inc. (1995)、「The Physician's Desk Reference（第49版）」、Medical Economics (1995)、「Drug Facts and Comparisons（1993年版）」、Facts and Comparisons (1993)、および「The Merck Index（第12版）」、Merck & Co., Inc. (1996)、ならびに米国特許第5,932,538号、第5,994,294号、第6,294,517号、第6,323,211号、第6,417,162号、およびNitroMed Inc.に許可され、付与された同時係属中の米国特許出願第09/387,724号に開示されているものが含まれるが、これらに限定されることはない。α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も、米国特許第5,932,538号、第5,994,294号、第6,294,517号、第6,323,211号、第6,417,162号、およびNitroMed Inc.に許可され、付与された同時係属中の米国特許出願第09/387,724号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００８９】
喘息などの呼吸器障害を治療する方法には、米国特許第5,824,669号（米国特許第RE037,611号として再発行）、第6,197,762号に開示されているものが含まれ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬またはPDE阻害剤と共に投与することができる。
【００９０】
適当なステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬およびPDE阻害剤には、米国特許第5,824,669号（米国特許第RE037,611号として再発行）、第5,958,926号（米国特許第RE0377234号として再発行）および第6,197,762号に開示されているものが含まれる。ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬およびPDE阻害剤ならびにそれらのニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体も、米国特許第5,824,669号（米国特許第RE037,611号として再発行）、第5,958,926号（米国特許第RE0377234号として再発行）および第6,197,762号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００９１】
再狭窄を治療する方法には、米国特許第6,087,479号、第6,174,539号、第6,255,277号および第6,352,709号、ならびに国際公開公報第01/98286号およびPCT/US第00/04507号に開示されているものが含まれ、これらの開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの方法において、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物は任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのステロイド、タキサン、ラパマイシン、トラニラストと共に投与することができる。
【００９２】
ニトロソ化および/またはニトロシル化誘導体を含む適当なステロイドおよびタキサンには、米国特許第5,824,669号（米国特許第RE037,611号として再発行）、および第6,197,762号、ならびに国際公開公報第01/98286号およびPCT/US第00/04507号に開示されているものが含まれ、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００９３】
少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物、ならびに任意で、少なくとも一つのNOおよび/もしくはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、少なくとも一つのステロイド、タキサン、ラパマイシン、トラニラストは、天然または合成マトリックス中に組み込むことができ、これを次いで目的の生体部位に特異的に適用することができる。したがって、有機硝酸化合物および任意に置換されたステロイド、タキサン、ラパマイシン、トラニラスト、ならびに任意で、NO供与体が「マトリックスに結合」される。化合物のマトリックス中への組み込みは米国特許第6,087,479号、第6,174,539号、第6,255,277号、第6,352,709号、ならびに国際公開公報第01/98286号およびPCT/US第00/04507号に開示されており、これらの各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００９４】
インビボで投与する場合、本発明の化合物および組成物は薬学的に許容される担体との組み合わせで、かつ本明細書に記載の用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも一つの硫黄原子および/もしくは少なくとも一つのジスルフィド基を含む少なくとも一つの有機硝酸化合物ならびに/または治療薬の組み合わせとして投与する場合、これらは治療の標的となる特定の疾患状態に対して有効であることが知られている、一つまたは複数の追加の化合物との組み合わせで用いることもできる。少なくとも一つの硫黄原子および/もしくは少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物、治療薬ならびに/または他の追加の化合物は、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物の投与と同時に、その後に、またはその前に投与することができる。
【００９５】
本発明の化合物および組成物は、経口、口腔内、非経口、吸入噴霧、局所適用、注射、経皮、または直腸内（例えば坐剤の使用による）を含むが、これらに限定されることはない、任意の利用可能で有効な送達系により、望まれる場合には通常の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、および媒体を含む用量単位製剤で投与することができる。非経口には皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術が含まれる。
【００９６】
