JPH1017469A

JPH1017469A - 新規フィブリノーゲン受容体拮抗物質

Info

Publication number: JPH1017469A
Application number: JP8175190A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Miyazaki; 浩宮崎; Atsushi Katada; 淳片田
Original assignee: Nippon Steel Corp; Nippon Steel Chemical Co Ltd
Current assignee: Nippon Steel Corp; Nippon Steel Chemical and Materials Co Ltd
Priority date: 1996-07-04
Filing date: 1996-07-04
Publication date: 1998-01-20

Abstract

(57)【要約】（修正有）【解決手段】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物お
よび製薬上許容し得るその塩、ならびに前記化合物また
は製薬上許容し得るその塩を有効成分として含有する医
薬製剤。〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は水素原子、低級アルキル
基または生体内で分解可能なアミノ基の保護基を示し；
Ｒ^４は水素原子又は生体内で分解可能なカルボキシル基
の保護基を示し；Ｘは鎖員原子が３〜６個の架橋部を示
す。又−ＮＲ^１Ｒ^２が環状の第３級アミンを形成しても
よい〕【効果】式（Ｉ）の化合物はフィブリノーゲン受容体
に拮抗し、血小板凝集阻害剤として有用である。該製剤
は、血栓崩壊治療中及び治療後、あるいは冠動脈バイパ
ス処理後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予
防、また心筋梗塞の予防に有効に利用できる。また、体
外循環時の血液凝固を抑制するための体循環用血液凝固
阻害剤としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血小板凝集阻害作
用を有する新規化合物、および、該化合物を有効成分と
して含有する血小板凝集阻害剤、体循環用血液凝固阻害
制剤、および冠状動脈再閉塞阻害剤などの医薬製剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】血液中において、血小板は、損傷した血
管の表面に相互に吸着して、出血を防止するという大切
な役割を担っている。しかしながら、病的な環境下にお
いては、血小板の凝集は血栓が形成される主要な原因と
なり、この血栓が原因で血管が閉塞することが知られて
いる。そしてこの閉塞は、組織や臓器への酸素や栄養分
の十分な供給を妨げ、これが心筋梗塞や脳卒中に代表さ
れる循環器の虚血性疾患の重大な原因となっている。そ
して、今日においてかかる虚血性疾患は高い死亡率を示
し、大きな社会問題になっている。

【０００３】また、外科手術時における人工心肺の使用
や腎不全患者の腎透析のように、体外への血液循環を伴
う医学的処置を行う場合、血液が体外に循環する際にも
血小板の活性化と血小板凝集に起因する血液凝固が起こ
ることがあり、当該医学的処置を実施する上で大きな障
害となっている。更に、心筋梗塞時の冠状動脈内血栓に
対する経皮的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の急性再閉
塞にも血小板凝集の関与が示唆されている。

【０００４】従って、血小板凝集を抑制することによっ
て、血栓や血液凝固や冠動脈の術後再閉塞を防止するこ
とは、虚血性疾患の発生の防止、治療もしくは体外循環
的処置の安全な実施のために非常に重要である。また、
最近では動脈硬化症の進行においても血小板凝集が重要
な役割を担っていることが知られている。

【０００５】血小板の凝集は、血小板自身の活性化とそ
れに引き続いて起こる血漿中の架橋蛋白質「フィブリノ
ーゲン」を介した凝集の二つの過程に分けられるが、従
来用いられている血小板凝集阻害剤は前半の活性化過程
を標的としたものがほとんどである。これらの薬剤には
シクロオキシゲネース阻害剤であるアスピリン、アデニ
ル酸シクラーゼ活性化剤であるチクロピジン、またはフ
ォスフォジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール等
が挙げられるが、作用の特異性および凝集阻害活性が高
いとは言えず、より特異的で強い作用を有する薬剤の開
発が求められている。

【０００６】一方、フィブリノーゲンを介した凝集の過
程を考察すると、血小板へのフィブリノーゲンの結合
は、血小板膜表面に存在するフィブリノーゲン受容体で
ある糖蛋白質「ｇｐIIｂIIIａ」への非常に特異性の高
い結合に依っていることが知られている。このような血
小板特異的な結合を阻害することは、特異性の高い薬剤
の開発を望むことができ、さらに活性化された血小板で
もこの過程を阻害されれば凝集できないことから、フィ
ブリノーゲンの血小板への結合を阻害することは、特異
性が高く、効果の強い血小板凝集阻害剤を作り出せると
考えられる。

【０００７】また、より分子的考察によれば、アンドリ
ューらはフィブリノーゲン受容体へのフィブリノーゲン
の結合は、フィブリノーゲンの分子中のアミノ酸配列、
アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−フェニルアラ
ニン（ＲＧＤＦ）に主に依存していることを見いだして
いる。（アンドリュー(Andrieux)ら、ジャーナルオブバ
イオロジカルケミストリー(J.Biol.Chem.), 264巻, 92
58- 9265頁 ,1989年発行）。

【０００８】そこでこの部分のペプチドおよびその類似
体を合成し、フィブリノーゲンの受容体アンタゴニスト
として利用しようとする試みがなされ、ＲＧＤペプチド
を有するテトラペプチド誘導体に関しては、特開平１−
１９０６９９号公報、特開平２−６２８９２号公報、Ｅ
ＰＯ４２２９３７ＡＩ号、及び米国特許４９５２５６
２号に記載されている。ペプチドからなる誘導体に関し
てはさらに、特開昭６３−２１５６９６号公報に記載さ
れている。また、ＲＧＤペプチドの環状構造の誘導体に
ついては、特開平３−１１８３３１号公報、及び特開平
２−６２８９２号公報あるいはＷ０９１／０１３３１号
公報に記載されている。また、天然のアミノ酸のペプチ
ド構造から更に構造の誘導・改変を進めた、いわゆるペ
プチドミメティックスの報告もあり、それらはＥＰ０５
０２５３６号公報、ＥＰ０４４５７９６公報およびＥＰ
０５０５８６８公報に記載されている。

【０００９】一般に持続作用が必要な薬剤では、生体内
で安定な化学構造を有する化合物が求められる。また、
経口投与型薬剤では、消化管内での化合物の安定性およ
び吸収性をも考慮されなくてはならない。これらの作用
を持たせるための試みは特表平７−５００１１１号公
報、特公平７−１１６１４４号公報、Ｗ０９４／１９３
４１号公報等に記載されているが、満足すべき化合物は
得られていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、フ
ィブリノーゲン受容体に拮抗し、高い血小板凝集阻害活
性と生体内安定性を有する新規化合物および該化合物を
有効成分とする新規血小板凝集阻害剤を提供することを
目的とする。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を受けて、高活性で生体内安定性の優れた薬剤を開発
するために、鋭意検討を行なった結果、血小板凝集阻害
活性および血液凝固阻害活性に優れた新規化合物を見出
し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明
は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物および製薬上
許容し得るその塩を提供する。

