JPH03215425A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は末梢循環器障害、とりわけ虚血性胃粘膜障害に
対する予防あるいは治療を目的とした１一フエニル−３
−メチル−２−ビラゾリンー５一オンを有効成分とする
抗潰瘍剤に関するものである。

［従来の技術およびその問題点］ 生体がある特殊な病態あるいは循環におかれた時、胃に
潰瘍性病変が形成される。すなわち、外傷などによる出
血性ショック、大量出血を伴う手術時、肺血症、熱傷時
のＣｕｒｌｉｎｇ潰瘍など、いわゆるストレス性潰瘍と
呼ばれるものである（医学のあゆみ　Ｌ蛭、７３６　（
１９８７　））。このうち、虚血性胃粘膜障害の成因に
関しては活性酸素による膜の脂質過酸化が重要な役割を
果たしていることが知られるようになってきている（フ
リーラジカルの臨床１、近藤元始　監修　日本医学館、
１９８７）。

すなわち虚血消化管では、細胞の酸化的リン酸化（細胞
のエネルギー源であるアデノシン−３−リン酸を産生す
る生体内反応）が障害され、アデノシンー３−リン酸、
アデノシン−２−リン酸の減少とヒボキサンチンの増加
を招来する。ヒボキサンチンがキサンチンオキシダーゼ
によって代謝される過程で活性酸素の一つであるスーパ
ーオキシド（０２−）が産生され、この０２−はより酸
化力の強いヒドロキシラジカル（ｏｆ）等へ変換される
。これらの活性酸素種は膜の過酸化を引き起こし粘膜障
害をもたらす。従って、これらの活性酸素種による膜の
脂質過酸化を抑制するものは、虚血による胃粘膜障害を
保護する可能性が考えられる。事実、キサンチンオキシ
ダーゼ阻害剤であるアロプリノールやスーパーオキシド
ジスムターゼ（ＳＯＤ）は虚血性胃粘膜障害保護剤とし
て期待されている（医学のあゆみ１４２、７３６　（１
９８７　））が、また実用化には至っていない。

本発明者らの一部は、先に次式［■月 Ｒｌ （式中、Ｒ１は水素原子、アリール基、炭素数１〜５の
アルキル基または総炭素数３〜６のアルコキシ力ルポニ
ルアルキル基を表わし：Ｒ２は水素原子、アリールオキ
シ基、アリールメルカブト基、炭素数１〜５のアルキル
基または炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表わし
；　あるいはＲ１およびＲ２は、共同して炭素数３〜５
のアルキレン基を表わし；、Ｒ３は水素原子、炭素数１
〜５のアルキル基または炭素数５〜７のシクロアルキル
基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基
、ナフチル基または非置換基の、または炭素数１〜５の
アルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜
３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキ
シ力ルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカブト基
、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８の
ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、カルボニル基、シアノ基、水酸基、二トロ基、ア
ミノ基およびアセトアミド基からなる群から選ばれる同
一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニ
ル基を表わす。）で示されるピラゾロン誘導体が強力な
脂質過酸化抑制作用を有し、活性酸素による脂質過酸化
が主因をなす虚血性脳機能障害に対し保護作用を示すこ
とを実際の病態モデルによって見い出した（特開昭６１
−　２６３９１７号及び特開昭６２−１０８８１４号公
報）。

さらに本発明者らはピラゾロン誘導体の虚血性胃粘膜障
害保護剤としての有用性について胃虚血一再開通モデル
を用いて検討したところ、次式［Ｉ］ＣＨ３ で示される１−メチル−３−フェニル−２−ビラゾリン
ー５一オンが前記［川式で示されたピラゾロン誘導体の
中では最も強力な胃粘膜障害保護作用を示し、さらにア
ロプリノールやＳＯＤよりも優れていることを見い出し
、本発明を完成するに至った。

［発明の構成］ 本発明の虚血性胃粘膜障害保護剤は１−フェニル−３−
メチルーピラゾリンー５一オン（以下、Ｆ本化合物］と
略することもある。）またはその薬学的に許容されうる
その塩を有効成分とすることを特徴とするものである。

本発明に用いる本化合物の塩のうち薬学的に許容される
ものとしては、具体的には特開昭６２−１０８８１４号
公報に記載のものが挙げられる。即ち、塩酸、硫酸、臭
化水素酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、
パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、
グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、
シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニ
コチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウ
ム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ一ビス（ヒド
ロキシエチル）ピペラジン、２−アミノー２−メチル−
１−プロパノーノ呟エタノールアミン、Ｎ−メチルグル
カミン、Ｌ−グルカミン等のアミンとの塩が挙げられる
。

また、本発明に用いる本化合物の合成法については、合
目的な任意の方法で合成することができ、好ましい方法
の一つとしては特開昭６２−１０８８１４号公報に収載
されているものが挙げられる。

本化合物を臨床に応用するに際し、経口的に用いる場合
は、成人に対し１回、本化合物として１〜１００ｍｇを
１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈内注射の場合
には１回、本化合物として０．０１〜１０ｍｇを１日２
〜５回投与またはこれらの用量を点滴持続注入するのが
好ましく、また、直腸内投与の場合には、１回、本化合
物として１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好
ましい。また、以上の投与量は年齢、病態、症状により
適宣増減することが更に好ましい。

また、経口あるいは直腸内投与の場合は、徐放化製剤と
して用いてもよい。

製剤化に関しては、本化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩の一種または二種以上を、通常用いられる製剤用
担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物として使用す
るのが普通である。製剤用担体は固体でも液体でもよく
、固体担体の例としては乳糖、白陶土（カオリン）、シ
ヨ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天
、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる
。