当業者には公知の経皮化合物投与は、化合物を経皮から患者の全身循環へと通過させることによる薬学的化合物の送達を含む。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入器具などの経皮投与の使用も含みうる。他の成分も同様に経皮パッチに組み込むことができる。例えば、組成物および/または経皮パッチを、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどを含むが、これらに限定されることはない、一つまたは複数の保存剤または静菌剤と共に製剤することができる。化合物および組成物の局所投与用の製剤には、クリーム、噴霧剤、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤などが含まれうる。そのような製剤において、本発明の組成物は、例えば、保存剤としての1重量％または2重量％ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水、およびソルビトール溶液と混合して、白色で滑らかな均質の不透明クリームまたはローションを形成することができる。加えて、組成物はポリエチレングリコール400を含んでいてもよい。これらは、例えば、保存剤としての2重量％ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックス、およびtenox II（ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール）と混合して、軟膏を形成することができる。包帯材料の織物パッドまたはロール、例えばガーゼに溶液、ローション、クリーム、軟膏の組成物を含浸させることもでき、または他のそのような形態を局所適用に用いることもできる。組成物は、組成物を含浸させ、不浸透性の裏当てに積層した樹脂架橋剤に粘着性のアクリルポリマーの一つなどの、経皮系を用いて局所適用することもできる。
【００９７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、発泡錠剤、咀嚼錠、丸剤、散剤、サシェ剤、顆粒剤およびゲル剤が含まれうる。そのような固体剤形において、活性化合物をショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施においては、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤、発泡錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。ゼラチン軟カプセルは、本発明の活性化合物または組成物および植物油の混合物を含んで調製することができる。ゼラチン硬カプセルは、活性化合物の顆粒を乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体紛状担体との組み合わせで含むことができる。錠剤および丸剤は腸溶コーティングをして調製することもできる。
【００９８】
経口投与用の液体剤形には、水などの当技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤を含む、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれうる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、ならびに甘味料、調味料、および香料などの補助剤も含むことができる。
【００９９】
小児の発熱治療用などの、本発明の化合物および組成物の腟内または直腸内投与用の坐剤は、化合物または組成物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体である、カカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤と混合し、直腸内で融解して薬物を放出するように調製することができる。
【０１００】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適当な分散剤、湿潤剤および/または懸濁化剤を用いる公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば1,3-ブタンジオール溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることができる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油も溶媒または懸濁媒質として通常用いられる。
【０１０１】
本発明の組成物は、通常の賦形剤、すなわち活性化合物と有害反応しない、非経口適用に適した、薬学的に許容される有機または無機担体物質をさらに含むことができる。適当な薬学的に許容される担体には、例えば水、塩類溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。薬学的製剤は滅菌し、望まれる場合には活性化合物と有害反応しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、調味および/または芳香物質などと混合することもできる。非経口適用のために特に適した媒体は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、乳液、または移植物からなる。水性懸濁液は懸濁液の粘性を高める、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランなどの物質を含んでいてもよい。任意で、懸濁液は安定化剤を含むこともできる。
【０１０２】
組成物は、望まれる場合には、少量の湿潤剤、乳化剤および/またはpH緩衝剤も含むことができる。組成物は液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、持続放出製剤、または散剤でありうる。組成物は、通常の結合剤およびトリグリセリドなどの担体と共に、坐剤として製剤することもできる。経口製剤は、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含んでいてもよい。
【０１０３】
例えば、リポソーム中へのカプセル化、マイクロバブル、乳液、微小粒子、マイクロカプセルなどを含む様々な送達系が公知で、本発明の化合物または組成物を投与するために用いることができる。必要とされる用量を一単位として、または持続放出型で投与することができる。
【０１０４】
組成物のバイオアベイラビリティを、リン脂質または界面活性剤などの適当な賦形剤または物質存在下、粉砕、製粉、噴霧乾燥などの通常の技術を用いた製剤の微粉化によって増強することができる。
【０１０５】
胃腸障害治療のための、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物ならびに組成物の好ましい投与法は、経口、口腔内または吸入によるものである。炎症および微生物感染症治療のための好ましい投与法は、経口、口腔内、局所、経皮または吸入によるものである。
【０１０６】