【００１２】

【化３】

【００１３】｛式中，Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、それぞ
れ独立に、水素原子、低級アルキル基、または生体にお
いて分解可能なアミノ基の保護基を表すか、あるいは、
Ｒ₁とＲ₂が一緒になって、隣接する窒素原子ととも
に、環状の３級アミンを形成し；Ｒ₄は、水素原子、ま
たは生体において分解可能なカルボキシル基の保護基を
表し；Ｘは、鎖員原子が３〜６個の架橋部を表す。｝

【００１４】また、本発明は、前記化合物または製薬上
許容し得るその塩をを有効成分として含有する血小板凝
集阻害剤、体循環用血液凝固阻害制剤、および冠状動脈
再閉塞阻害剤などの医薬製剤をも提供する。以下、本発
明について詳細に説明する。

【００１５】一般にフィブリノーゲン受容体に拮抗する
化合物は空間的に一定の距離を隔てて分子内に酸性部位
と塩基性部位を有し、これらが受容体と結合することに
よりその作用を発現する。本発明の化合物は５員環ラク
タムとベンゼン環が縮合したジヒドロオキシイソインド
ール骨格上の窒素原子にアミジノ基のフェニル部位を直
接結合させたフェニル−ジヒドロオキシイソインドール
骨格を有し、本骨格の剛直性が塩基性部位に相当するア
ミジノ基の配座規制を行って受容体への結合をより有利
となるように設計したものである。

【００１６】さらに、酸性部位に相当する末端脂肪酸は
前記の配座規制の効果から、一般式(I) における架橋部
Xを３から６原子を主鎖とする原子団とすることによ
り、適度な空間的な距離が保たれ高い活性が発現でき
る。一方、その架橋部Xは従来のアミド結合ではなく、
より疎水性のエーテル結合が使用でき、このことは生体
内での安定性や消化管内での化合物の安定性および吸収
性に優れた効果が期待される。これらの試みは前述の特
表平７−５００１１１号公報、Ｗ０９４／１９３４１号
公報、特公平７−１１６１４４号公報等とは明らかに一
線を画するものである。

【００１７】一般式（Ｉ）において、Ｒ₁、Ｒ₂および
Ｒ₃の低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ
アミル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シ
クロヘキシル、オクチル等を含む炭素数１〜１０を有す
る直鎖アルキル、分岐状アルキル、または環状アルキル
を含んでもよく、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ４アルキ
ルである。

【００１８】Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の生体において分解
可能なアミノ基の保護基には、生体において分解可能で
あることが知られているあらゆるアミノ基の保護基が含
まれるが、具体的には、「医薬品の開発」第１３巻、
「薬物送達法」（瀬崎仁編集、広川書店、平成元年７月
発行）１１６頁の表２．２９に記載されているような結
合による保護基であればよく、アセチル基などの脂肪酸
残基、遊離のカルボン酸を有するアミノ酸およびその保
護アミノ酸、もしくはベンジルオキシカルボニルなどの
カルバメート、１−アシロキシアルキルオキシカルボニ
ルなどを挙げることができる。特に、アセトキシメチル
オキシカルボニル基、１−アセトキシエチルオキシカル
ボニル基などが好ましい。

【００１９】Ｒ₁とＲ₂は一緒になって、隣接する窒素
原子とともに、環状の３級アミンを形成してもよく、そ
のような環状の３級アミンの例としては、ピロリジン、
イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チアゾリン、ピペラジン等を挙げることができる。
これらの３級アミンは、水酸基、アミノ基、ニトロ基、
ハロゲン、メトキシなどのアルコキシ基、アルキル基、
アリール基などで置換されてもよい。

【００２０】Ｒ₄の生体において分解可能なカルボキシ
ル基の保護基には、生体において分解可能であることが
知られているあらゆるカルボキシル基の保護基が含まれ
るが、具体的には、前述の「医薬品の開発」第１３巻、
「薬物送達法」（瀬崎仁編集、広川書店、平成元年７月
発行）１１６頁の表２．２９に記載されているような結
合様式による保護基であればよく、メチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、またはブチルエステルなどのエステルを形成するア
ルコキシ基、遊離のアミノ基を有するアミノ酸およびそ
の保護アミノ酸、もしくは１−アシロキシアルコキシな
どを挙げることができる。特に、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、アシロキシメトキシ基
などが好ましい。

【００２１】Ｘは、鎖員原子が３〜６個の架橋部を表
す。用語「鎖員原子」とは、フェニルと−ＣＯ₂Ｒ₄を
つなぐ鎖を構成する原子をいうものとする。鎖員原子と
しては、Ｏ、Ｃ、ＳおよびＮを挙げることができ、Ｘは
−Ｏ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−
Ｃ−Ｎ−Ｃ−等の原子団を含むことが好ましい。ＸがＣ
および／またはＮを含む基である場合、これらの鎖原子
は、水素、オキシ、チオ、アミノ、イミノ、水酸基もし
くは置換された水酸基、チオールもしくは置換されたチ
オール、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、脂環式炭化水素基およびアリール基から成る
群より選択される原子または基を有することができる。
また、これらの基は、任意に、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジ
ド、ウレイド、ウレイレン、カルボキシル誘導体残基ま
たはカルボニル誘導体残基、トリフルオロメチル、アシ
ロキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキ
ルスルフェニル、アリールスルフェニル、低級アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、トリアルキルシリル、アミノスルホニル、ジ
低級アルキルアミノ、フェニル、ナフチル、低級アルキ
ニルなどにより置換されてもよく、これらの置換基は、
任意に、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アル
キル、トリアルキルシリル、アジド、フェニルなどによ
り置換されてもよい。

【００２２】本明細書で使用される用語「低級アルキ
ル」は、単独または組み合わせで用いられても、１より
約１０までの、好ましくは１より約８までの炭素原子
を、そして最も好ましくは１より約６までの炭素原子を
含む非環式アルキル基を意味する。そのような基の例は
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等を含む。

【００２３】用語「低級アルケニル」は、それが少なく
とも一つの二重結合を含む不飽和の非環式炭化水素基を
意味する。そのような基は約２より約１０までの炭素原
子、好ましくは約２より約８までの炭素原子、そして最
も好ましくは２より約６までの炭素原子を含む。適当な
アルケニル基の例はプロピレン、ブテン−１−イル、イ
ソブテニル、ペンテン−１−イル、２ーメチルブテン−
１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１
−イル、ヘプテン−１−イル及びオクテン−１−イル等
を含む。

【００２４】用語「低級アルキニル」は、それが一つ以
上の三重結合を含む不飽和の非環式炭化水素基を意味
し、そのような基は約２より約１０までの炭素原子を含
む。、好ましくは約２より約８までの炭素原子を有し、
そして最も好ましくは２より約６までの炭素原子を有す
る基である。適当なアルキニル基の例はエチニル、プロ
ピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチ
ン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン
−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イ
ル、ヘキシン−３−イル、３、３−ジメチルブチン−１
−イル等を含む。用語「脂環式炭化水素」は、３より約
１０までの炭素原子、そして好ましくは３より約６まで
の炭素原子を含む環状をなす脂肪族基を意味する。適当
な脂環式炭化水素基の例としてはシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シク
ロヘキセン−１−イレニル、シクロヘキセニル等を含
む。