液体の担体の例としては、シロソプ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ？由、エタノー
ノレ、ペンジノレアノレコーノレ、フ゜ロピレングリコ
ール、水等が挙げられる。

種々の剤型をとることができ、固体担体を用いる場合は
、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤ま
たはトローチ剤とすることができる。固体担体の量は広
範に変えることができるが好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇ
とする。

液体の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液また
は水性もしくは非水性の懸濁液とすることができる。

また、本化合物をシクロデキストリン包接体またはりポ
ゾーム中に入れる等の操作をして用いることもできる。

［発明の効果１ 本発明の１−フェニル−３−メチル−２−ビラゾリンー
５−オンは、優れた虚血性胃粘膜障害保護作用を有し、
外傷などによる出血性ショック、大量出血を伴う手術時
、肺血症、熱傷時のＣｕｒｌｉｎｇ潰瘍など、いわゆる
ストレト潰瘍の予防・治療剤として有用である。

［発明の実施例Ｊ 以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明するが
、これは本発明の範囲を何ら制限するものではない。

合成例 １−フェノール−３−メチル−２−ビラゾリン−５−オ
ンの合成 エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及
びフエニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流撹
拌した。放冷後、析出した結晶を沖取し、エタノールよ
り再結晶して表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として
得た。

融点：　１２７．５〜１２８．５°Ｃ 実施例　１ ２０　−　２２時間絶食した３００　−　３５０ｇのウ
ィスタ−（Ｗｉｓｔｅｒ）系ラットをエーテル麻酔下に
開腹し、腹腔動脈を剥離、露出した。杉田式クリップを
用い、腹部大動脈からの分枝起始部で腹腔大動脈を閉塞
、血流を遮断した後、腹部を縫合した。無麻酔下で１．
５時間放置後、再度エーテル麻酔下に開腹し、クリップ
を除去することによって血流を再開した。この時、 １）再開通直後に、１−フェニル−３−メチル−２−ビ
ラゾリンー５−オン１及び３ｍｇ　／　ｋｇ　（１規定
　水酸化ナトリウムに溶解後、等量の１規定　塩酸で中
和し、生理食塩水にてｌｍｌ　／　ｋｇとなるように調
製）を静脈内投与、 ２）　　ＳＯＤ（牛赤血球由来）を再開通直後に３００
００　　Ｕ／ｋｇおよび再開通直前並びに再開通３時間
後にそれぞれ５００００　　Ｕ／ｋｇ（いずれも生理食
塩水にてｌｍｌ／ｋｇとなるように調製）を静脈内投与
、又は３）　アロプリノール　５０ｍｇ　／　ｋｇ（１
％トラガントゴム液でｌｍｌ／ｋｇとなるように調製）
を実験２日前から１日１回、３日間に渡って投与、とい
う薬剤別のそれぞれ独立した３種類の系を作成した。

又、投与物として、再開通直後に１規定の水酸化ナトリ
ウムと１規定の塩酸の等量混合液１ｍｌ／ｋｇのみを静
脈内投与する系を対照群として用いた。

血流再開６時間後、エーテル麻酔下に胃を摘出し、１％
ホルマリン　１２ｍｌを胃内に注入し、胃を粘膜および
漿膜の両面から１％ホルマリン液中にて約２０分間浸潤
固定した。胃を大湾部に沿って切開後、水洗し、障害部
位を写真撮影した。

びらん面積（障害部位面積）は、写真撮影した胃病変像
をＣＣＤカメラを介してフレームメモリー（ＮＥＸＵＳ
，８ビット，　５１２Ｘ４８０ピクセル）に取り込み、
画像解析システム（ＭＫＣ　Ｉｍａｇｅ　Ｐｒｏｃｅｓ
ｓｉｎｇＮｅｔｗｏｒｋ　Ｓｙｓｔｅｍ三菱化成（株）
）によって腺胃部十幽門前底部及び、びらんの面積を測
定し、次式［ａ］に従って面積比率を算出した。

さらに次式［ｂｌに従って抑制率を算出した。

以上の結果を下記表−１に示す。

上記表−１からも明らかなように薬剤を投与しない系（
対照群）におけるびらん面積は、約５３％と全胃面積の
半分以上にも及んだが、本化合物を再開通直後に投与し
た系においてはびらん面積の縮小が誌められ、特に３ｍ
ｇ／ｋｇを投与した場合、その面積は半分以下にまで縮
小した。

一方、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として公知である
ＳＯＤ　３０，０００　Ｕ　／　ｋｇおよびアロプリノ
ールを投与した系においては、わずかにびらん面積の縮
小は認められたものの、有意な抑制作用は認められず、
再開通前後においてＳＯＤを大量に投与した系において
有効な抑制作用が確認されたのみであった。

以上の結果から、虚血性胃粘膜障害における本化合物の
保護作用は大きく、その効果は本化合物と同様に脂質過
酸化抑制作用を有するものとして知られるＳＯＤおよび
アロプリノールよりもはるかに優れていた。

製剤例　１ （１）錠剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
した。

本化合物の有効成分　　　　１０　　ｍｇ結晶セルロー
ス　　　　　　２１　　ｍｇコーンスターチ　　　　　
　３３　　ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　６５　　ｍ
ｇステアリン酸マグネシウム　　１．３ｍｇ（２）軟カ
プセル剤 下記成分を常法にしたがって混合し、軟カプセルに充儀
した。

本化合物の有効成分　　　　１０　　ｍｇオリーブ？由
　　　　　　　　　１０５　　ｍｇレシチン　　　　　
　　　　　６．５　ｍｇ（３）下記成分を常法にしたが
って混合してｌｍｌアンプルを調製した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ で表わされる１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリ
   ン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩を有効
   成分とする抗潰瘍剤。