本発明の化合物および組成物を薬学的に許容される塩の形で製剤することができる。薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の付加塩が含まれる。塩の性質は、それが薬学的に許容されるものであれば、重要ではない。適当な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などが含まれるが、これらに限定されることはない。適当な有機酸には、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸のクラスが含まれるが、これらに限定されることはない。適当な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から生成される金属塩、または一級、二級および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）およびプロカインなどから生成される有機塩が含まれるが、これらに限定されることはない。これらの塩はすべて、対応する化合物から、例えば適当な酸または塩基を化合物と反応させることによる、通常の手段で調製することができる。
【０１０７】
個々の要求には変動があるかもしれないが、化合物および/または組成物の有効量の最適範囲の決定は当技術分野の範囲内である。一般に、化合物および組成物の有効量を提供するのに要求される用量は、当業者であれば調節することができるが、受容者の年齢、健康、身体状態、性別、食餌、体重、機能障害の程度、治療頻度や機能障害または疾患の性質および範囲、患者の医学的状態、投与経路、用いる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物学的特性などの薬理学的考察、薬物送達系を用いるかどうか、ならびに化合物を薬物の組み合わせの一部として投与するかどうかに応じて変動することになる。
【０１０８】
特定の障害または状態の治療において有効となる、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む本発明の所与の有機硝酸化合物の量は障害または状態の性質に応じて変動し、GoodmanおよびGilman、上記；「The Physician's Desk Reference」、Medical Economics Company, Inc.、ニュージャージー州オラデル、1995；ならびにDrug Facts and Comparisons, Inc.、ミズーリ州セントルイス、1993の参照を含む、標準的臨床技術によって決定することができる。製剤中で用いる正確な用量は、投与経路、および疾患または障害の重症度によっても変動し、医師および患者の状況によって決定すべきである。
【０１０９】
薬学的組成物中の少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む有機硝酸化合物の量は、錠剤またはカプセル剤などの単位投与剤形あたり約1mgから約300mgの活性化合物を含むことができる。液体の薬学的組成物は1リットルあたり約5mgから約200mgの活性化合物を含むことができる。一つまたはいくつかの本発明の化合物の所定量を含む製剤は、緩徐もしくは遅延放出製剤の形で一日一回、または一日2から3回などの定期的に一日数回投与することができる。患者の体重75kgを基本として、一日あたり約5mgから約300mg、望ましくは20mgから300mgの有効物質単独または組み合わせを患者に投与することができる。本発明の化合物は注射剤の形で一日1から8回、または静脈内点滴の方法で投与することもできる。通常は、一日に約5mgから約200mgの投与で十分である。
【０１１０】
本発明は、少なくとも一つの硫黄原子および/または少なくとも一つのジスルフィド基を含む一つまたは複数の有機硝酸化合物と、少なくとも一つのNOおよび/またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および/またはニトロソ化された）、一つまたは複数のNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、血管作用物質、ステロイド、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、肥満細胞安定化薬、PDE阻害剤、タキサン、ラパマイシン、トラニラストと、組成物を投与する器具と、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制している政府当局によってヒトへの製造、使用または販売が認可されていることを示す、当局により規定された形式の通知書とを少なくとも含む、本発明の薬学的化合物および/または組成物の一つまたは複数の成分を充填した一つまたは複数の容器を含む薬学的キットも提供する。
【０１１１】
本明細書中に引用または記載された各特許、特許出願および出版物の開示は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
本発明を詳細に示してきたが、当業者であれば本発明に対して多くの変更および改変を加えることができ、またそのような変更および改変は本発明の精神および範囲から逸脱することなく加えうることを理解すると思われる。
Claims (5)
- 炎症、痛み、及び熱を治療、予防、及び／または緩和するための；非ステロイド系抗炎症剤の使用による胃腸内、腎臓内、及び他への毒性を軽減する、または打ち消すための；胃腸障害を治療、及び／または予防するための；創傷治癒を促進するための；炎症疾患状態、及び／または障害を治療するための；目の疾患、及び／または障害を治療、及び／または予防するための；COX-2選択的阻害剤の胃腸作用特性を治療、及び／または改善するための；腎毒性を治療、及び／または予防するための；COX-2を介した障害を治療、及び／または予防するための；潰瘍の再発を減らすための；プロトンポンプ阻害剤の胃腸保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性、または酸を中和する特性を向上させるための；細菌感染症、微生物感染症、多発性硬化症、及び／またはウイルス感染症を治療、及び／または予防するための；H2受容体アンタゴニストの胃腸保護特性を向上させるための；再狭窄、自己免疫疾患、異常細胞増殖から生じる病理学的状態、多発性嚢胞腎、炎症疾患を治療、及び／または予防するための、または傷の収縮を妨げるための；男性及び女性の性機能障害を治療、または予防するための、男性及び女性の性的反応を高めるための；良性前立腺肥大、高血圧、神経変性障害、血管痙攣性疾患、認識障害、切迫性尿失禁、または過活動膀胱を治療、または予防するための；知覚麻痺状態から回復させるための；環状グアノシン3',5'-モノフォスフェート(cGMP)の代謝の増加から引き起こされる疾患を治療または予防するための、または呼吸器障害を治療するための方法であって、必要とする患者に、式IもしくはII、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも一つを治療上有効な量与える方法であり、
式(I)の化合物は
であり、