【００２５】用語「アリール」は、４より約１６まで炭
素原子、好ましくは６より約１２までの炭素原子、さら
に好ましくは６より約１０までの炭素原子を意味する。
適当なアリール基はフェニル、ナフチル等を含む。用語
「アシロキシ」は、１より約８までの炭素原子のアシル
を包含する。適当な例はアルカノイルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ等を含む。

【００２６】用語「低級アルコキシ」は、単独または組
み合わせにおいて、低級アルキルエーテル基を意味し、
その際用語低級アルキルは前記の定義のとおりである。
最も好ましくは１より約４までの炭素原子を含むもので
ある。適当なアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エ
トキシ、 n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等
を含む。用語「カルボキシル誘導体残基」は、次のよう
なカルボン酸誘導体残基を含む。

【００２７】１．エステル（COOR₅）｛式中、R₅は、低
級アルキル基、脂環式炭化水素基、またはアリール基を
表す。｝２．アミド（CONR₆R₇）｛式中、R₆とR₇は、それぞれ独
立に、水素、鎖状もくしは脂環式炭化水素基、アリール
基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基を表す。｝用語「カルボニル誘導体残基」は、次式のようなカルボ
ニル誘導体残基を含む。

【００２８】

【化４】

【００２９】｛式中、R₆は前に定義した通りであり、X'
は酸素、硫黄またはN-Rを表し、R₈は直接結合、２価の
鎖状もくしは脂環式炭化水素基、２価のアリール基また
はＯを表す。｝用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素
を意味する。

【００３０】一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、
好ましい化合物としては、２−アミジノフェニル−５−
（３’−カルボキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−
３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル−５
−（４’−カルボキシブトキシ）−２，３−ジヒドロ−
３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル−６
−（３’−カルボキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ
−３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル−
６−（４’−カルボキシブトキシ）−２，３−ジヒドロ
−３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル−
５−（４’−カルボキシブチル）−２，３−ジヒドロ−
３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル−５
−（５’−カルボキシペンチル）−２，３−ジヒドロ−
３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル−６
−（４’−カルボキシブチル）−２，３−ジヒドロ−３
−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル−６−
（５’−カルボキシペンチル）−２，３−ジヒドロ−３
−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル−５−
（２’−カルボキシエチルカルボアミノ）−２，３−ジ
ヒドロ−３−オキシイソインドール、２−アミジノフェ
ニル−５−（３’−カルボキシプロピルカルボアミノ）
−２，３−ジヒドロ−３−オキシイソインドール、２−
アミジノフェニル−６−（２’−カルボキシエチルカル
ボアミノ）−２，３−ジヒドロ−３−オキシイソインド
ール、２−アミジノフェニル−６−（３’−カルボキシ
プロピルカルボアミノ）−２，３−ジヒドロ−３−オキ
シイソインドール、２−アミジノフェニル−５−（２’
−カルボキシエチルアミノカルボニル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニ
ル−５−（３’−カルボキシプロピルアミノカルボニ
ル）−２，３−ジヒドロ−３−オキシイソインドール、
２−アミジノフェニル−６−（２’−カルボキシエチル
アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキシイ
ソインドール、２−アミジノフェニル−６−（３’−カ
ルボキシプロピルアミノカルボニル）−２，３−ジヒド
ロ−３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル
−５−（２’−カルボキシプロピルカルボニル）−２，
３−ジヒドロ−３−オキシイソインドール、２−アミジ
ノフェニル−５−（３’−カルボキシブチルカルボニ
ル）−２，３−ジヒドロ−３−オキシイソインドール、
２−アミジノフェニル−６−（２’−カルボキシプロピ
ルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキシイソイ
ンドール、２−アミジノフェニル−６−（３’−カルボ
キシブチルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキ
シイソインドール、２−アミジノフェニル−５−（３’
−カルボキシプロピルチオニル）−２，３−ジヒドロ−
３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニル−５
−（４’−カルボキシブチルチオニル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキシイソインドール、２−アミジノフェニ
ル−６−（３’−カルボキシプロピルチオニル）−２，
３−ジヒドロ−３−オキシイソインドール、２−アミジ
ノフェニル−６−（４’−カルボキシブチルチオニル）
−２，３−ジヒドロ−３−オキシイソインドール等が挙
げられ、以下の一般式(II)〜(V) で表される化合物が特
に好ましい。

【００３１】

【化５】

【００３２】一般に、本発明の化合物は以下の工程を包
含する手順によって製造しえる。

【００３３】以下の一般式（１）

【００３４】

【化６】

【００３５】のアリールメチル基を臭素処理化して、一
般式（２）

【００３６】

【化７】

【００３７】の化合物を生成し、これを塩基性条件化、
一般式(4)

【００３８】

【化８】

【００３９】｛式中、Ｙは、

【００４０】

【化９】

【００４１】と環化縮合して以下の一般式(5)

【００４２】

【化１０】

【００４３】の化合物を生成する。保護化Ｎ−末端を脱
保護化、もしくはアミジノ化し、保護化Ｃ−末端を脱保
護化する。本発明の化合物の製薬上許容し得る適当な塩
類は、通常の無毒性塩類であり、無機塩基との塩、例え
ばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩な
ど）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩など）；アンモニウム塩；有機塩基との塩、
例えば有機アミン（例えばトリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ'−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有
機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイ
ン酸塩、リンゴ酸、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩など）；塩基性
または酸性アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など）との塩などのような塩基との塩
または酸付加塩を含んでもよい。

【００４４】本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤とし
て、血小板凝集に起因する、もしくはそれを一因とする
種々の疾患の治療もしくは予防に効果的である。特に心
筋梗塞や、脳梗塞などの、血栓形成による血管の閉塞を
阻害もしくは予防するする薬剤として有効である。ま
た、心筋梗塞時の冠状動脈内血栓に対する経皮的冠状動
脈形成術（ＰＴＣＡ）後の急性再閉塞阻害剤、ウロキナ
ーゼ等の血栓溶解剤による、梗塞巣への血栓溶解療法時
の放出血小板による再閉塞阻害剤として、さらに、体外
への血液循環を伴う医学的処置時の、血液凝固阻害剤と
して有効である。

【００４５】本発明の化合物を血小板凝集阻害剤として
用いる場合には、その有効成分として、本発明の化合物
またはその製薬上許容し得る塩を固体若しくは液体の医
薬用担体または希釈剤と共に、すなわち賦形剤や安定剤
等と共に含む製剤とするのが好ましい。該医薬製剤にお
いて、前記有効成分の担体成分に対する割合は、１〜９
０重量％の間で変動させることができる。当該製剤の剤
形及び投与形態としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、カプセル剤、丸剤若しくは液剤等の剤形にして用い
ることができる。またさらに、原末のまま経口投与する
ことも可能であり、さらに、注射剤として、静脈内投
与、筋肉内投与、または皮下投与することもできる。な
お、注射剤として用いる場合には、本発明の化合物を注
射用の粉末として、用時調製することもできる。

【００４６】経口、経腸もしくは非経口投与に適した有
機または無機の、さらに固体または液体の医薬用に用い
られる担体か希釈剤を、本発明血小板凝集阻害剤を調製
するために用いることができる。水、ゼラチン、乳糖、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、動植物
油脂、ベンジルアルコール、ガム、ポリアルキレングリ
コール、石油樹脂、やし油、ラノリンその他医薬に用い
られる他の担体は全て、本発明の血小板凝集阻害剤の担
体もしくは希釈剤として用いることができる。また、安
定剤や湿潤剤や乳化剤を加えたり、浸透圧調整剤または
ｐＨ調整剤として塩を補助薬として、適宜用いることが
できる。さらに、本発明血小板凝集阻害剤は、種々の疾
患の治療において、前記有効成分の他に、必要に応じて
他の医薬として有効な成分、例えば他の種類の血小板凝
集阻害成分を含有させることもできる。

【００４７】顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、またはカプ
セル剤の形態をとる場合には、前記有効成分を５〜８０
重量％含有させるのが好ましい。液剤の場合には、前記
有効成分を１〜３０重量％の割合で含有させるのが好ま
しい。さらに、非経口投与剤のうち、注射剤として用い
る場合には、前記有効成分を１〜１０重量％の割合で含
有させるのが好ましい。

【００４８】臨床投与量は、経口投与の場合、成人に対
し上記有効成分として、１日当たり５００〜１０００ｍ
ｇを内服するのが好ましい。しかしながら、患者の年
令、症状等によって適宜投与量を増減させることもでき
る。前記の本発明の血小板凝集阻害剤は、１日１回投与
も可能であるが、適当な間隔を２〜３回に分けて投与す
ることもできる。さらに、注射剤として用いる場合に
は、上記有効成分として、成人に対し１回当たり量１〜
数１００ｍｇ投与するのが好ましい。また、その投与は
１回で、あるいは、点滴等の手段によって継続的に行う
ことも可能である。なお、体外循環用に本発明の化合物
を用いる場合には、上記の注射剤の形態で用いることが
できる。投与量も上記の注射剤の投与量に準ずる。

【００４９】

【発明の実施の形態】以下に実施例により本発明につい
て具体的に説明するが、本発明はこれらの実施に限定さ
れるものではない。

【００５０】

【実施例】

〈化合物の合成〉〔実施例１〕（１）2-メチル-5-ニトロ安息香酸（１−２）の合成オルトトルイル酸（1-1）６．８１ｇ（５０ミリモル）
を濃硫酸（１５ｍｌ）中に溶解後、−２０℃に冷却し
た。これに０℃で混合した濃硫酸（６ｍｌ）、濃硝酸
（４ｍｌ）を２０分かけて滴下した。滴下後、１５分間
−２０℃を保持した後、反応液を２００ｍｌの氷に注い
だ。析出した結晶をろ過、水で洗浄し粗結晶物１４．６
ｇを得た。得られた粗結晶をメタノールより２回再結晶
し純粋な１−２を得た。

【００５１】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CD₃OD: 27℃) δ2.6
6, s, 3H: 7.47, d, 1H (J=8.48Hz):8.19, dd, 1H (J=
2.44, 8.48Hz):8.64, d, 1H (J=2.44Hz)

【００５２】（２）2-メチル-5-アミノ安息香酸（１−
３）の合成１−２の化合物３．６ｇ（１９．９ミリモル）を２００
ｍｌのメタノールに溶解し、触媒として０．１５ｇの１
０％パラジウム−炭素を添加した後、水素雰囲気化１４
時間室温で攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して１
−３を得た。

【００５３】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CD₃OD: 27℃) δ2.4
0, s, 3H: 6.79, dd, 1H (J= 2.44,7.81Hz): 6.99, d,
1H (J=7.81Hz): 7.28, d, 1H (J=2.44Hz) ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］⁺ 計算値152.17、実測値151.9

【００５４】（３）2-メチル-5-アミノ安息香酸メチル
（１−４）の合成メタノール５０ｍｌを−２０℃に冷却した後、塩化チオ
ニル１０ｍｌを１５分かけて滴下した。反応液を−２０
℃に１０分間保った後、１−３（２．５ｇ、１６．５ミ
リモル）を投入した。冷浴を油浴に換え約９０℃で３時
間加熱、還流した。室温まで冷却後、反応液を濃縮し粗
結晶物を得た。得られた粗結晶をメタノールより再結晶
し純粋な１−４を塩酸塩として得た。

【００５５】ＮＭＲ：¹H (270MHz:CD₃OD : 27℃) δ2.6
0, s, 3H: 3.91, s, 3H: 7.48, d, 1H(J=1.5Hz): 7.90,
dd, 2H(J=1.5Hz) ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］⁺ 計算値166.20、実測値166.0

【００５６】（４）2-メチル-5-ヒドロキシ安息香酸メ
チル（１−５）の合成５％希硫酸３８ｍｌ中に１−４の化合物の塩酸塩２．２
ｇ（１０．８ミリモル）を溶解し氷冷した。この溶液に
３ｍｌの水に溶解した亜硝酸ナトリウム０．７ｇ（１
０．８ミリモル）を滴下した。滴下後、氷浴を油浴に換
え１００℃で３０分加熱、攪拌した。室温まで放冷し反
応液を水で希釈した後ジエチルエーテルで抽出、得られ
た有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を濃縮、除去して得られた残分をヘキサン
（１０）／酢酸エチル（１）で溶出するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して純粋な１−５を油状物
質として得た。

【００５７】Ｒｆ０．７（シリカゲル、ヘキサン（５
０）／酢酸エチル（５０））ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 2.50, s, 3H:
3.88, s, 3H: 6.90, dd,1H (J= 2.9, 8.3Hz): 7.10, d,
1H (J=8.3Hz): 7.40, d, 1H (J=2.9Hz)

【００５８】（５）2-メチル-5-(3'- エトキシカルボニ
ルプロポキシ）安息香酸メチル（１−６）の合成１−５の化合物１．３ｇ（７．８ミリモル）をジメチル
ホルムアミド２０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム
１．３ｇ（９．４ミリモル）、４−ブロモ酪酸エチル
（アルドリッチ社）１．５３ｇ（７．８ミリモル）を順
に加え室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した
後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水、飽和食塩水
の順で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減
圧下除去し粗生成物を得た。得られた残分をヘキサン
（５）／酢酸エチル（１）で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して純粋な１−６を油状物質
として得た。

【００５９】Ｒｆ０．８（シリカゲル、ヘキサン（５
０）／酢酸エチル（５０））ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 1.25, t, 3H( J
=6.8Hz): 2.09, brt, 2H: 2.48, brt, 2H: 2.51, s, 3
H: 3.87, s, 3H: 4.01, t, 2H (J=6.4Hz): 4.14,q, 2H
(J=6.8Hz): 6.93, dd, 1H (J= 2.4, 8.3Hz): 7.12, d,
1H (J=8.3Hz): 7.42, d, 1H (J=2.4Hz)