式中、
R0及びR0'は
または
であり、
R11は水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、置換低級アルキル基であり、ただし、置換基がハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、またはアリールチオであり；
R12はR11水素または低級アルキル基であり；
R13は1〜6個の炭素原子を有するニトラトアルキル基であり；
rは0から10までの整数であり；
R1及びR1'はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
R2及び R2'はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フェニル低級アルキル、メトキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、メルカプト低級アルキル、または低級アルキルチオ低級アルキルであり；
R3及びR3'はそれぞれ独立してヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルケノキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、置換されたアリールオキシまたは置換されたアリール低級アルコキシ、ただし置換基がメチル、ハロゲン、またはメトキシである；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはペプチド結合で連なったアミノ酸残基であり；
R4及びR4'はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
R5及びR5'はそれぞれ独立してR4,R4'水素または低級アルキルであり；
R2及びR3、並びにR2'及びR3'は互いに結合してエステルまたはアミドを形成することができ；
R1及びR2、並びにR1'及びR2'は互いに結合して2〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋、2〜3個の炭素原子と1個の硫黄原子を有するアルキレン架橋、任意でヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキルもしくはジ低級アルキルに置換された、二重結合またはアルキレン架橋を含む3〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋を形成することができ；
m、n、o、p、q、m'、n'、o'、p'及びq'はそれぞれ独立して0から10までの整数であり；
式(II)の化合物は
であり、
式中、
R20及びR21はそれぞれ独立して水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、置換低級アルキルであり、ただし置換基がハロゲン、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールアミノ、メルカプト、低級アルキルチオもしくはアリールチオを含むR3で定義された基であり；
R22は水素または低級アルキルであり；
R23は水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フェニル低級アルキル、メトキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、メルカプト低級アルキル、または低級アルキルチオ低級アルキルであり；
R24は低級アルキルチオール、低級アルキルチオールの-SH、S-アシル化合物、好ましくは-S-アセチル、-S-プロピオニル、-S-ブチリル、-S-イソブチリル、-S-カプリル、-S-ピバロイル、-S-ベンゾイル化合物；
及び低級アルキルチオ低級アルカン酸及びそのエステル及びそのアミド、ならびに低級アルキルチオ低級アルキルであり；
R25は水素、ならびにR3及びR24が互いに結合してチオラクトン基を形成する低級アルキル基、R3及びR23が互いに結合してエステルまたはアミドを形成する基、R22及びR23が互いに結合して2〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋、2〜3個の炭素原子及び1つの硫黄原子を有するアルキレン架橋、一つまたは複数のヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルもしくはジ低級アルキル基で置換されうる二重結合または上記のアルキレン架橋を含む3〜4個の炭素原子を有するアルキレン架橋を形成する基であり；ならびに
R3、m、n及びoはここで定義したものである方法。 - 薬学的に許容される担体を投与する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 少なくとも一つのNSAID、COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、血管作用物質、ステロイド、βアゴニスト、抗コリン作働性薬、肥満細胞安定剤、PDE阻害剤、タキサン、ラパマイシン、トラニラスト、またはそれらの二つまたはそれ以上の混合物を投与する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 式(I)の化合物が：
-N'-3-ニトラトピバロイル-L-システインアミド-グルタチオン混合ジスルフィド；
-N'-3-ニトラトピバロイル-L-システインエチルエステル-グルタチオン混合ジスルフィド；
-N'-3-ニトラトピバロイル-L-システインエチルエステル-N'-アセチル-L-システイン混合ジスルフィド；
-N'-(3-ニトラトピバロイル)-L-システインエチルエステル-Ｄ，L-ペニシルアミン混合ジスルフィド；
-２-アセチルアミノ-3-(2-(2,2-ジメチル-3-ニトロオキシプロピオニルアミノ)-2-エトキシカルボニルエチルジスルファニル)-3-メチル酪酸；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチン；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-D,L-ホモシスチン；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジエチルエステル；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-D,L-ホモシスチンジエチルエステル；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジt-ブチルエステル；
N,N'-ジ(4-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジメチルエステル；