【００６０】（６）ベンジルオキシカルボニル 4-アミ
ノ−ベンズアミジン（１−８）の合成４−アミノベンズアミジン２塩酸塩１５．０ｇ（アル
ドリッチ社７２．１ミリモル）をジオキサン５００ｍ
ｌ中にケン濁、これに氷冷下４Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液３６ｍｌを滴下した。発熱が収まった後、クロロ蟻酸
ベンジル１２．３ｇ（日産化学７１．８ミリモル）、
４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５．３ｍｌを順に添加し
た。氷浴を外し反応液を室温で１４時間攪拌した。ジオ
キサンを減圧下除去した後、残った水層を酢酸エチルで
抽出、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後溶媒を減圧下除去し粗生成物を得た。得られた粗生
成物をヘキサンで洗浄、濾過し１−８を得た。

【００６１】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CD₃OD : 27℃) δ
4.89, s, 2H: 6.65, d, 2H (J=8.8Hz):7.27-7.42, m, 5
H: 7.67, d, 2H (J=8.8Hz)

【００６２】（７）2-（4'- （ベンジルオキシカルボニ
ル−アミノ−イミノメチル）フェニル）-5-（3"- エト
キシカルボニルプロポキシ）-2,3-ジヒドロ-3-オキシイ
ソインドール（１−９）の合成２０ｍｌの四塩化炭素に１−６５７０ｍｇ（２．０ミ
リモル）を溶解し、これにＮ−ブロモ琥珀酸イミド３
９９ｍｇ（２．２ミリモル）、過酸化ベンゾイル４９
ｍｇ（０．２ミリモル）を加え、２時間加熱、還流し
た。室温まで放冷した後、生じた琥珀酸イミドを濾過、
濾液を濃縮し臭素化体をえた。Ｒｆ０．６（シリカゲル、ヘキサン（２）／酢酸エチ
ル（１））

【００６３】得られた臭素化体をアセトニトリル７０ｍ
ｌに溶解し、これに１−８の化合物５７７ｍｇ（２．２
ミリモル）、炭酸カリウム８４６ｍｇ（６．１２ミリモ
ル）を加え６時間加熱、還流した。放冷後、溶媒を減圧
留去し残渣を酢酸エチルに溶解、酢酸エチル層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下除去し粗生成物を
得た。得られた残分をクロロホルムで溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して１−９を得た。

【００６４】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 1.
26, t, 3H( J=6.8Hz): 2.13, brt, 2H: 2.52, t, 2H
(J=7.3Hz): 4.04, brt, 2H : 4.14, q, 2H (J=6.8Hz):
4.71, s, 2H: 5.21, s, 2H: 7.10-7.43, m, 10H: 7.8
9, brs, 2H ＭＳ：［Ｍ］⁺ 計算値515.56、実測値516.0

【００６５】（８）2-（4'-(ベンジルオキシカルボニル
アミノ−イミノメチル）フェニル）-5-（3"- カルボキ
シプロポキシ）-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソインドール
（１−１０）の合成１−９の化合物１９６ｍｇ（０．３８ミリモル）をＴＨ
Ｆ（１）／メタノール（１）／水（１）１０ｍｌに溶解
し水酸化リチウム１水和物４８ｍｇ（１．１４ミリモ
ル）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を留去して残
分を水に溶解しこれをジエチルエーテルで洗浄した。水
層をクエン酸でｐＨ２〜３に調節した後酢酸エチルで抽
出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下除去１−１
０を得た。

【００６６】Ｒｆ０．６（シリカゲル、クロロホルム
（２）／メタノール（１））ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値488.52、実測値488.3

【００６７】（９）2-アミジノフェニル-5-（3'- カル
ボキシプロポキシ）-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソインド
ール（１−１１）の合成１−１０の化合物９６ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解し
触媒として１０％パラジウム−炭素１４ｍｇを加えて水
素雰囲気下３時間攪拌した。触媒を濾去して濾液を減圧
下濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸に
溶解し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）｛カ
ラム；ODS 5C18(mbondsphere,f19x150mm)、移動相；
（A）０．１％TFA水溶液、（B）９９．９％アセトニト
リル／０．１％TFA、グラジエントは（A）：（B）＝90:
10 から（A）：（B）＝70:30 、２０分間、流速17 ml/m
in. ｝にて精製し、目的の画分を集めこれを凍結乾燥す
ることにより１−１１を得た。

【００６８】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CD₃OD: 27℃) δ 2.
12, m, 2H: 2.52, t, 2H (J=7.3Hz):4.12, t, 2H (J=
6.3Hz): 4.97, s, 2H: 7.28, dd, 1H (J=2.4,8.3Hz):
7.36, d, 1H (J=2.4Hz): 7.56, d, 1H (J=8.3Hz): 7.8
9, d, 2H (J=8.8Hz): 8.19, d, 2H (J=8.8Hz) ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値354.384、実測値354.1

【００６９】〔実施例２〕（１）2-メチル-5-(4'-エトキシカルボニルブトキシ）
安息香酸メチル（２−１）の合成１−５の化合物１．６ｇ（９．５ミリモル）をジメチル
ホルムアミド４０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム
１．６ｇ（１１．６ミリモル）、５−ブロモ吉草酸エチ
ル（アルドリッチ社）２．３ｇ（１０．７ミリモル）を
順に加え室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し
た後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水、飽和食塩
水の順で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を
減圧下除去し粗生成物を得た。得られた残分をヘキサン
（５）／酢酸エチル（１）で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して純粋な２−１を油状物質
として得た。

【００７０】Ｒｆ０．８（シリカゲル、ヘキサン（５
０）／酢酸エチル（５０））ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 1.25, t, 3H( J
=6.8Hz): 1.81, brs, 2H: 2.09, brt, 2H: 2.38, brt,
2H: 2.51, s, 3H: 3.87, s, 3H: 3.97, brt, 2H:4.13,
q, 2H (J=6.8Hz): 6.93, dd, 1H (J= 2.4, 8.3Hz): 7.1
1, d, 1H (J=8.3Hz): 7.43, d, 1H (J=2.4Hz)

【００７１】（２）2-（4'-(ベンジルオキシカルボニル
−アミノ−イミノメチル）フェニル）-5-(4"-エトキシ
カルボニルブトキシ)-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソイン
ドール（２−２）の合成２０ｍｌの四塩化炭素に２−１の化合物６１６ｍｇ
（２．１ミリモル）を溶解し、これにＮ−ブロモ琥珀酸
イミド４１１ｍｇ（２．３１ミリモル）、過酸化ベン
ゾイル５１ｍｇ（０．２ミリモル）を加え、２時間加
熱、還流する。室温まで放冷した後、生じた琥珀酸イミ
ドを濾過、濾液を濃縮し臭素化体をえた。Ｒｆ０．６（シリカゲル、ヘキサン（２）／酢酸エチ
ル（１））

【００７２】得られた臭素化体をアセトニトリル６０ｍ
ｌに溶解し、これに１−８の化合物５４０ｍｇ（２．１
ミリモル）、炭酸カリウム８７１ｍｇ（６．３ミリモ
ル）を加え４時間加熱、還流した。放冷後、溶媒を減圧
留去し残渣を酢酸エチルに溶解、酢酸エチル層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下除去し粗生成物を
得た。得られた残分をクロロホルムで溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して２−２を得た。

【００７３】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 1.
27, t, 3H( J=7.2Hz): 1.85, brt, 2H: 2.41, brt, 2H:
4.01, brt, 2H: 4.14, q, 2H (J=7.3Hz): 4.75, s, 2
H: 5.21, s, 2H: 7.14, dd, 1H (J=2.4,8.3Hz): 7.30-
7.43, m, 9H: 7.89, brs, 2H

【００７４】（３）2-（4'-(ベンジルオキシカルボニル
アミノ−イミノメチル）フェニル）-5-(4"-カルボキシ
ブトキシ）-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソインドール（２
−３）の合成２−２の化合物２４３ｍｇ（０．４６ミリモル）をＴＨ
Ｆ（１）／メタノール（１）／水（１）１８ｍｌに溶解
し水酸化リチウム１水和物５８ｍｇ（１．３８ミリモ
ル）を加え、室温で１５時間攪拌した。溶媒を留去して
残分を水に溶解しこれをジエチルエーテルで洗浄した。
水層をクエン酸でｐＨ２〜３に調節した後酢酸エチルで
抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下除去２−
３を得た。

【００７５】Ｒｆ０．６（シリカゲル、クロロホルム
（２）／メタノール（１））ＭＳ：［Ｍ］⁺ 計算値501.536、実測値501.9

【００７６】（４）2-アミジノフェニル-5-(4'-カルボ
キシブトキシ）-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソインドール
（２−４）の合成２−３の化合物１３４ｍｇ（０．２７ミリモル）をメタ
ノール１０ｍｌに溶解し触媒として１０％パラジウム−
炭素１３ｍｇを加えて水素雰囲気下４時間攪拌した。触
媒を濾去して濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。得
られた粗生成物を酢酸に溶解し、実施例１と同様に高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて精製し、目的
の画分を集めこれを凍結乾燥することにより２−４を得
た。

【００７７】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CD₃OD: 27℃) δ 1.
84, m, 4H: 2.40, t, 2H (J=6.8Hz):4.10, t, 2H (J=
5.9Hz): 4.98, s, 2H: 7.28, dd, 1H (J=2.4,8.3Hz):
7.36, d, 1H (J=2.4Hz): 7.56, d, 1H (J=8.3Hz): 7.9
0, d, 2H (J=8.8Hz): 8.20, d, 2H (J=8.8Hz) ＭＳ：［Ｍ］⁺ 計算値368.411、実測値 367.9

【００７８】〔実施例３〕（1）2-メチル-4-ヒドロキシ安息香酸（３−２）の合成２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４００ｇにメタクレ
ゾール（関東化学）３０ｇ（２７７．４ミリモル）、四
塩化炭素６０ｍｌ、銅粉（メルク社）２ｇを加え８０℃
で８時間加熱、攪拌した。得られた反応液を室温まで放
冷した後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸
で酸性化した後酢酸エチルで抽出、得られた酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後溶媒を減圧下除去し粗生成物を得た。得られた残分を
ヘキサン（１）／酢酸エチル（１）で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して３−２を得た。

【００７９】Ｒｆ０．４（シリカゲル、ヘキサン（５
０）／酢酸エチル（５０））ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 2.51, s, 3H:
6.62, dd, 1H (J= 2.4, 8.3Hz): 6.64, d, 1H (J=2.4H
z): 7.83, d, 1H (J=8.3Hz)

【００８０】（２）2-メチル-4-ヒドロキシ安息香酸メ
チル（３−３）の合成メタノール２５０ｍｌを−２０℃に冷却した後、塩化チ
オニル５０ｍｌを２０分かけて滴下した。反応液を−２
０℃に１０分間保った後、３−２（１０．４ｇ、６８．
４ミリモル）を投入した。冷浴を油浴に換え約９０℃で
３時間加熱、還流した。室温まで冷却後、反応液を濃縮
し粗結晶物を得た。得られた粗結晶をクロロホルムより
再結晶し純粋な３−３を塩酸塩として得た。

【００８１】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 2.
51, s, 3H: 3.87, S, 3H: 6.71-6.73, m, 2H: 7.88,
d, 1H (J=8.8Hz)

【００８２】（３）2-メチル-4-(3'-エトキシカルボニ
ルプロポキシ）安息香酸メチル（３−４）の合成３−３の化合物１．６ｇ（９．６ミリモル）をジメチル
ホルムアミド４０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム
１．６ｇ（１１．６ミリモル）、４−ブロモ酪酸エチル
（アルドリッチ社）２．１ｇ（１０．６ミリモル）を順
に加え室温で２１時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した
後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水、飽和食塩水
の順で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減
圧下除去し粗生成物を得た。得られた残分をヘキサン
（５）／酢酸エチル（１）で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して純粋な３−４を油状物質
として得た。

【００８３】Ｒｆ０．８（シリカゲル、ヘキサン（５
０）／酢酸エチル（５０））ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 1.25, t, 3H( J
=7.3Hz): 2.04-2.14, m,2H: 2.51, t, 2H( J=7.3Hz):
2.59, s, 3H: 3.85, s, 3H: 4.05, t, 2H (J=6.4Hz):
4.14, q, 2H (J=7.3Hz): 6.71, d, 1H (J= 8.8Hz): 6.7
3, s, 1H: 7.88,d, 1H (J=8.8Hz)

【００８４】（４）2-（4'-(ベンジルオキシカルボニル
−アミノ−イミノメチル）フェニル）-4-(3"-エトキシ
カルボニルプロポキシ)-2,3- ジヒドロ-3-オキシイソイ
ンドール（３−５）の合成２０ｍｌの四塩化炭素に３−４の化合物６２８ｍｇ
（２．２ミリモル）を溶解し、これにＮ−ブロモ琥珀酸
イミド４３９ｍｇ（２．５ミリモル）、過酸化ベンゾ
イル５４ｍｇ（０．２ミリモル）を加え、３時間加
熱、還流する。室温まで放冷した後、生じた琥珀酸イミ
ドを濾過、濾液を濃縮し臭素化体をえる。Ｒｆ０．５
（シリカゲル、ヘキサン（２）／酢酸エチル（１））得
られた臭素化体をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、こ
れに１−８５７６ｍｇ（２．２ミリモル）、炭酸カリ
ウム９２９ｍｇ（６．７ミリモル）を加え１６時間加
熱、還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エ
チルに溶解、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後溶媒を減圧下除去し粗生成物を得た。得られた残分
をクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して３−５を得た。