N,N'-ジ(3-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジメチルエステル；
N,N'-ジ(4-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチン-ジ(N,N'-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(4-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトメチルベンゾイル)-L-シスチンジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-ペニシルアミンジスルフィドジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジアミド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジ(N,N'-メチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジ(N,N'-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジ(N,N'-t-ブチルアミド)；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジモルフォリド；
N,N'-ジ(3-ニトラトピバロイル)-L-シスチンジイソプロピルエステル、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法。 - 式(II)の化合物が
N-ニトラトピバロイル-S-(N-アセチルグリシル)-L-システインエチルエステル(化合物SPM5186)；
N-ニトラトピバロイル-S-(N-アセチルアラニル)-L-システインエチルエステル(化合物SPM5185)；
N-ニトラトピバロイル-S-(N-アセチルロイシル)-L-システインエチルエステル.N-(2-ニトラトアセチル)-システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-S-アセチルシステインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-S-プロピオニルシステインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)-S-ピバロイルシステインエチルエステル；
N-(2-ニトラトアセチル)メチオニンメチルエステル；
N-(2-ニトラトプロピオニル)システイン；
N-(2-ニトラトプロピオニル)システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトプロピオニル)メチオニンエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)システイン；
N-(2-ニトラトブチリル)システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-S-アセチルシステインエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)-S-ブチリルシステインエチルエステル；
N-(2-ニトラトブチリル)メチオニンエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)システイン；
N-(2-ニトラトイソブチリル)システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-S-ベンゾイルシステインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-S-アセチルシステインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)-S-ピバロイルシステインエチルエステル；
N-(2-ニトラトイソブチリル)メチオニンエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)システイン；
N-(3-ニトラトブチリル)システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-S-アセチルシステインエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)-S-プロピオニルシステインエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)メチオニンエチルエステル；
N-(3-ニトラトブチリル)ホモシステインチオラクトン；
N-(3-ニトラトピバロイル)システイン；
N-(3-ニトラトピバロイル)システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)システインエチルエステル-S-エチルカーボネート；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-アセチルシステインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-プロピオニルシステインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-ブチリルシステインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-イソブチリルシステインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-ピバロイルシステインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)-S-ベンゾイルシステインエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)メチオニンエチルエステル；
N-(3-ニトラトピバロイル)メチオニン；
N-(3-ニトラトピバロイル)ホモシステインチオラクトン；
N-(2-ニトラトヘキサノイル)システインエチルエステル；
N-(2-ニトラトヘキサノイル)-S-プロピオニルシステインエチルエステル；
N-(3-ニトラトヘキサノイル)システインエチルエステル；
N-(3-ニトラトヘキサノイル)メチオニンメチルエステル；
N-(12-ニトラトラウロイル)システイン；
N-(12-ニトラトラウロイル)システインエチルエステル；
N-(12-ニトラトラウロイル)-S-アセチルシステイン；
N-(12-ニトラトラウロイル)-S-ピバロイルシステイン；
化合物SPM3672；化合物SPM6373；またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法。
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