【００８５】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 1.
26, t, 3H( J=6.8Hz): 2.13, brt, 2H: 2.53, t, 2H
(J=7.3Hz): 4.07-4.20, m, 4H : 4.14, q, 2H (J=6.8 H
z): 4.75, s, 2H: 5.11, s, 2H: 6.90-7.90, m, 12H

【００８６】（５）2-（4'-(ベンジルオキシカルボニル
アミノ−イミノメチル）フェニル）-4-(3"-カルボキシ
プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソインドール
（３−６）の合成３−５の化合物１４１ｍｇ（０．２７ミリモル）をＴＨ
Ｆ（１）／メタノール（１）／水（１）１８ｍｌに溶解
し水酸化リチウム１水和物５７ｍｇ（１．３７ミリモ
ル）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を留去して残
分を水に溶解しこれをジエチルエーテルで洗浄した。水
層をクエン酸でｐＨ２〜３に調節した後酢酸エチルで抽
出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下除去３−６
を得た。

【００８７】Ｒｆ０．６（シリカゲル、クロロホルム
（２）／メタノール（１））ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値 488.52 、実測値 488.3

【００８８】（６）2-アミジノフェニル-4-(3'- カルボ
キシプロポキシ)-2,3- ジヒドロ-3-オキシイソインドー
ル（３−７）の合成３−６の化合物８８ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し
触媒として１０％パラジウム−炭素９ｍｇを加えて水素
雰囲気下３時間攪拌した。触媒を濾去して濾液を減圧下
濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸に溶
解し、実施例１と同様に高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）にて精製し、目的の画分を集めこれを凍結
乾燥することにより３−７を得た。

【００８９】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CD₃OD: 27℃) δ 2.
12, m, 2H: 2.52, t, 2H (J=7.3Hz):4.12, t, 2H (J=
6.3Hz): 4.97, s, 2H: 7.09, dd, 1H (J=8.3 Hz): 7.1
5, d, 1H: 7.77, d, 1H (J=8.3 Hz): 7.89, d, 2H (J=
8.8 Hz): 8.16, d, 2H (J=8.8 Hz)ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺
計算値354.384、実測値354.1

【００９０】〔実施例４〕（１）2-メチル-4-(4'- エトキシカルボニルブトキシ）
安息香酸メチル（４−１）の合成３−３の化合物１．６ｇ（９．６ミリモル）をジメチル
ホルムアミド４０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム
１．６ｇ（１１．６ミリモル）、５−ブロモ吉草酸エチ
ル（アルドリッチ社）２．２２ｇ（１０．６ミリモル）
を順に加え室温で２１時間攪拌した。溶媒を減圧下除去
した後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水、飽和食
塩水の順で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒
を減圧下除去し粗生成物を得た。得られた残分をヘキサ
ン（５）／酢酸エチル（１）で溶出するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して純粋な４−１を油状物
質として得た。

【００９１】Ｒｆ０．８（シリカゲル、ヘキサン（５
０）／酢酸エチル（５０））ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ １．２５，
ｔ，３Ｈ（Ｊ＝６．８Ｈｚ）：１．８１，ｂｒ
ｓ，４Ｈ：２．３８，ｂｒｔ，２Ｈ：２．
５９，ｓ，３Ｈ：３．８４，ｓ，３Ｈ：
３．９９，ｂｒｔ，２Ｈ：４．１３，ｑ，２
Ｈ（Ｊ＝６．８Ｈｚ）：６．７０，ｄ，１Ｈ
（Ｊ＝８．８Ｈｚ）：６．７３，ｓ，１Ｈ：
７．９０，ｄ，１Ｈ（Ｊ＝８．８Ｈｚ）

【００９２】（２）２−（4'-(ベンジルオキシカルボニ
ル−アミノ−イミノメチル）フェニル）-4-(4"- エトキ
シカルボニルブトキシ)-2,3- ジヒドロ-3-オキシイソイ
ンドール（４−２）の合成１８ｍｌの四塩化炭素に４−１の化合物５１５ｍｇ
（１．７５ミリモル）を溶解し、これにＮ−ブロモ琥珀
酸イミド３４３ｍｇ（１．９３ミリモル）、過酸化ベ
ンゾイル４２ｍｇ（０．１７ミリモル）を加え、２時
間加熱、還流した。室温まで放冷した後、生じた琥珀酸
イミドを濾過、濾液を濃縮し臭素化体をえた。Ｒｆ０．６（シリカゲル、ヘキサン（２）／酢酸エチ
ル（１））

【００９３】得られた臭素化体をアセトニトリル６０ｍ
ｌに溶解し、これに１−８の化合物４５０ｍｇ（１．７
５ミリモル）、炭酸カリウム７２６ｍｇ（５．２６ミリ
モル）を加え１８時間加熱、還流した。放冷後、溶媒を
減圧留去し残渣を酢酸エチルに溶解、酢酸エチル層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下除去し粗生成
物を得た。得られた残分をクロロホルムで溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４−２を得
た。

【００９４】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CDCl₃: 27℃) δ 1.
18, t, 3H( J=7.3Hz): 1.76, brt, 4H: 2.34, t, 2H( J
=6.8Hz): 3.97-4.09, m, 4H: 4.71, s, 2H: 5.12, s,
2H: 6.90, s, 1H: 6.92, d, 1H( J=8.8Hz): 7.20-7.37,
m, 6H: 7.69-7.87, m, 4H

【００９５】（３）2-（4'-(ベンジルオキシカルボニル
アミノ−イミノメチル）フェニル）-4-（4"- カルボキ
シブトキシ)-2,3- ジヒドロ-3-オキシイソインドール
（４−３）の合成４−２の化合物１０５ｍｇ（０．２ミリモル）をＴＨＦ
（１）／メタノール（１）／水（１）９ｍｌに溶解し水
酸化リチウム１水和物２０ｍｇ（０．４８ミリモル）を
加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を留去して残分を
水に溶解しこれをジエチルエーテルで洗浄した。水層を
クエン酸でｐＨ２〜３に調節した後酢酸エチルで抽出し
た。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下除去４−３を得
た。

【００９６】Ｒｆ０．６（シリカゲル、クロロホルム
（２）／メタノール（１））ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値 501.536、実測値 501.9

【００９７】（４）2-アミジノフェニル-4-(4'-カルボ
キシブトキシ)-2,3- ジヒドロ-3-オキシイソインドール
（４−４）の合成４−３の化合物２６ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し触
媒として１０％パラジウム−炭素５ｍｇを加えて水素雰
囲気下３時間攪拌した。触媒を濾去して濾液を減圧下濃
縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸に溶解
し、実施例１と同様に、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）にて精製し、目的の画分を集めこれを凍結
乾燥することにより４−４を得た。

【００９８】ＮＭＲ：¹H (270MHz: CD₃OD: 27℃) δ 1.
84, m, 4H: 2.39, t, 2H (J=7.3Hz):4.10, t, 2H (J=
6.3Hz): 4.98, s, 2H: 7.09, dd, 1H (J=8.3Hz): 7.17,
d, 1H: 7.79, d, 1H (J=8.3Hz): 7.89, d, 2H (J=8.8H
z): 8.16, d, 2H (J=8.8Hz) ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値 368.411、実測値 368.1

【００９９】〔試験例〕本発明の化合物の血小板凝集
阻害能（PRPを用いたin-vitroヒト血小板凝集）少なくとも２
週T間以上いかなる薬も服用していない健康な男性を被
験者とした。採血は、１９号の注射針と1/10容量の3.8%
クエン酸ナトリウム溶液を予め入れておいたプラスチッ
クシリンジを用い、空腹時に下はく部の静脈から採血を
行った。採血後速やかに、シリンジを軽く撹拌して両液
を混合した。この血液を室温で１５分間遠心分離し(110
0rpm, 250g)、ブレーキをかけずに回転を止めた後、上清
を駒込ピペットで取り、多血小板血漿(ＰＲＰ)とし室温
で保存した。遠心後の残りの血液をさらに室温で１５分
間遠心分離し(3500rpm, 1500g)、ブレーキをかけずに停
止させた後の上清を取り、寡血小板血漿(ＰＰＰ)とし
た。ＰＲＰ調整後血小板数を計測し、血小板数が２ｘ１
０⁸／ｍｌ以上のものについてのみ以下に述べる実験を
行った。

【０１００】血小板の凝集は、８チャンネルの血小板凝
集測定機(Hematracer, Nikoh Bioscience, Tokyo, Japa
n)を用いてＰＲＰの光の透過度の変化から測定した。ま
ず、200μlのＰＰＰ，ＰＲＰをガラスキュベットにい
れ、３７℃でインキュベート後、透過度を測定しＰＰＰ
の透過度を１００％、ＰＲＰの透過度を０％とした。次
に、生理食塩水またはサンプルを含む生理食塩水をＰＲ
Ｐに10μl 加え３７℃で１分間インキュベートした後、
さらに 100μg/mlのコラーゲン溶液を10μl 加え（終濃
度 5μg/ml）凝集を誘発し、以後７分間透過度を測定し
た。実験は、最初にコラーゲンとＡＤＰを用いて凝集が
起こることを確認し、コラーゲンの最大凝集率が７０％
以上のものについてのみ、実験に用いた。

【０１０１】サンプルは2.2 x 10^-2 Mになるように生理
食塩水に溶解し、これを基に２倍の希釈系列を調整し実
験に用いた。生理食塩水に不溶のサンプルについては１
０％のＤＭＳＯ(Dimethyl sulfoxide)を含む生理食塩水
に溶解した。結果は次のように計算する。

【０１０２】

【数１】

【０１０３】サンプルの濃度に対し凝集抑制率をプロッ
トした図を作図し、この図から凝集を５０％抑制する濃
度（IC₅₀）を計算した。表１に各サンプルのIC₅₀を示
す。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】本発明ペプチドの血小板凝集抑制活性は、
比較例として表１に挙げたフィブリノーゲン分子中のア
ミノ酸配列であるRGDS-OH（ペプチド研究所（箕面市）
より購入）に比べて、本発明化合物の血小板凝集阻害能
力が著しく向上していることが判明した。

【０１０６】〔製剤例１〕実施例１で得られた本発明の
化合物１００ｍｇを生理的食塩水１００ｍｌに溶解し、
得られた溶液を無菌的に２．５ｍｌ容のアンプルに充
填、封入し、注射液製剤とした。〔製剤例２〕実施例で得られた本発明の化合物５００ｍ
ｇ、結晶セルロース５０ｍｇ、乳糖４５０ｍｇからなる
混合物に、エタノールと水の混液１ｍｌを加え練合し
た。この練合物を常法に従って造粒して、顆粒剤とし
た。

【０１０７】

【発明の効果】本発明により、フィブリノーゲン受容体
に拮抗し、高い血小板凝集阻害活性と生体内安定性を有
する新規化合物が提供された。本発明の化合物は、構造
中にあるアミジノ基が５員環ラクタムにより高度に立体
規制され、これにより高い活性を発現すると考えられ
る。さらに持続性薬剤として重要な安定性を、生体内で
蛋白質分解酵素に分解を受けやすいペプチド結合からエ
ーテル結合等に置換することにより与えられ、さらに疎
水的性質を有する官能基の導入で、経口投与剤として重
要な吸収性が高められていると考えられる。本発明の化
合物は、血小板凝集阻害剤として有用である。該製剤
は、血栓崩壊治療中及び治療後の血小板血栓症、血栓塞
栓症及び再閉塞の予防及び冠動脈や他の動脈の血管形成
術後及び冠動脈バイパス処理後の血小板血栓症、血栓塞
栓症及び再閉塞の予防、また心筋梗塞の予防に有効に利
用できる。また、本発明の化合物は、体外循環時の血液
凝固を抑制するための体循環用血液凝固阻害剤としても
有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、2-アミジノフェニル-5-(3'- カルボキ
シプロポキシ）-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソインドール
（１−１１）の合成（実施例１）のスキームを示す。

【図２】図２は、2-アミジノフェニル-5-(4'-カルボキ
シブトキシ）-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソインドール
（２−４）の合成（実施例２）のスキームを示す。

【図３】図３は、2-アミジノフェニル-4-(3'- カルボキ
シプロポキシ）-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソインドール
（３−７）の合成（実施例３）のスキームを示す。

【図４】図４は、2-アミジノフェニル-4-(4'-カルボキ
シブトキシ）-2,3-ジヒドロ-3-オキシイソインドール
（４−４）の合成（実施例４）のスキームを示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物お
よび製薬上許容し得るその塩。【化１】｛式中，Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立に、水
素原子、低級アルキル基、または生体において分解可能
なアミノ基の保護基を表すか、あるいは、Ｒ₁とＲ₂が
一緒になって、隣接する窒素原子とともに、環状の３級
アミンを形成し；Ｒ₄は、水素原子、または生体におい
て分解可能なカルボキシル基の保護基を表し；Ｘは、鎖
員原子が３〜６個の架橋部を表す。｝
【請求項２】Ｘの鎖員原子がＯ、Ｃ、ＳまたはＮのい
ずれかである請求項１記載の化合物および製薬上許容し
得るその塩。
【請求項３】Ｘが、水素、オキシ、チオ、アミノ、イ
ミノ、水酸基もしくは置換された水酸基、チオールもし
くは置換されたチオール、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、脂環式炭化水素基およびア
リール基から成る群より選択される原子または基を有す
るＣおよび／またはＮを含む基である請求項２記載の化
合物および製薬上許容し得るその塩。
【請求項４】下記の一般式(II)〜(V) から成る群より
選択される一般式で表される請求項１記載の化合物およ
び製薬上許容し得るその塩。【化２】
【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の化合物
または製薬上許容し得るその塩を有効成分として含有す
る医薬製剤。
【請求項６】医薬製剤が血小板凝集阻害剤である請求
項５記載の医薬製剤。
【請求項７】医薬製剤が体外循環用血液凝固阻害剤で
ある請求項５記載の医薬製剤。
【請求項８】医薬製剤が冠状動脈再閉塞阻害剤である
請求項５記載の医薬製剤。